药物制剂的设计与研究

3）熔点和多晶型
• 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型 和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物 质的制备工艺等）
对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓
• 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同 （溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：外观形态
• 特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子 或部分离子型药物才能吸收）——Kaplan，1972年提出
Baidu Nhomakorabea
• 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子 与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）
Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）
西米替丁不同晶型理化性质
晶型
熔点，℃ 溶出速率比
晶癖
A
147~152
1
片状
B
152~154
0.68
针状
C
81~83
1.29
棱状
D
146~147
.076
方晶
• 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可 压性差异（见下表）
晶型
表面 自由能
亚稳定和
高
不稳定型
稳定型
低
流动性 差 好
变形性 聚结性
好
差
基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低
溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物 • 晶型的转变（在一定条件下）
鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质
2. 主要方法
文献检索：光盘、网络、期刊、专利等
（关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索）
• 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC 、MS、 HPLC- MS等
• 理化性质的测定（主要对全新化合物）
3. 网络文献和光盘检索
• IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出 ，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息
2）分配系数
☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常用辛醇/水）
• 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后 测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）
但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同， 对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待
件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态 晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此， 只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？
多晶型药物的理化性质
• 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化
• 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2 种方法）
• 定量分析：容量、仪器分析（常用） • 有关物质：TLC、HPLC、GC等 • 晶型（X-衍射、热分析、IR等）
5. 药物理化性质的测定
1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
• 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L 盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问 题；
pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度
，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的 吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口 味）等应同时考虑
增加溶解度的方法
• 调节pH （成盐） • 复合溶剂（潜溶性） • 助溶（形成络合、复合物） • 增溶（小分子和聚合物胶束） • 固体分散物和包合物（环糊精即CD）等
令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）
pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物） 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度
将有10倍的改变。
药物溶液沉淀pH的计算：
如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度 S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常 稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？
多晶型药物的转变存在：单变性和互变性
无味氯霉素多晶型转换示意图
制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）
如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型
2）加热熔融后，控制冷却速度
如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意
3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条
• 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外 观、稳定性、有效性等发生改变。如：
a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、
湿法制粒的溶剂等）
• 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） • 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效 • 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） • 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 • 那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶
药物制剂处方设计
药物制剂研究的基本内容
• 剂型的选择 • 处方研究 • 制备工艺研究 • 药品包装材料的选择 • 质量研究和稳定性研究
药物制剂设计的基本原则
• 安全性 • 有效性 • 可控性 • 稳定性 • 顺应性
一、药物制剂处方设计前工作
1.处方前工作（简称）
1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础
• Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊， 范围广、信息量大
• 中国生物医学文献光盘数据库 • Rxlist-The internet Drug Index（ http://www.rxlist.com，
免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）
4. 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时）