培美曲塞德的临床应用(转载)

(d1,q21d)+BSC(N=441)
PS
Stage Best tumor response to induction Placebo(d1,21d)+BSC (N=222)
Non-platinum induction drug
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
值得应用使用方便患者耐受更好进口品质国产价格不良反应更低抗瘤谱更广抗瘤效果更强规格合理使用方便患者耐受更好进口品质国产价格不良反应更低抗瘤谱更广抗瘤效果更强规格合理高效低毒经济方便显著提高患者临床受益普来乐的特点胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶恶性胸膜间皮瘤非小细胞肺癌恶性胸膜间皮瘤非小细胞肺癌其他实体瘤应用在探索中其他实体瘤应用在探索中适用于宫颈癌膀胱癌卵巢癌培美曲塞顺铂2008普来乐在nccn指南中的明确地位2011版培美曲塞为晚期nsclc非鳞癌一线的首选用药培美曲塞为nsclc治疗维持用药培美曲塞为nsclc治疗二线用药培美曲塞为恶性胸膜间皮瘤化疗一线的首选培美曲塞为宫颈癌治疗二线用药培美曲塞为膀胱癌治疗二线用药培美曲塞为卵巢癌治疗的可选药物之一肺癌宫颈癌膀胱癌卵巢癌恶性胸膜间皮瘤肺癌肺癌培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤培美曲塞治疗nsclc
JMDB——副反应方面的比较
1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive
patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Results
卵巢癌
培美曲塞为卵巢癌治疗的可选药物之一
培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤
培美曲塞治疗NSCLC：
化疗： 一线 二线 老年晚期 NSCLC 同步化放疗 肺癌脑转移
维持
复发和转移NSCLC一线用药
复发和转移NSCLC维持用药
复发和转移NSCLC二线用药
培美曲塞一线、二线、维持用药依据
一线： JMDB研究
膀胱癌
普来乐在NCCN指南中的明确地位(2011版)
肺癌
培美曲塞为晚期NSCLC非鳞癌一线的首选用药
肺癌
培美曲塞为NSCLC治疗维持用药 培美曲塞为NSCLC治疗二线用药
肺癌
恶性胸 膜间皮 瘤
培美曲塞为恶性胸膜间皮瘤化疗一线的首选
培美曲塞为宫颈癌治疗二线用药
宫颈癌
膀胱癌
培美曲塞为膀胱癌治疗二线用药
JMEN: Efficacy by Histologic Group
Median PFS, mons CR+PR+SD,*% Prelim Median OS, mos
Pem
Nonsquamous (n=482) Adeno (n=329) Large cell (n=20) Other (n=133) Squamous (n=181)
结果比较
非劣效 两组无差别
有效率
腺癌生存期 大细胞癌生存期 鳞癌生存期
31％
12.6月 10.4月 9.4月
28％
10.9月 6.7月 10.8月 P＜0.05 P＜0.05 P＝0.05
Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306
JMDB——培美曲塞一线治疗非鳞癌效果更佳 腺癌与大细胞癌患者的PFS 腺癌与大细胞癌患者的OS
56.2
30.0 47.5 33.3
29.6
18.9 18.9 34.5
<0.001
0.999 0.004 0.999
16.4Βιβλιοθήκη 9.1 11.3 9.611.7
5.5 7.0 11.9
0.091
0.154 0.005 0.231
*Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p<0.001)
普来乐的剂量与用法
配制后的培美曲塞注射液在室温或冰箱保存24小时稳定 ，培美曲塞推荐剂量500mg/m2，滴注10分钟，30分钟后 再静脉滴注顺铂75mg/m2，滴注超过2小时，治疗周期为 21天。地塞米松的使用可以预防皮疹的发生，叶酸与维 生素B12可以防止毒性反应的发生。 当肌酐清除率>45mL/min时，无需调整剂量，但当肌酐 清除率<45mL/min时，不推荐使用培美曲塞。
胸苷酸合 成酶 （TS）
二氢叶酸 还原酶 （DHFR）
抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成
干扰细胞复制过程中叶酸代谢
药代学特征
主要经肾代谢 ，经尿清除。 肾功正常的患者 肌酐清除率 91.8ml/min 。
在体内的代谢具有快 速分布和清除相， 蛋白结合率约为80%。 半衰期：3.5h。
包括顺铂在内的铂 类药均不影响培美 曲塞的药物代谢， 口服叶酸、VB12也 不影响其代谢。
配药及给药注意事项
1.计算每周期普来乐的用药支数。 2.每支200mg药品用适量 0.9%的氯化钠注射液（不 含防腐剂）溶解，后稀释成浓度为25mg/mL （100ml）的本品溶液，静脉滴注超过10分钟。 3.配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15— 30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保
比较项目 PC方案 （n＝862） GC方案 （n＝863） 结果比较
3/4度药物相关血液学毒性 粒细胞减少 贫血 血小板减少 3/4度发热性粒细胞减少症 脱发 3/4度恶心 纳差
－ 15％ 6％ 4％ 1％ 12％ 7％ 2％
－ 27％ 10％ 13％ 4％ 21％ 4％ 1％ P＝0.002 P<0.001
普来乐的剂量与用法
培美曲塞/（顺铂）
day -7
day -1
day 0
day ＋1
day ＋ 21
VB12, 1000ug,肌注
地塞米松4mg ,bid,po
叶 酸 400ug ,qd, 整个治疗周期 用药前须进行血液和生化检查：在进行治疗前， 血液学检查时间 每周期的开始、 中性粒细胞绝对数（ANC）≥1500/mm3， 第8天、第15天检查 血小板计数≥100,000/mm3， 肌酐清除率≥ 45mL/min
PC组显著低于GC组 P≤0.001
PC组显著高于GC组
JMDB：组织学类型与疗效显著相关
培美曲塞/顺铂更好
吉西他滨/顺铂更好
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51
JMDB——结 论
1.对于组织学非鳞癌即腺癌和大细胞癌, PC组疗效 优于GC组，总生存期延长1.4个月。 2. 在鳞癌中吉西他滨组比培美曲塞组延长1.4个月。
多靶点抗叶酸药物的优点：
1
