MK-801

植神 医学 杂志 ２ ０ １ ５年第 ２ ８卷第 ３期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｓ ｙ ｃ ｈ ｉ ａ ｔ ｒ ｙ ， ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ ｌ ２ ８ ， Ｎ ｏ ． ３
ＭＫ 一 ８ ０ １建 立精 神 分 裂 症 动 物 模 型 研 究 进展
蔡 菡 程 万良 徐 磊
１ 动 物模 型建 ຫໍສະໝຸດ 的现 况 精 神分 裂 症 的动物 模 型按其 诱 导策 略 的不 同大致 可 分 为药 理学诱 导 动 物 模 型 、 发 育 动 物模 型 和转 基 因 动 物模 型 三 大 类 。药 理 学 诱 导 动 物 模 型 采 用 药 物 诱 导精 神分 裂 样症 状 。多 巴胺假 说 是最 早 的精神分 裂 症 病 因假说 ， 该 理论 认 为 精 神 分 裂症 症 状是 由 于脑 内 多 巴胺 过剩 所致 。通 过 精神 振奋 药 如安非 他 明来诱 发
精 神分 裂症 是精 神 科 常 见 的重 型 精 神 疾病 ， 致 残 率极高 ， 也是 疾病 负担 最 重 的精神 障碍 之一 ， 其 终生 患
病率约 占整个人 口的 １ ％。其病因尚未 阐明。 目前大 多数 研究 认 为精 神分 裂 症 是 由生 物 、 心 理 和 社 会 环 境 以及 它们 的相 互 作用 造成 大脑 功 能损 害 的结果 。推 进 对 精 神分 裂症 病 因与 生 物 机 制 的 理解 、 探 讨 抗 精 神 病 药物 作用 机理 以及 识别 评 估新 的 治疗 手段 离不 开精 神 分 裂 症动 物模 型 的建立 。 由于 精神 分裂 症具 有独 特 的 人 类 本质 ， 动 物模 型无 法 模 拟 精 神 分 裂 症 患 者 的 精 神 和 心 理 因素 ， 发展完 善 动 物 模 型 这 一 课 题 面 临艰 巨 的 挑 战 。 因此本 文将 就此 方 面研究 进 展展 开综 述 。
动物的异常行为是这一模型的代表。由于多 巴胺递质 失 调 的假说 无 法完 全解 释精 神 分 裂 症 的发 病 机 制 ， 近 年来 ， 谷 氨 酸盐失 调 假 说 引起 了广 泛 的 关 注 。研 究 发 现 给人 类注 射 Ｎ ＭＤ Ａ受 体 拮 抗 剂 药 物 后 可 引 起 类 似 精 神分 裂症 症状 的行 为表 现 ， 包括 幻觉 、 妄 想 和怪异 行 为 。 同样 ， 在 啮齿 类 动物 身上 注射 此类 药 物 ， 也 会 出现 类 似 精神 病 的行 为改 变 ， 如感 觉运 动 门控 障碍 、 极度 活 跃、 社 会 退缩 ， 以及 学 习 和记忆 功 能 障碍 。报 道 称 这 些 行 为异 常可 以通 过注 射 临床上 一些 抗 精神病 药 物 恢 复 正 常 。 因此 它成 为 阐 明精 神 分 裂 症 发 生 的 病 理机制 ， 检 验 新型 抗精 神病 药 物 有 效 性 的一 个 有 力 的 工具 ， 也是 目前 国 内外 研 究 中最 常 使 用 的一 种模 型 建 立方法 ， 其代表药物有氯胺酮 、 Ｐ Ｃ Ｐ和 ＭＫ 一 ８ ０ １ 。 其 中 ＭＫ一 ８ ０ １可 以 同时 模 拟精 神 分 裂 症 的 阴 、 阳性 症 状 ， 因 此 近年 来 广泛 用 于模 型 建 立 的 研究 中 ， 本 文 将 对 其详 细介绍 。此外 ， 研究发现神经紧张素与精神分裂症病 理 机制 有 关 ， 并 且 参 与 了抗 精 神 病 药 物 的作 用 机 理 。 这 个模 型 目前 尚不成 熟 ， 研究 中很少 用到 。 神 经发 育模 型是 通 过 对 新 生 动物 的脑 部 毁 损 （ 尤 其是破坏海 马的发育 ） 、 胎儿 期病毒感染或者 破坏动
作者单位 ： ２ ４ １ ０ ０ ０ ， 安 徽 省 芜湖 市 第 四人 民 医院
物 神经 元正 常发 育来 实 现 ， 动 物 会 在成 年 后 出现精 神 分 裂症 的一 些行 为学 和 神 经 生物 学 特 征 ， 这 些 与 精神 分 裂症 的神 经发育 假设 相一致 ： 产前 、 围产 期和产 后 的 不 良事 件可 能在某 种 程 度 上影 响到 大 脑 发育 ， 随着 大 脑 发育 成熟 在二 十到 三十年 后 出现症状 。这类模 型可 用 于筛选 新 药 。 因已证实精神分裂症是一种高度遗传性疾病 ， 由 此 产生 了转基 因动 物模 型 。运 用转 基 因技术 可 以选择 性 或者 全面 抑制精 神分 裂症 相关 的神经 递质从 而 建立 模 型展开 相关 研究 。此模 型正 在 研 究 中 ， 将 为 今 后 可 能 实现 的基 因治疗 打下 基础 。 ２ Ｍ Ｋ－ ８ ０ １ 给 药方式 、 选 取剂 量及 动物种 类 现有 的研 究对 于实 验动物 的选 择 尚不统一 。国 内 研究 多选 用 围产期 或者 成年 期 的 Ｓ ｐ ｒ ａ ｇ ｕ ｅ ． Ｄ ａ ｗ ｌ ｅ ｙ大 鼠 高剂 量 （＞０ ． ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ） 单 次 注 射 或 低 剂 量 （ ≤０ ． ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ） 重复 给药 ’ ｍ 来 建 立模 型 ， 也 有选 择 不 同 品系 小 鼠单次 或 多次 给 药 … 进行 相 关 研 究 。 国外 研 究 多选 用 Ｓ Ｄ大 鼠 或 Ｗｉ ｓ ｔ ａ ｒ 大 鼠， 部 分作 者选 择 在 成 年 期给 药建立 模 型并进 行 相 关 研究 ， 或 者选 择 在 出生后 不久（ ３— ７ ｄ ） 给药 ， 也有研究 选 择高剂 量 （ ０ ． ５—１ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ） 单次 或 单 日给 药 ｕ １ ’ Ｊ ， 或者选择低 剂量 （ ０ ． ０ ５～ ０ ． ４ ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ） 重 复 给药 ２周 甚 至更 长 时 间 。还 有 一 部 分 研究 以小 鼠来 建立 模 型 ， 也 分 为 单次 和 重 复 给 药 两 种 方式 。 目前 动 物种类 、 给 药剂量 以及 给药 时 间 还 没有 建立 统一 的标 准 ， 因此 研究 的结 论存 在差 异 ， 这 方 面还 有待 于 明确 。 ３ 社会 行 为评价模 式 ３ ． １ 前脉冲抑制（ Ｐ Ｐ Ｉ ） 感 觉 运 动 门控 是 信 息 处 理 个重要 的领域 ， 包 括恰 当地 过滤 传入 的感觉 信 息 ， 通 过 阻塞无 关 或不重 要 的信息 来使 注意 分配 到突 出的刺 激 上 。听觉惊 跳反 射 的前脉 冲抑制 是感 觉运 动 门控 的 可 操作性 测量 方式 。它 是指 突然发 生 的强烈 的外 部感 觉 刺激 引起 的反射 性 反应 ， 可 以在 人 类 或 啮齿 动物 中 观察 和测 量 。前脉 冲抑 制现 象包括模 糊 的前刺 激诱 发 的 自动惊 跳反 射 的抑制 。它是 指 当一个 不能够 引起 惊 跳 的前脉 冲先 于一个 可 以引 起 惊跳 的脉 冲 ３ ０ ５ ０ ｍｓ 出现 ， 不考虑它们是否属于相同的感觉形态， 惊跳反射 的强度 降低 。前 脉 冲抑制 的减 弱表 明感觉运 动 门控受
【 关键 词 】 Ｍ Ｋ 一 ８ ０ １ 精 神分裂症 动物模型 综述 【 中图分类号 】 Ｒ ７ ４ ９ ． ３ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章 编号】 ２ ０ ９ ５— ９ ３ ４ ６ （ ２ ０ １ ５ ） 一 ０ ３ — ０ ２ ３ ５ — ０ ６
ｄ ｏ ｉ ： １ ０． ３ ９ ６ ９ ／ ｉ ． ｉ ｓ ｓ ｎ 。 ２ ０ ９ ５—９ ３ ４ ６。 ２ ０ １ ５ ． ０ ３ ． ０ ２ ５
【 摘 要】 精神分 裂症 是精 神科常见 的重 型精神 病 ， 具有 高患病 率、 高复发 率和 高致 残率 的特 点 ， 而其病 因尚不 明确 ， 建 立一种合 适的动物模型对其病 因学研 究及药物研发具有重要意 义。本 文将就精神 分裂症动 物模 型的研 究现 状及其模拟
效果 等展 开综述。