阿托伐他汀钙片CTD格式模板资料[制剂]

CTD格式8号申报资料主要研究信息
（药学部分：制剂）
3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成
（1）本品为普通片剂，规格为：10mg
每片XXXXX片的处方组成见表3.2.P.1。

附表3.2.P.1XXXXX片药物组成表
（2）本品在制备过程中没有使用专用的溶剂。

（3）XXXXX片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX 的内包装材质相同。

内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。

3.2.P.2 产品开发
XXXXX是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。

临床试验已经证实XXXXX 降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。

XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。

1997年上市，之后并入辉瑞公司。

自1998年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003年全球销售92.3亿美元，2004年高达108.6亿美元。

华纳-兰伯特公司的XXXXX在1999年9月获准中国申请药品行政保护，在国内由XX辉瑞生产销售。

目前，国内原红惠制药（现更名嘉林药业）已获得XXXXX及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXXX胶囊，于2005年9月29日获得新药证书和药品注册批件。

我公司立项仿制XXXXX片，规格与辉瑞制药（XX）XX的XXXXX相同，为：10mg/片。

3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
性状：白色至类白色结晶性粉末。

溶解性：XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸馏水、PH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。

贮藏：遮光，密封保存。

有效期：48个月
分子式：XXXXX
分子量：XXXX
化学名：XXXXXXXXXXXX
英文名：Atorvastatin Calcium
化学结构式：
XXXXXXXXXXXX
生产厂家：XXXXX
批准文号：XXXXXX
质量标准：药品注册标准YBH00262010
原料检验：依据药品注册标准XXXX检测XXXX原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比。

检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图谱【1】。

检测结果分析：XXXXXXX原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致。

其中有一个小杂质峰是
参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经咨询专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以使用。

3.2.P.2.1.2 辅料
XXXXXX片所用辅料与参比制剂的处方组成一致，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁，均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合《中国药典》2010年版标准，用量均在常规用量X围内。

薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药品监督管理局标准，标准号为：YBF00032009用量均在常规用量X围内。

XXXXX片辅料选择合理性分析见表3.2.P.2.1.2。

表3.2.P.2.1.2 XXXXX片辅料使用合理性分析
3.2.P.2.1.3 原辅料相容性研究
处方组成与参比制剂XXXX一致，不进行原辅料的相容性试验。

3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
3.2.P.2.2.1.1 参比制剂的选择依据及其处方信息：
原研厂家的处方信息：
经检索，查找到了关于处方组成的文献【2】，原文如下：
inactive ingredients（非活性成分）：hypromellose（羟丙甲纤维素），starch – maize（玉米淀粉）, crospovidone（交联聚维酮）, poloxamer（泊洛沙姆）, lactose（乳糖）, silica - colloidal anhydrous（二氧化硅胶体无水物）, magnesium stearate(硬脂酸
镁), titanium dioxide（二氧化钛）, macrogol 6000（聚乙二醇6000）and carnauba wax（巴西棕榈蜡）.
薄膜包衣材料为：
欧巴代-1-7040包衣预混剂（组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油。

采用以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与XXXX相似，杂质数量小于XXXXX的XXXXX片。

3.2.P.2.2.1.2 对参比制剂的研究
依据进口药品注册标准【3】（XXXX）起草XXXX片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进行方法学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“XXXX”进行质量检测。

根据检测结果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处方和工艺研究明确目标。

参比制剂的来源及质量检测结果见附表3.2.P.2.2.1.2。

表3.2.P.2.2.1.2 参比制剂的来源及质量检测结果
结果分析：
性状检测结果表明：XXXX为薄膜衣片，片芯为白色。

平均片重检测结果表明：XXXX平均片重约为0.1526g/片。

溶出度检测结果表明：XXXX的溶出速度快。

有关物质检测结果表明：XXXX的杂质非常小。

含量均匀度检测结果表明：XXXX的含量均匀。

检测方法的方法学研究结果表明，XXXXX的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下XXXXX片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行检测。

3.2.P.2.2.1.3 处方用量筛选试验
3.2.P.2.2.1.3.1 片芯处方筛选试验
采用XXXX的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选试验。

分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温80和硬脂酸镁的组合，设计3个处方，采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量，与XXXXX的质量检测结果对比分析，选择出合适的处方用量。

检测依据：XXXXX片质量标准草案。

检测结果：
XXXXX片芯处方筛选试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.1
表3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX片芯处方筛选试验结果表
试验结果分析：
处方1：片面光洁，溶出度比XXXX慢，淘汰此处方。

处方2：片面光洁，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此处方。

处方3：片面光洁，溶出度与XXXX接近，有关物质符合规定。

试验结论：
采用处方3。

3.2.P.2.2.1.3.2 确定处方试验
采用片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备3批片芯，每批5000片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定采用选择的处方是否能够制出符合要求的产品。

XXXXX片确定处方试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.2。

表3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX片确定处方试验结果表
结果分析：
检测结果表明：三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合要求，与XXXXX没有明显差异。

结论：选定的处方可行。

3.2.P.2.2.1.3.3薄膜包衣试验
采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由英茂药业XX生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号（国药准字
F20090004）。

根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍，用70%乙醇作为溶剂，配制固含量为11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合。

XXXXX片薄膜包衣试验设计及结果见表3.2.P.2.2.1.3.3
表3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX片薄膜包衣试验结果表
试验结果分析：制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。

试验结论：用70%乙醇配制浓度为11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性
3.2.P.2.2.2.1 有关物质
检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质，检测结果与XXXX进行对比。

结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于XXXXX，符合仿制药品的相关指导原则。

3.2.P.2.2.2.2 溶出曲线
检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测结果与XXXXX 进行对比。

结果表明自研XXXXX片在四种溶出介质中的溶出曲线与XXXXX的溶出曲线相似。

3.2.P.2.3生产工艺开发
3.2.P.2.3.1工艺参数的选择试验
根据处方研究选定的处方，分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数。

工艺参数选择试验设计及结果分别见表3.2.P.2.3.1-1和3.2.P.2.3.1-2。

表3.2.P.2.3.1-1 XXXXX片工艺参数选择试验方案
表3.2.P.2.3.1-2 XXXXX片工艺参数选择试验检测结果
试验结果分析：
从干混粉末和湿混软材的检查结果分析，选择干混30分钟、湿混30分钟；
从颗粒均匀性检查结果分析，选择18目筛制粒；
从颗粒的水分、有关物质检查结果分析，从节约能源提高效率考虑，选择60℃烘干90分钟；
从颗粒均匀性检查结果分析，选择14目筛整粒；
从总混后颗粒的含量均匀度检查结果分析，选择总混30分钟；
从片芯的脆碎度检测结果分析，选择压力为7.0kg；
从薄膜衣的外观检查结果分析，选择包衣温度为：40℃；
从泡罩包装的的质量检查结果分析，选择上下加热板温度为100±10℃，热合板温度为160±10℃。

试验结论：选择以上分析中的工艺参数。

3.2.P.2.3.2工艺重现性考察
试验方法：采用选定的处方和工艺重复生产三批，每批5000片并检测考察处方、工艺是否有良好的重现性。

检测依据：XXXXX片质量标准草案。

检测结果：见表3.2.P.2.3.2-1及3.2.P.2.3.2-2
表3.2.P.2.3.2-1 XXXXX片工艺重现性中间体考察结果表
表3.2.P.2.3.2-2 XXXXX片工艺重现性成品考察结果表
试验结果分析及结论：检测结果表明，本品处方设计及工艺条件基本合理，工艺可行，可以制备出质量均一的产品。

3.2.P.2.3.3 制剂稳定性评价
选择工艺重现性一批样品进行制剂稳定性评价的考察，重点考察其性状、含量、溶出度、有关物质等项。

试验结果见表3.2. P.2.3.3。

表3.2. P.2.3.3制剂稳定性评价试验结果
试验结果分析及结论：
各项考察指标与0天比较均无明显变化并与XXXX相似，说明选定的处方可行。

3.2.P.2.3.4三批中试放大试验
采用处方筛选和工艺研究确定的处方与工艺，中试放大三批，每批5万片。

依据质量标准草案检测三批中试样品，与XXXXX的各项检测结果进行对比。

三批中试投料量、工艺参数见表3.2.P.2.3.4-1。

表3.2.P.2.3.4-1 XXXXX片三批中试投料量及工艺参数表
三批中试质量检测结果见表3.2.P.2.3.4-2
表3.2.P.2.3.4-2 XXXXXX片三批中试质量检测结果表
试验结果分析：
含量均匀度检测结果表明：三批中试样品的质量均一。

有关物质检测结果表明：三批中试样品的杂质数量小于XXXX。

溶出曲线检测结果表明：三批中试样品在四种溶出介质中的溶出曲线与XXX相似。

试验结论：该处方和工艺可行。

3.2.P.2.3.5 工艺研究中的主要变更及其相关的支持性验证研究
工艺重现性生产设备见附表3.2.P.2.3.5-1，中试设备和工艺重现性设备有所改变，中试生产设备见附表3.2.P.2.3.5-2。

表3.2.P.2.3.5-1 XXXXX片工艺重现性生产设备表
表3.2.P.2.3.5-2 XXXXX片中试生产设备表
结论：工艺重现性试制和中试生产所用的混合设备、制粒设备、干燥设备、薄膜包衣的设备有所改变，因此，制备工艺参数也发生了改变。

