通脉颗粒制剂生产工艺规程

目的
建立通脉颗粒制剂工艺规程，使产品生产规范化，标准化，保证生产的产品质量稳定、均一和有效。

范围
适用于通脉颗粒制剂生产全过程。

责任
主管总经理、质量管理部部长、生产技术部部长、固体制剂车间主任、技术员
标准依据
《中华人民共和国药典》2000年版一部
卫生部药品标准WS3-B-0824-91
工艺规程的编制及管理规程(SMP.QA-GJ-01)
内容
1 产品概述
1.1 品名：通脉颗粒汉语拼音：Tongmai Keli
1.2 剂型：颗粒剂
1.3 性状：本品为棕黄色的颗粒；气微，味甜、微苦。

1.4 功能与主治：活血通脉。

用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。

1.5 用法与用量：口服，一次10g，一日2～3次。

1.6 规格：每袋装10g。

1.7 贮藏：密封。

1.8 有效期：三年
1.9 批准文号：国药准字
1.10 包装规格：10g×8袋×108盒
2.1 处方
2.2 处方依据：卫生部药品标准WS3-B-0824-91
3 生产工艺流程图见第3页
通脉颗粒生产工艺流程及环境区域划分示意图
4 通脉颗粒生产质量控制要点
5 制剂过程及工艺条件
5.1 蔗糖粉碎
将检验合格的蔗糖，投入涡轮自冷式粉碎机中，粉碎，过80目筛，执行“TF-160B型涡轮自冷式粉粹机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-35），装入不锈钢桶中。

送入存料间，称重，挂上标志。

5.2 制粒：按每批2万袋从提取中间站领料，二人复核，准确称量1/4配方量的清膏，糖粉投入槽型混合机中，执行“CH200A槽型混合机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-38），混合，待色泽达到均匀一致，将软材投入整粒机中，执行“KZ-180快速粉碎整粒机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-65），制得大小均匀颗粒。

5.3 干燥：将湿颗粒投入高效沸腾干燥机的沸腾器中，执行“GFG-120高效沸腾干燥机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-40），温度60℃，干燥30分钟，下料。

5.4 整粒：将干燥颗粒冷却后投入整粒机中，整粒筛目10目，60目，执行，筛下的细粉（细粉量不得超过2kg）装入不锈钢桶中，称重，挂上标志，送入中间站，下批重新制粒，均匀的颗粒装入不锈钢桶中，称重，挂上标志，传至下道岗位。

5.5 批混：将整粒后颗粒投入三维运动混料机中，执行“SYH-600三维运动混料机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-41）混合30分钟，装入不锈钢桶中，送入中间站，称重，挂上标志，待检验中间产品。

5.6 分装：执行“SKB-160KIII数控自动包装机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-47）。

首先装上通脉颗粒复合镀铝膜包装材料，调整好产品批号字头，往装料斗中加入通脉颗粒。

先将机器预热，调好温度、装量，计数器，装量每15分钟称量一次，记录，装量差异控制在±5%，纵封温度150℃，横封温度160℃进行分装，工作效率为每分钟60袋（批号清晰，切边整齐，热合严密，版面平整，装量准确），合格品装入内衬塑料袋不锈钢桶中，称重，挂上标志送到中间站，尾料称量后装入不锈钢桶中，送到中间站，称重，挂上标志，下批制粒加入。

5.7 包装：按包装规格：10g×8袋×108盒进行包装，每8袋和一个说明书装在1个小盒内，每小盒开口处各封一个封口签，每中盒装4小盒，每中盒封口处各封一个封口签，每箱装27中盒，一个产品合格证。

大箱上下开口处用不干胶带封牢，用打包带打成长一道、宽2道、松紧适宜，（小盒、中盒、大箱打印上批号、生产日期、有效期至××年××月、流水号、工号，执行“HP-241B热打码机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-32）），成品检验合格后，入库。

6 物料质量标准及检验操作规程
6.1 原、辅料质量标准及检验操作规程。

6.1.1 蔗糖，执行“蔗糖质量标准”（STP.QA-FZ-04）和“蔗糖检验操作规程”（SOP.QC-FJ-04）。

6.2 包装材料质量标准及检验操作规程。

6.2.1 镀铝复合膜袋：执行“通脉镀铝膜袋质量标准”（STP.QA-BZ-019）“通脉镀铝膜袋检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）及“内包材微生物限度检验操作规程”（SOP.QC-BJ-01）。

6.2.2 小盒：执行“通脉小盒质量标准”（STP.QA-BZ-016）和“通脉小盒检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。

6.2.3 中盒：执行“通脉中盒质量标准”（STP.QA-BZ-017）和“通脉中盒检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。

6.2.4 大箱：执行“通脉大箱质量标准”（STP.QA-BZ-018）和“通脉大箱检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。

6.2.5 执行“不干胶带质量标准”（STP.QA-BZ-059）和“不干胶带检验操作规程”（SOP.QA-BJ-11）。

6.2.6 封口签：执行“封口签质量标准”（STP.QA-BZ-063）和“封口签检验操作规程”（SOP.QA-BJ-15）
6.2.7 打包带：执行“打包带（PP带）质量标准”（STP.QA-BZ-061）和“打包带（PP带）检验操作规程”（SOP.QA-BJ-12）。

6.2.8 合格证；执行“合格证（装箱单）质量标准”（STP.QA-BZ-062）和“合格证检验操作规程”（SOP.QA-BJ-13）。

6.2.9 说明书：执行“通脉说明书质量标准”（STP.QA-BZ-015）和“通脉说明书检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。

7 中间产品质量标准及检验操作规程
执行“通脉颗粒中间产品质量标准”（STP.QA-ZZ-03）和“通脉颗粒中间产品检验操作规程”（SOP.QC-ZJ-03）。

8 成品质量标准及检验操作规程
执行“通脉颗粒成品质量标准”（STP.QA-CZ-03）和“通脉颗粒成品检
验操作规程”（SOP.QC-CJ-03）。

9 物料、中间产品、成品贮存注意事项：
9.1 通脉颗粒原料在温度-30～30℃，相对湿度≤65%贮存；稠膏应贮存在30万级洁净室，温度18-26℃，相对湿度45-65%。

9.2 每批中间产品、成品应严格分开贮存，要有明显标志。

9.3 成品在温度-30～30℃，相对湿度≤65%贮存。

10 工艺用水执行“纯化水质量标准”（STP.QA-FZ-01）和“纯化水检验操作规程”（SOP.QC-FJ-01）。

11 卫生
11.1 个人卫生
11.1.1 个人健康。

11.1.1.1 全体员工持身体健康合格证上岗。

11.1.1.2 在工作期间，直接接触药品的生产人员，每年体检一次，持有周期体检合格证方可继续留在本岗位工作。

在体检中发现有传染病者应调离生产操作岗位。

11.1.1.3 一旦发现患有传染病、急性传染病、皮肤病及精神病要及时上报主管领导，调离工作岗位，不得继续从事药品生产。

11.1.1.4 因病离岗的工作人员，在身体疾病痊愈恢复健康后，需持医生开具的健康合格证明方可重新上岗。

11.1.2 个人卫生。

11.1.2.1 一般生产区个人卫生。

·进入生产现场应穿戴洁净、完好符合区域要求的工作帽、服、鞋等。

进出洁净区严格执行人员净化程序。

·穿戴工作服符合要求标准。

帽子要罩住全部头发，使头发不外露、工作服的扣子要求扣严、领子整齐、工鞋穿着合脚，不拖拉。

·经常注意保持个人清洁卫生，做到“四勤”、勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣、勤洗澡。

·生产操作人员工作前要将手彻底洗干净，并进行手消毒。

·生产操作人员上岗时不得化妆和佩带饰物。

·生产操作人员离开工作场地时包括吃饭、上厕所，必须脱掉工作帽、工作服、工作鞋。

·进入一般生产区人员净化程序：
脱外鞋→穿一般工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→洗手→进入一般生产区
11.1.2.2 洁净区个人卫生
除了做到一般生产区个人卫生要求外，还应符合以下各项要求：
·随时保证手的洁净，手消毒后不再做与工作无关的动作，也不再接触与工作无关的物品。

·由一般生产区进入洁净区严格执行人员净化程序：
脱一般工作鞋→穿洁净工作鞋→脱一般工作服→洗手、烘干→穿洁净帽、服→手消毒→气闸→进洁净区
·每日上岗前必须按规定穿戴好口罩、洁净帽、洁净服、洁净鞋，要求帽子罩住全部头发，使头发不能外露，拉好洁净服，穿戴整齐；口罩要罩住鼻和嘴不能只遮住嘴，鞋要穿着合适，不拖拉。

11.1.3 工作服卫生
11.1.3.1 一般生产区工作（包括鞋、帽）卫生。

·工作服完好无破损现象。

·非洁净工作服由一般生产区洗衣房，统一按规定每周清洗烘干二次，并做好记录。

11.1.3.2 洁净区洁净服（包括鞋、帽、口罩）卫生
·洁净区要求不掉纤维，具有良好过滤性，保证人休和内衣的尘粒不透过，耐腐蚀，对洗涤和消毒处理有耐久性，无磨损、破损现象。

·洁净服接缝处无外露的纤维，领口、袖口、裤口等要加松紧口。

·洁净服按清洗规程统一由洗衣房清洗消毒。

三十万级每两天清洗一次，并做好记录。

·洁净区专用的洁净工作帽、服、鞋等，不得穿到非洁净区使用。

·洁净服要放入洁净袋内贮存，妥善保存，不得污染。

·洁净服的清洗、干燥、贮存各环节环境应达到与使用生产区域洁净级别相一致。

·洁净服要统一编号，专人管理，专人专号专用，洁净服清洗人员负责保管、发放。

11.2 工艺卫生
11.2.1 一般生产区工艺卫生
11.2.1.1 物料的卫生
·物料外包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫蛀、鼠咬等，各种标志齐全，符合药用标准，有检验合格证，方可进入车间。

·物料存放在规定区域，按照品种、规格批号码放整齐，有状态标记。

11.2.1.2 生产过程的卫生
·操作间或生产线、设备、设施、容器等均应有卫生状态标志，并不准存放与药品生产无关的物品或杂物，生产中的废弃物及时处理。

·生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。

容器具在用后应立即按清洁规程清洗干净，以防止对药品污染。

·产品生产车间、岗位，应根据品种及生产要求建立设备工器具的清洁规程。

主要内容包括；清洁范围，清洁实施的条件，清洁所用的设备，清洁设备的清洗，清洁设备的存放，允许使用的清洁剂及配制方法、使用浓度，清洁频率、清洁方法、清洁效果评价及清洁用水等内容。

·操作间每岗位只能加工生产一个规格的一个品种，更换品种时要严格执行“清场管理规程”，保证容器、工器具、生产用车、设备、包装物清、场地清，防止混淆污染。

11.2.1.3 设备卫生
·机器、设备、管道应按照规定，定期清洗、保养。

·设备主体要清洁、整齐、无跑、冒、滴、漏，做到轴见光，沟见底，设备见本色。

设备周围要做到无油垢、无污水、无杂物。

·设备表面与加工的物料接触后不得发生反应，不得向加工物释放出物质或吸附加工物，不得结垢。

必要时要加以验证。

·不用的工具存放在指定的工具柜内，整齐存放，专人保管。

·厂房内设施定期清洁，保持洁净，不得有污物及浮尘。

11.2.2 洁净区工艺卫生
洁净区除应达到一般生产区工艺卫生全部要求外，还必须进一步在净化方面达到以下要求：
11.2.2.1 物料的卫生
·进入洁净区的原辅材料、内包装材料、容器及工具均需在外清室内对外表面进行清洁处理，或剥去污染的外皮，采取有效的清洁净化处理后，装入车间洁净区专用的不锈钢桶，通过气闸进入洁净区。

·运入洁净区内的物料应控制在最低限度，按净化程序进入。

洁净区内不能存放长期不使用的物料及与生产无关的物料。

·洁净区原辅材料、内包装材料、容器、工具必须放在不影响或者少影响气流的规定位置。

11.2.2.2 生产过程卫生
·洁净区的设备、工器具要有卫生状态标志，生产时要在清洁后的有效期内使用；生产结束后及时进行清洁处理。

·工艺生产必须在净化空调系统开机达到自净时间以后，方可进行。

·对于进出洁净室人员要严格控制和监督，非洁净区人员不得入内。

严格控制洁净区的人数，对进出洁净区的人员及时间要执行登记制。

·应制订人员进入洁净厂房管理规程，明确规定进入不同洁净级别厂房的管理要求，进入洁净区，人数不能超过厂房的设计限度，并按规定着装。

·不允许未穿好洁净服或剧烈活动后的人员进入洁净区。

洁净室内
工作人员在工作过程中动作要稳、轻、少，尽量减少不必要的活动和交谈，以免造成飞尘及空气污染。

·更换品种（或每日工作结束后）必须将顶棚、墙面、地板（或窗户）、台面、工具擦拭干净。

接触药物的容器、工器具洗涤干净，干燥后使用。

·洁净室应有定期消毒规定，并能严格执行，记录完整。

11.2.2.3 设备及系统卫生
·洁净区使用的设备、容器、管路，便于生产操作，易于拆洗、消毒和灭菌，在进行清洁以后，还必须用纯化水冲洗干净，并采取有效的消毒措施方可使用。

·使用的消毒剂不应对设备、物料和成品等产生污染。

消毒剂应每月轮换使用，以保证消毒效果。

·气闸室要求每次工作后清洁地面、壁面及顶面。

·纯化水在室温下采用无毒、耐腐蚀材料的不锈钢贮罐贮存。

·在室温贮存输送纯化水的贮罐、管道，要每月清洗、灭菌一次。

11.2.2.4 厂房净化
·要制订洁净厂房空气过滤器的管理规程，明确规定初、中、高效过滤器清洗、更换周期和程序，滤器安装或更换后应按规定的方法检查和监测其滤效，使换气次数和层流风速符合洁净要求，并定期进行消毒灭菌，同时做好记录。

·按规定定期监测洁净车间的各操作室尘粒数及微生物数，并有完整记录。

·生产结束后要彻底清洁厂房、设备及容器具。

12 技术安全与劳动保护
12.1 “多向运动混合机”在开机时，在运动区域内不得站人。

12.2 选择清洁剂和消毒剂要对人体无害（煤酚皂溶液只限地漏和水池及卫生间使用）。

13 物料、中间产品、成品包装要求
13.1 物料包装要求
13.1.1 原辅料包装要求
包转容器应有内外两层包装，内包装应密封；包装应无受潮，损坏；标签完好，应标有物料名称、规格、数量、生产日期及供货单位。

应有检验报告单或合格证。

13.1.2 包装材料包装要求
13.1.2.1 外包装材料：大箱除外，应有外包装，包装牢固，包装不得受潮、污染，散包破损（数量准确）。

大箱：每10个一捆，不得污染，损坏，受潮等。

13.1.2.2 内包装材料
镀铝膜袋：包装容器应有内外两层包装，内包装要密封，外包装要牢固，不得有受潮、破损，污染变形等。

应有合格证。

标签完好，应标明物料名称，规格，数量（重量），生产日期，有效期，生产单位，地址等。

13.2 中间产品包装要求
13.2.1 称量后的颗粒应放在不锈钢容器中，加盖，以防止污染。

13.2.2 分装后的镀铝膜袋放入不锈钢桶内，以便传给外包装。

13.3 成品的包装要求
成品包装要执行“国家药品监督管理局23号令”
14主要设备一览表
15 各工序收率及物料平衡
15.1
蔗糖粉碎后重量+废弃量
蔗糖粉碎平衡率=—————————————×100%
蔗糖投料重量
限度：96.0%≤平衡率≤100%
蔗糖粉碎后重量
蔗糖粉碎收率=——————————————×100%
蔗糖投料重量
限度：95.0%≤收率≤100%
15.2 通脉颗粒制剂工艺物料平衡
15.2.1 制粒
制粒后颗粒重量+细粉量+废弃量
制粒平衡率= ×100%
投料总重量
限度：99.0%≤平衡率≤100%
制粒后颗粒重量
制粒收率= ×100%
投料总重量
限度：98.5%≤收率≤100%
15.2.2 批混
批混后颗粒重量+废弃量+取样量
批混平衡率= ×100%
投料总重量
限度：99.0%≤平衡率≤100%
批混后颗粒重量
批混收率= ×100%
投料总重量
限度：98.5%≤收率≤100%
15.2.3分装
热合后总重量(1-空镀铝膜袋系数)+废弃量
分装平衡率= ×100%
领入颗粒重量
限度：99.0%≤平衡率≤100%
热合后总重量(1-空镀铝膜袋系数)
分装收率= ×100%
领入颗粒重量
限度：98.5%≤收率≤100%
空镀铝膜袋平均重量（0.6g）
空镀铝膜袋系数= =0.056
成品袋平均重量（10.6g）
15.2.4 包装
包装产出量(袋)+废品量
包装成品平衡率= ×100%
领入量(袋)
限度：98.5%≤平衡率≤100%
包装产出量(袋)
包装成品收率= ×100%
2万袋
限度：93.0%≤收率≤100%
15.2.6 包装材料平衡计算
使用重量+剩余重量+破损重量
镀铝复合膜平衡率= ×100%
领用重量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
小盒平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
说明书平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
中盒平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
大箱平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
封口签平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
使用数量+剩余数量+破损数量
产品合格证（装箱单）平衡率= ×100%
领用数量
限度：100%
16 通脉颗粒散物料消耗定额
20000袋用量
17 产品生产周期：2万袋 3天
18 岗位定员
粉碎、过筛：1人
制剂中间站：1人
配料（批混）：2人
制粒：4人
分装：1人
包装：15人。