精细有机合成13第十三章缩合

C H O 2H C H C 3 H 2CC H O+ H C H O+H 2 O
C H O 2H
C H O 2H C H C 3 H 2CC H O 2H+ H C O O H
C H O 2H
1
– B．含α－H的醛的交叉缩合
• 交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有 四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接 近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意 义。应尽量避免此情况的发生。
N H C H N 2C (H 3 ) 2N a C E N O tH H O 2
C H C 2 N H C lH O 2 N H
C H C 2 O O H
N H
( 7 0 % )
2
第三节 醛酮与羧酸及其衍生物的缩合
• ★一、珀金反应
• 1．珀金反应及反应历程
• 芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生 成β －芳丙烯酸类化合物的反应称为珀金 （Perkin）反应。如糠醛与醋酐缩合，得呋喃丙 烯酸。
C l
6 5 ℃ ， 8 h
O C H 2 C O O H
OC H 2 CCC H 2 C H 3
C l
C l O C H 2 C O O H (5 4 % )
2
• Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生 氢解反应，从而制得比原反应物多一个碳原子的 同系物。如维生素K的中间体2－甲基萘醌的制 备。
碳链增长一倍。
1
• （2） 不同醛之间的交叉缩合反应
– ★A．不含α－H的醛与含α－H间醛的交叉缩 合
• 不含α －H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。
CHO
+CH3CHO
CH3CHCH2CHO OH
C6H5CHCH2CHO OH
C6H5CH=CHO
1
• 含α －H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合， 使碳基化合物的α －H被甲基取代，此反应称为 羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化 钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。
物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成 仲胺或叔胺的Mannich盐。
2
OO
OO
OO
. . . . N H 3 H C l H R C C H C H O 3 R C C H C 2 H N 2 H 2 H C l H R C C H C H O 3R ( C C H C 2 H 2 N ) 2 H H C H R lC C H C H O 3 R ( C C H C 2 H 2 N ) 3H C l
O
. CC H 2 C H 2 C H 3
C l
H (C H O )n C (H 3 )N 2HHC l
C l O C H 2 C O O H
H O A cM e O H
. OC H N 2(C H 3 )2HC l
CC H C H 2 C H 3
C l
1 0 % N a H C O 3 p H = 9 ～ 1 0 HC l
2 )H +
OO C H C 3C H C 2O C H 25 + C H 2O 5H
4
• 镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成：
C 2 H C 3H C 2H O
稀 N a O H C H C 3H C 2H = C C -H O
4 0 ℃ ， 1 5 m in
C H 3 (8 9 % )
2CH3CHO
-HOH
CH3CHCH2CHO
CH3CH=CHCHO
OH
Raney Ni
Raney Ni
CH3CH=CHCHO
H2
CH3CH2CH2CHO H2 CH3CH2CH2CH2OH
LiAlH4
CH3CH=CHCH2OH
1
• 其反应历程为亲核取代反应。 • 醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的
文葛耳－多布纳（Knoevenagel－Doebner）反应。
反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反 应物也可不用催化剂。
3
O
H CO OH
CH + C
OH
H CO OH
- CO2 △
CH CH CO OH
OH CH
- H-OH
CH CO OH
CO OH
CO OH CH C CO OH
C H O
H C H O C (H 3 )N 2H
O H
H 2 N i
C H N 2C (H 3 )2E O tH O H
C O r3H O A c
O H C H 3 （ 4 2 % ）
O
OC H 3 (7 5 % )
2
• Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反 应。如植物生长素β －吲哚乙酸的制备。
1
KOH
-HOH
CH3CHO + CH3CH2CHO
CH3CHCHCHO
CH3CH=CCHO
CH3CH2CHO + CH3CHO
KOH
OH CH3
-HOH CH3CH2CHCH2CHO
CH3 CH3CH2CH=CHCHO
KOH
CH3CHO + CH3CHO
OH OH -HOH
CH3CHCH2CHO
反应需 15在 ~020℃ 0的温度、较长 和反 无应 水时 条间 件下
2
• 3．珀金反应的应用
• 可用于制备β －芳丙烯酸类化合物。如胆囊造影 剂碘番酸（Iopanic Acid） 中间体制备。
O
HO O
OH
C
H +H3C
C H2
CH
C;
CH NO2
O
+C H 2 C (O O E t)2
C O C H 3
C H = C H C (O O E t)2
吡 啶
㈠ － 2 E O tH
C O C H 3
㈡ － C O 2
C H = C H C O O H C O C H 3
3
• 反应时，可用苯、甲苯等有机溶剂来共沸脱水促 使反应进行完全，同时又可防止含活泼亚甲基的 酯类等化合物水解。
在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。
O
O
O
O
. . . R C C H 3 H N H C H C O 4l R C C H C 2 H N 2 H 2 H C l H N C H H C O 4lR C C H C ( H N 2 H 2 ) 2 H 2 C H N l C H H C O 4lR C C C ( H N 2 H 2 ) 3 H 3 C l
• 2．分类：
• 就化学键的形成而言，缩合反应包括碳－碳键和 碳－杂键的形成反应。
3
• 二、缩合反应的重要性
• 缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。 广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工 产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：
O C 2 H C 3O -C H 25
1 )Eto N a
2
• （2）胺类化合物
• 一般使用碱性较强的脂肪仲胺。
• （3）酸度
• 胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性 （pH=3～7）条件下进行。通常采用盐酸。酸的 主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用； 三是稳定作用。
• 不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。
如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼α －H化合
5
第二节 羟醛缩合
• ★醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。缩合反 应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩 合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子 间的缩合，称为交叉缩合。
6
• ★一、羟醛缩合
δ－
δ＋
O
HO
O H
O H
-H O -H,△
H3 CCH δ＋
+H2 CCH
δ－
亲 核 加 成H3 CCH
C C OH +CH3CH2CH2
C2H5
O C OH
OH
OO
CH CH C O C C3H7
NO2
C2H5
3
• ★ 二、诺文葛耳－多布纳缩合 • 1．诺文葛耳－多布纳反应及其反应条件
• 活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐 等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后 形成α ，β —不饱和羰基化合物的反应，称为诺
第十三章 缩合
1
第一节 概述
缩合反应的产物
月 桂 树
2
O CH CH C OH
肉桂 酸
第一节 概述
• 一、缩合反应的定义及分类方法 • 1．定义：
• ★凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小 分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个 分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合 反应。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、 氨等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。
反应类型。
8
• 1．醛醛缩合反应
• 醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的 交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到β －羟基 醛，β －羟基醛经脱水后得到α 、β －不饱和醛。
9
• ★（1）醛的自身缩合反应
• 醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相 同的含α －H的醛发生自身缩合反应，得到β － 羟基醛，经脱水后最终得到α 、β －不饱和醛的 反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如 下式所示：
O H
O
H
+
OO H
O O H
H - 2 O
O
1
• （2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律 与不同醛之间的交叉缩合反应类似。
1
• 3．醛酮缩合反应
O N 2
C H O+ C H 6C 5 O C H 3
N a O H H O 2 E /O tH
( 9 4 % )
H S 2 O 4 H /O A C ( 9 9 % )
CH3CH=CHCHO
KOH
CH3CH2CHO + CH3CH2CHO
OH -HOH
CH3CH2CHCHCHO
CH3 CH3CH2CH=CCHO
CH3
1
• 2．酮酮缩合反应
• 酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的 交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到 β－羟基酮类化合物，β－羟基酮经脱水后可得到
消 除 反 应 H3 CCH
CCH
CCH
H2
H
O
O
提供羰基 提供活泼α－H
β－羟基醛
α、β－不饱和醛
7
• 含有活泼α－H的醛或酮在碱或酸催化作用下经 亲核加成反应先生成β－羟基醛（酮），再脱水
发生消除反应便成α、β－不饱和醛或酮。该类型
的反应称为羟醛缩合反应。 • 它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种
α、β－不饱和酮。
• ★（1） 酮的自身缩合反应：
• 是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化
下，得到β －羟基酮再脱水后得α 、β －不饱和
酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例：
1
O H C 3 CC H 3
O
H+ C H 3O
+H C 3 CC H 3
C H 3 C -C -H 2 C -C -H 3
O O CHO
+ H3C C O
O
- H-OH
O CH C C H
O C CH3
KOAc 150℃
O
+
O C CH3 H3O
OH
O
O
O
CH
CC H2
O
C
CH3
O H
O C CH C OH + CH3COOH
2
• 2．反应主要影响因素
催化剂：常用 钾无 盐水羧酸 芳环上连有吸 对电 反子 应基 有时 利
OO RC 'H2 C R'' +H C H+ R2 N H
O R2 N C H2 C H C R''
R'
2
• 2．反应主要影响因素
• （1）含活泼α－H的化合物
• 常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中
若仅有一个活泼α －H，则产品比较单纯；若有 两个或多个活泼α －H时，在一定条件下，这些 活泼α －H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮
K C 2 O 3
C H O 2 H
H 2 C H O+ C H C 3 H C 2 H C 2 H O1 4 ～ 2 0 ℃ ， 3 hC H C 3 H 2CC H O
C H O 2 H
(9 0 % )
1
• 多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗 （Cannizzaro）反应（亦称歧化反应），因此甲 醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时 发生，最后产物为多羟基化合物。如：
O N 2
C HC H C O C H 65
H C H O C H + C 3 O C H 3N 稀 4 0 O a ～ H 4 2 ℃ H C 2 C H C O C H 3H O 2H C 2C H C O C H 3 O H H
（ 4 5 % ）
2
• 二、胺甲基化合反应
• 1．胺甲基化反应
• 含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具 有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用 下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为 胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich）反应， 其产物常称Mannich碱或Mannich盐。反应如下：
• 因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条 件。
2
• 3．Mannich碱的反应
• 胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义， 不仅在于制备众多C－氨甲基化产物，并可作为 中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而 制备一般难以合成的产物。
• Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子 形成烯键，发生消除反应。例如药物利尿酸的合 成：