抗微生物药物概论

本章基础概念包含抗微生物药作用机制、耐 药机制、抗菌谱、化疗指数、抑菌药、杀菌 药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度和抗生素 后效应。
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一、抗微生物药与化学治疗学
1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗)
(1) 定义 ：细菌和其它微生物、寄生虫及癌细
胞所致疾病药品治疗。
包含： 抗微生物药(antimiczobial drug)
利福平 抑制依赖DNARNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
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︱
抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
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氨基苷类
氨基苷类
大环内酯类
氨基苷类
四环素类
氯霉素类 林可霉素类
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氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
四环素类 → 经过与 30S 核糖体亚基结合
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
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耐药机制
产生灭活酶 改变药品靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢路径
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Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria.
Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of
“黄金年代”
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药效学
防治作用与不良反应
药物
机体
吸收、分布、代谢、排泄
药动学
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Host (patient)
Drug
Antimicrobial effects resistance
Infectious pathogen
Fig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapy
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真菌
植物界中较低等一门。菌体为单细胞或由菌丝组成； 均不含有叶绿素、腐生或寄生生活。有些种类与藻类 共生形成地衣。广布于自然界。同细菌共同分解有机 物质，对自然界物质循环和绿色植物营养起着主要作 用。
当代医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵 母菌等）进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就 是青霉菌产物。
个别微生物能引发动植物和人类传染性病害，直接或 间接危害人类。
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细菌
微生物一大类。大小约一至数微米，呈球形、 杆形、弧形、螺旋形或长丝形。遍布于土壤、 水、空气、有机物质中及生物体内和体表。
革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌： 判别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，
再以酒精脱色，最终用稀复红复染。凡染后菌 体呈紫色，称“革兰氏阳性菌”，包含葡萄球 菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土 黄色，称“革兰氏阴性菌”，包含大肠杆菌、 痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。
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威胁人类健康问题
抗生素一直被认为是毁灭 许多传染病武器
今天伴随耐药性播散， 其效果越来越下降
WHO 1990
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伴随β —内酰胺类抗生素广泛使 用，细菌耐药性日趋严重
100
90
80
耐
药 率
50
（%）
50
耐
耐
青
头
霉
孢
素
唑
林
耐 35 耐
耐
耐
氨
氨
头
头
苄 西
苄 西
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(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95
药品治疗效果↑
CI↑
对机体毒性↓
临床价值↑
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2、抗微生物药品(antimicrobial drugs)
定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病药品。
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Key concept (重点）
Antimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine
抗微生物药是当代药品发展中最常见和 最含有潜力一类药品
微生物一类。美国病理学家立克次首先描述，故名。 体积微小，介于细菌和病毒之间，在普通显微镜下刚 可见到，呈各种形状。 不能在普通培养基上生长，只能在代谢不旺活细胞内 甚至反之。在自然界中多寄生于各种啮齿类动物内。 普通以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传输媒介，引 发人类和动物疾病，如斑疹伤寒。
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抗寄生虫药(antiparasitic drug)
抗癌药(anticancer drug)
(2) 化疗目标
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化疗药品发展简史
古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱虫药
古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病
我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载
16世纪水银被用于治疗梅毒
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病毒
没有完整细胞结构，体积微小，有一定形状，只能在 一定种类活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生 、干扰等生物现象感染体。多数只在电子显微镜下才 能观察到。 基础化学组成为核酸和蛋白质，但一些病毒尚含有脂 类、多糖及无机盐类等。病毒能引发人和动植物病害 ，如：人麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。
17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.
