二室模型——精选推荐

药动学二室模型
摘要本文讨论了二室模型在不同给药方式下血药浓度随时间变化的问题。

针对问题一，针对问题一，运用微分方程方法，在不同给药方式下，建立中央室和周边室药物含量的微分方程模型。

先根据药物进入中央室和周边室中不同的转运速率和消除速率，建立以中央室为中心，药物在体内的转运规律。

通过相
关资料数据的搜集[1]，用MATLAB中的数据拟合可以得到中央室中血药浓度随
时间的变化曲线。

并通过数据拟合求出二室中的转运速率和消除速率，进而得到在不同给药方式下血药浓度的解析表达式。

针对问题二，在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射的多次给药方式下，由药量在每次给药与下次给药期间内的变化范围，可以得出，血药浓度随时间的变化规律。

在问题一模型基础上，只需考虑前3次给药，归纳可得第n 次给药时血药浓度的变化规律。

由此可得到血药浓度随时间的变化关系示意图。

关键词转运速率；消除速率；曲线拟合；数学归纳
一、问题重述
血药浓度的大小直接影响到药物的疗效，研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程，及这些过程与药理反应间的定量关系，对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值．药动学即是在机体的影响下所发生的变化及其规律的科学，通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归为一个房室。

多数情况下二室模型能够准确地反映药物在体内过程特征。

问题一：根据已知的二室模型，讨论在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下血药浓度的解析表达式，并画出三种给药方式下的浓度曲线图。

问题二：根据已知的二室模型，按照固定时间间隔、每次给予固定计剂量的多次重复给药方式。

为了维持药品的疗效和保证机体的安全，要求血药浓度控制在确定的合理范围内。

讨论在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下血药浓度的解析表达式，并画出浓度曲线图。

二、问题分析
对问题一：题中要求所求的血药浓度即为中央室中药量与中央室的体积之比。

在快速静脉注射给药方式下，药物直接进入中央室中，可知开始时中央室中药量。

中央室中药量的增加速率应为周边室对中央室的药物转运速率，中央室中药物的减少速率应为中央室对周边室的转运速率以及中央室对药物的消除速率。

注射的药物总量是中央室与周边室中的药量和与中央室对药物的消除量。

由此可得中央室中药量，进而求得血药浓度。

在恒速静脉滴注给药方式下，滴注过程中，中央室中药量的增加速率应为滴注速率和周边室对中央室的药物转运速率，中央室中药物的减少速率应为中央室对周边室的转运速率以及中央室对药物的消除速率。

注射的药物总量是滴注速率与时间的乘积。

滴注结束后，中央室中的药量分析与快速静脉注射时相同。

在口服或肌肉注射给药方式下，中央室对药物有一定的吸收率，忽略吸收过程所需时间，则与快速静脉注射时分析过程相同。

通过相关资料数据的搜集，用MATLAB中的数据拟合即可得到某种药物在血液中的浓度随时间的变化曲线。

对问题二；在固定时间间隔、每次给予固定剂量的多次给药方式，在快速静脉注射和口服或肌肉注射的给药方式下，要求血药浓度的范围，只需求得药量在每次给药与下次给药期间内的变化范围。

在问题一模型基础上，只需考虑前3次给药，归纳可得第n次给药时血药浓度随时间的的变化规律。

由此可得到血药浓度随时间的变化关系示意图。

三、模型假设
1. 机体的二室为中央室和周边室，中央室和周边室的体积在整个分析过程
是恒定的；
2. 血药浓度即为中央室中的药物浓度，药物浓度不高于它的最大有效浓度；
3. 药物先进入中央室，在静脉注射、口服或肌肉注射给药方式下，药物进入中央室的时间不计；
4. 周边室和中央室相互有药物交换过程，药物的消除只发生在中央室，药物的交换和消除服从一级转运过程；
5.任意时刻，两个房室内的药物分布均匀。

四、符号表示
五、模型建立与求解
房室的转运速率和消除速率都是一级的，药物的总量满足质量守恒定律。

因
此可以得到以下的计算方法。

5.1 只给予一次药物时，在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射三种给药方式下血药浓度的计算
5.1.1 在快速静脉注射时血药浓度的计算
图1 快速静脉注射时二室模型图
由于注射时间极短，在讨论问题时可以认为药物是一瞬间进入中央室。