工艺重现性批量为：5000片，中试生产扩大为5万片，中试生产过程如下：第一步：称取处方量的XXXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到CH-50型槽型混合机中，混合30分钟。

第二步：粘合剂的配制：量取处方量50%的纯化水加热至70～80℃，称取处方量的羟丙基纤维素，加入热水，边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀。

第三步：分次加入配制好的黏合剂制粒。

第四步：干燥整粒后加入处方量的硬脂酸镁，用三维混合机进行总混，测定中间体含量，压片、包薄膜衣即得。

同法制得后两批产品制备过程及结果见表3.2.P.2.3.4-1、表
3.2.P.2.3.4-2。

结果分析：
以上中试产品按自拟的XXXX片质量标准及中间体半成品检验标准检验，结果均符合规定，（详见资料：10）。

说明本品制备工艺稳定可行，质量可控，适合工业化生产。

工艺研究代表性批次汇总见表3.2.P.2.3.5-3。

表3.2.P.2.3.5-3 XXXXX片工艺研究代表性批次汇总表
3.2.P.2.4包装材料/容器
（1）包装材料、来源及相关证明文件：
（2）包材选择依据
被仿制样品XXXX的包装为双铝包装，我们选择XXXXX片的内包装材料也为双铝，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同，双铝包装密封性好，携带方便。

（3）所选用包材进行的支持性研究
不适用
3.2.P.2.5相容性
不适用
3.2.P.3生产
3.2.P.3.1 生产商
企业名称：XXXXXX
地址：XXXXX
：0
传真：0
3.2.P.3.2 批处方
XXXXXX片批处方见表3.2.P.3.2
表3.2.P.3.2 XXXXXX片批处方（10万片）
3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制
3.2.P.3.3.1 工艺流程图
XXXXXX，此处为制剂生产的整个流程图。

此处暂略。

3.2.P.3.3.2 工艺描述
（1）称量：
称取处方量的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁。

（2）粘合剂配制：
量取处方量50%的纯化水加热至70～80℃，称取处方量的羟丙基纤维素，加入热水，边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀。

（3）制软材
将称好的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到槽型混合机中，混合30分钟。

边搅拌边喷入制备好的粘合剂，加完后继续搅拌30分钟。

（4）制粒
装上18目筛网，用摇摆式颗粒剂制粒。

（5）烘干
将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃烘干90分钟。

（6）整粒
装上14目筛网，用摇摆式颗粒剂整粒。

（7）总混
将颗粒加入三维运动混合机中，加入硬脂酸镁，混合30分钟。

（8）压片
装上4*10mm异形冲，调整片重至0.145～0.155g；调整压力至6～8kg，开始压片。

（9）配制包衣液
在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水，配制70%乙醇溶液，启动搅拌机，使液面刚好形成漩涡为宜。

将包衣粉平稳撒在漩涡液面上，加料完毕，再持续搅拌45分钟，用120目筛网过滤。

（10）包薄膜衣
将片芯投入包衣锅内，开启热风机，使片芯预热约10分钟，开启喷枪，调整雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在40℃左右，直至薄膜衣完整。

（11）泡罩包装
用铝塑泡罩包装机双铝泡罩包装，7片/板或14片/板。

（12）外包装纸盒
1板/盒，1X说明书/盒；
封条：10盒/条
装箱：20条/箱。

3.2.P.3.3.3 主要的生产设备
XXXX片主要的生产设备一览表
3.2.P.3.3.4 大生产的拟定规模
XXXXX片注册批规模为5万片，拟定大声规模50万片，即注册批生产规模的十倍。

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制
XXXXX片关键步骤及工艺参数控制X围见附表3.2.P.3.4-1。

支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制X围的合理性的研究结果见表3.2.P.3.5 工艺验证和评价。

XXXXX片关键步骤及工艺参数控制X围见附表3.2.P.3.4-1
表3.2.P.3.4-1 XXXXX片关键步骤工艺参数及控制X围表
XXXXX片中间体的质量控制标准见表3.2.P.3.4-2
表3.2.P.3.4-2 XXXXX片中间体的质量控制标准
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
在三批中试样品6个月的加速和长期稳定性试验考察后，进行三批工艺验证试验，工艺验证和评价见附件3.2.P.3.5中的工艺验证方案、工艺验证报告和批生产记录。

检测依据：XXXXX片质量标准草案。

检测结果：XXXXX片工艺验证检测结果见表3.2.P.3.5-1；三批工艺验证成品检测结果见表3.2.P.3.5-2。

表3.2.P.3.5-1 XXXXX片工艺验证检测结果表
表3.2.P.3.5-2 三批工艺验证成品检测结果表。