1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil) 对链球菌及其它细菌感染小鼠含有保护作用
1929 Fleming（1929）发觉了青霉菌培养液抗菌作用
1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉
素结晶作为细菌感染性疾病化学治疗，由此开创了抗生素
经过与 50S 核糖体亚基结合
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Gram-positive bacteria
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Gram-negative bacteria
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三、耐药性(resistance)
定义：细菌对药品敏感性较低或不 敏感，致使药品疗效低或无效。
细菌在本身生存过程中一个特殊表现形式 微生物接触到抗菌药，也会经过改变代谢路径 或制造出对应灭活物质抵抗抗菌药品，产生了 耐药性
抑菌药（bacteriostatic drugs）: 抑制细菌生长繁殖而 无杀灭细菌作用
杀菌药（bactericidal drugs）: 不但含有抑制细菌生长 、繁殖作用而且含有杀灭细菌作用
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最 低 抑 菌 浓 度 （ minimum inhibitory concentration, MIC）: 在体外培养细菌18~24 h
于MIC或消失后，细菌生长仍受到连续抑制效应
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微生物 细菌、真菌、立克次体、病毒、 螺旋体、支原体、衣原体等
微生物遍布于空气、水、土壤、各种有机体和生物体 内和体表。含有繁殖快和多样生命活动类型特点
微生物对自然界中物质转化和循环起着主要作用。在 农业（如细菌肥料、发酵饲料等）、医药工业（如抗 菌素、疫苗等）、酿造工业、食品工业及石油工业（ 如探矿等）等方面，有广泛意义和作用。
包含： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs)
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常见术语
a.
抗菌谱 (antibacterial spectrum)
窄谱抗菌药 广谱抗菌药
b. 抗菌活性 (antibacterial activity)
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目标与要求
1．掌握抗菌药品基础概念。 2．熟悉抗菌药品抗菌作用原理、抗药性产 生路径。 3．了解化学治疗含义及抗菌药发展简史； 机体、病原体、抗菌药三者之间关系和抗菌药 品应用标准。
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Key concept (重点）
The general concepts include mechanisms of action of antimicrobial agents，mechanisms of bacterial resistance, the antibacterial spectrum, chemotherapeutic index, bacteriostatic drugs, bactericidal drugs, minimum inhibitory concentration, minimum bactericidal concentration and post-antibiotic effect
这一判别方法最初为丹麦医师革兰所采取。
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外科感染常见病原菌
肠球菌 6% 变形杆菌 7%
克雷伯菌 5%
绿脓杆菌 23%
葡萄球菌 7%
沙雷菌属 9%
金葡菌 20%
大肠杆菌 23%
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螺旋体
一类介于细菌与原生动物之间微生物 。呈螺旋状。腐生或寄生生活。使人致 病有黄疸出血性钩端螺旋体（也可使鼠 、狗、猪等致病）、梅毒螺旋体、回归 热螺旋体等。
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——抑制细菌细胞壁合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗↘胞壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
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胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
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——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 经过离子吸附作用 多肽类抗菌药 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
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支原体
一个微生物，曾称“胸膜非炎样生物”。比 细菌小，没有细胞壁，呈球状或丝状，能在人 工培养基中迟缓地生长，是一个能独立生活最 小生命单位。常寄生在人、畜上呼吸道和泌尿 生殖道中。
已证实对人有致病性仅肺炎支原体一个，是肺 炎支原体性肺炎病原体。
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立克次体
gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three
proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of
these pumps is an important cause of antibiotics resistance
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二、抗菌作用机制
干扰病原体生化代谢 影响其结构和功效 失去正常生长繁殖能力 抑制或杀灭病原体
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1. 抑制细胞壁合成
2. 影响胞浆膜通透性
3．影响胞浆内生命物质合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成
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—— 影响叶酸代谢 ——
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
砜类
(PABA) 对氨水杨酸
四氢叶酸
↑ 甲氧苄啶 一碳单位 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
核酸合成
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—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类 抑制DNA盘旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
后能抑制培养基内病原菌生长最低药品浓度
最 低 杀 菌 浓 度 （ minimum bactericidal concentration, MBC）: 能够杀灭培养基内细菌
或使细菌数降低99.9%最低药品浓度称为最低杀菌浓 度
抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE） :指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低
16.2
孢 哌
孢 他
林
林
酮 5.6 啶
0 金黄色
葡萄球菌
沙雷 氏菌
大肠 杆菌
流感嗜 绿脓 血杆菌 杆菌
绿脓 杆菌
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文件：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53 第39页
怎样使优异抗菌药长胜不衰？
耐药性是抗生素使用直接后果 要缓解耐药性发展必须从正确使用 抗生素开始
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种类
1.固有耐药（intrinsic resistance ）（天然耐药性） 特点 是由细菌染色体基因决定;代代相传;不会改变.
2.取得性耐药（acquired resistance）因为细菌与抗生 素接触后，由质粒介导，经过改变本身代谢路径，使 其不被抗生素杀灭.
不再接触抗生素可消失;可由质粒将耐药基因转移给染 色体而代代相传，成为固有耐药。