第一步 中央室中药量随时间的变化关系这时，中央室的药量即为注射的总药量
1A ，周边室的药量为0，即
11
2
(0)(0)0m A m =⎧⎨
=⎩ 中央室中药物的改变量=周边室对中央室的转运量—中央室对周边室的转运
量—中央室的消除量，即
1
111223dm m k m k m k dt
=--+ 周边室中药物量=中央室对周边室的转运量—周边室对中央室的转运量，即
2
1223dm m k m k dt
=- 那么中央室和周边室中药物的改变量有如下关系式：
()1
111223
21223
1dm m k m k m k dt
dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
并且注射的总药量=中央室的药量+周边室的药量—中央室的消除总量，即
112110
t
A m m m k dt =++⎰
故可解得
11211211()e e 1()1t t m t B B k k m t αββα--⎛⎫⎛⎫⎛⎫ ⎪ ⎪=+ ⎪ ⎪ ⎪-- ⎪⎝⎭ ⎪⎝⎭⎝⎭
当0t =时，中央室和周边室中药物的量即
11
2
(0)(0)0m A m =⎧⎨
=⎩ 由此可得
3
3
112k k B A B ββαβ
αβ
++=-
=
++ 其中13123k k k k k αβαβ=+=++
由此可得中央室和周边室的药量，即
331
1331121
()()e e ()()(1)e (1)e t t t t k k m t A k k k k m t A αββββαβαβββαβααββ----++⎧
=-+⎪++⎪
⎨++⎪=--+-⎪++⎩
第二步 中央室中药量浓度随时间的变化关系
因为血药含量与血药浓度之间的关系111
()
()m t C t V =，可得到中央室中药物浓度即
33111
()e e ()t t
k k A C t V αβββαβαβ
--++-
+++=
快速静脉注射模型仿真
从相关文献中取一组血药浓度随时间变化数据进行模拟，其数据如下表所示：
运用MATLAB 中数据拟合即可得到在快速静脉注射时，中央室中药物浓度随时间的变化曲线，程序详见附录1.
图2 快速静脉注射时血药浓度变化曲线
5.1.2在恒速静脉滴注时血药浓度的计算
图3 恒速静脉滴注时二室模型图
恒速静脉滴注时，药物进入中央室的时间相对较长且速率恒定，那么对于恒速静脉滴注，可分两个时间段来分析其血药浓度随时间的表达式，即恒速静脉滴注期间和恒速静脉结束后。

第一时间段：[]10,t 药物全部进入中央室，即恒速静脉滴注的时间。

中央室中药量随时间的变化关系：
此时中央室中药物改变率=滴注速率+周边室对中央室的转运率—中央室对周边室的转运率—中央室的消除率，即
1
1111223dm p m k m k m k dt
=--+ 周边室中药物该变率=中央室对周边室的转运率—周边室对中央室的转运
率，即
2
1223dm m k m k dt
=- 总药量=中央室和周边室的药量+中央室的消除量，即
112110
()()()t
p t m t m t k m t dt =++⎰
则由题意可得到如下关系式：
1
1111223
21223
(2)dm p m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
故(2)对应的齐次方程的通解为：
11211211()e e 1()1t t m t D D k k m t αββα--⎛⎫⎛⎫⎛⎫ ⎪ ⎪=+ ⎪ ⎪ ⎪-- ⎪⎝⎭ ⎪⎝⎭⎝⎭
用常数变异法得到特解为：
131132()()e
()
()()e
()
t
t
p k D t p k D t αβαααβββαβ+⎧
=⎪+⎪⎨
-⎪=⎪+⎩
故可解得中央室和周边室的药量为：
1311211213()e 11()()
e e 1()()1e ()t t t t p k m t D D k k m t p k ααββαααβββαβαβ--+⎛
⎫
⎛⎫⎛⎫ ⎪
+⎛⎫ ⎪ ⎪
⎪=++ ⎪ ⎪ ