第十九章缓控迟释制剂

（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
• 根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
• 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
（二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术
（1）膜包衣定时爆释系统（timecontrolled explosion system）是用外 层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使 崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药 物的释放时间。
（2）薄膜包衣片 • 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
2. 压制包衣技术
• 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半 渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透 型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致 孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低 粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选 用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙 基纤维素（HEC）等。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定 位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释 药系统。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度 。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增 粘作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
• 《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物 利用度与生物等效性试验应在单次给药与 多次给药两种条件下进行。
• 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比 较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药 物动力学特征。多次给药是比较受试制剂 与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物 的吸收程度、稳态血浓和波动情况。
（三）体内外相关性
（三）柱塞型定时释药胶囊
• 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、 定时塞、水溶性胶囊帽。
• 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
• 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单 层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物 层和酶层组成。
口服定位释药系统
• 口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃 肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药 物的剂型。
（四）渗透压机制
• 利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速 地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水不溶性聚合物）
（水溶性药物和水溶性聚合物 或其他辅料）
• 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药 速率恒定，即以零级速率释放药物。
• 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故 渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。
②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲 基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
③生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂 肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、 硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。
缓释包衣材料有：
①不溶性高分子材料 • 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸
树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。
• 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之 间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相 关系数符合要求，即可认为具有相关性。
• 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外 释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系 。
• 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放 曲线预测体内情况。
体内外相关性归纳为3种：
药物的pKa、解离因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜
制成缓释制剂。
（2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否
则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。 本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂 。
（3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，
生物利用度都会降低。
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择
• 缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（ t1/2为2~8h），半衰期小于1h或大于12h的药 物，一般不宜制成缓释、控释制剂。
• 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药 物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制 成缓释惑控释制剂。
（二）扩散原理
• 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先 溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入 体液，其释药受扩散速率的控制。药物 的释放以扩散为主的结构有以下几种：
1.水不溶性包衣膜
零级释放
2.含水性孔道的包衣膜
3.骨架型的药物扩散
不呈零级释放，符合 Higuchi方程
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
• 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方 向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
• 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内 已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓控释制剂的特点:
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减 少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。
②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于 降低药物的毒副作用。
（四）胃定位释药系统
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
过程：
1.体内-体外相关性的建立
（1）体外累积释放率-时间的释放曲线
（2）体内吸收率-时间的吸收曲线
2.体内-体外相关性检验
• 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时 ，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试 样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各 个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程 。如果直线的相关系数大于临界相关系数（ P<0.01），可确定体内外相关。
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散相结合
• 释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
• 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案；
③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺 费用较常规制剂昂贵。
• 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
• 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在 各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制 剂；
• 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮 库型缓、控释制剂。
• 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理 主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交 换作用。
1、缓释、控释制剂设计原则
（一）影响因素
1.理化因素 （1）剂量大小
一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓 释制剂的最大剂量。 （2）药物的理化性质
• 此类系统的优点在于其可传递体积较大 ，理论上，药物的释放与药物的性质无 关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不 稳定的药物不适用。
（五）离子交换作用
• 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂 上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 时，通过交换将药物游离释放出来。
第十九章缓控迟释制剂
一、缓释、控释给药系统
• 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持 续释放药物以达到长效作用的制剂。
• 其中药物释放主要是一级速度过程，对 于注射型制剂，药物的释放可持续数天 至数月；口服剂型的持续时间根据其在 消化道的滞留时间，一般以小时计。
• 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动 以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
增稠剂：
是一类水溶性高分子材料，主要用于液 体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、 PVA、右旋糖酐等。
3、释药机理 （一）溶出原理
• 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根 据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减 少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降 低药物的溶出速度，达到长效作用。
• 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小
• 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适 宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证 缓释、控释制剂有较好的生物利用度。
3.峰浓度与谷浓度之比
• 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之 比应小于普通制剂，也可用波动百分数表 示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗 指数窄的药物，可设计每12h服一次，而 半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h 服一次。
二、 择时和定位释药制剂
口服定时释药系统
• 口服定时释药系统或称择时释药系统（ oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节 律变化特点，按照生理和治疗的需要而定 时定量释药的一种新型给药系统。