不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的变异，会影响抗 叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小
2
被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用
3
降低了耐药发生的可能性，与其他抗叶酸药物间交叉耐药少
适用于
恶性胸膜间皮瘤
宫颈癌
非小细胞肺癌
卵巢癌 其他实体瘤 应用在探索 中
结论
pemetrexed 维持治疗能延长晚期非小细胞 的无病进展生存期（ PFS ） pemetrexed 维持治疗组总生存期有较强的延 长趋势， pemetrexed 作为维持治疗有较好的耐受性 pemetrexed维持治疗组在非鳞非小细胞肺癌 中。中位生存期14.4月VS9.4月，P=0.005。
Place
1.84
p-value Pem
<0.0000 1 <0.0000 1 0.104 0.0001 0.896 54.3
Place
26.6
p-value
<0.001
Pem Place value 14.4 9.4
p-
4.37
0.005
4.60
4.53 4.11 2.43
2.66
1.45 1.58 2.50
3.副反应方面的比较。
NSCLC二线治疗——JMEI研究
注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2
培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当
生 存 患 者 比 例 (%)
总体生存期（月）
培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当
10 8
9.1
8.8
p=0.105 培美曲塞
6 4 2 0
多西他赛
培美曲塞毒性远小于多西他赛
JMEI——研究结论 培美曲塞 多西紫杉醇
疗效相似,但安全性更好。
培美曲塞在维持治疗中的作用
晚期非小细胞肺癌患者接受标准化疗4-6周期后， 对于治疗有效患者，继续给予单药治疗，直到病 情恶化称为维持治疗。 目前紫杉醇、长春瑞滨、多西紫衫醇的研究结果 是阴性或者证据不充分，因此维持治疗还是争议 问题 培美曲塞研究的结果另人鼓舞
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
JMEN研究结果：主要终点 - PFS
中位PFS显著提高
1.0
65%
Progression-free probability
死亡风险显著下降
Pemetrexed: 4.3 mos HR=0.502
• 培美曲塞/顺铂（862） • 吉西他滨/顺铂（863） • 培美曲塞（283） • 多西他赛（288） • 培美曲塞+BSC（441） • BSC（222）
二线： JMEI研究
维持： JMEN研究
NSCLC一线治疗 —— JMDB研究
方案：培美曲塞联合顺铂VS吉西他滨联合顺铂
PC方案：培美曲塞500mg/m2，D1；顺铂 75mg/m2，D1
50%
(95% CI: 0.42–0.61)
Placebo: 2.6 mos
p <0.00001
Time (months)
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
24% censored
JMEN研究结果：次要终点 - OS
JMEN: Maintenance Pemetrexed Plus Best Supportice Care (BSC)
Versus Placebo Plus BSC: A Phase Ⅲ Study in NSCLC
Stage Ⅲb/Ⅳ NSCLC PS 0-1 4 prior cycles of gem, doc, or tax+cis or carb, with CR, PR, or SD Randomization factors: Gender 2:1 Randomizat ion Primary Endopoint=PFS Pemetrexed 500 mg/m2
• 药物代谢：
甲磺酸伊马替尼（昕维®）绝大多数与白蛋白结合，分布全身，半衰 期为18个小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排 泄68%，尿液中排泄13% .
• 常见不良反应：
水潴留、疲劳、食欲不振、失眠、恶心呕吐、 腹泻、头痛、皮疹、肌肉痉挛等
• 禁忌：
持稳定。
培美曲塞不能溶于含有钙的稀释剂，包括林格氏乳酸盐注射液和林格氏注射液 。
昕维®----首个国产甲磺酸伊马替尼
商品名：昕维® 通用名：甲磺酸伊马替尼片 剂型：片剂 规格： 0.1g 包装： 10片/板×1板/袋×6袋/盒 适应症：费城染色体阳性的慢性髓性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病 （ALL）等 批准文号：国药准字H20133200（2013-6月）
patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Results 比较项目
总生存期 无进展生存期
12个月生存率 24个月生存率
PC方案 （n=862）
10.3月 4.8月
43.5％ 18.9％
GC方案 （n=863）
10.3月 5.1月
41.9％ 14.0％
中位OS延长2.8个月
Survival probability
Pemetrexed: 13.0 mos
Placebo: 10.2 mos
HR=0.798 (95% CI: 0.63–1.01)
p = 0.060
Time (months)
55% censored
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
普 来 乐——注射用培美曲塞二钠
结 构 式
本品主要成份为培美曲塞二钠 分子量：471.37
分子式:C20H19N5Na2O6 辅料：甘露醇，枸橼酸。
一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
普来乐作用机制
普来乐
甘氨酰胺核 糖核苷酸甲 酰基转移酶 （GARFT）
GC方案：吉西他滨1250mg/m2，D1,8；顺铂75mg/m2，D1
3周/周期，共6周期。PC组n=862，GP组n=863。两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松治疗。
Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306
JMDB——研究的结果
1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive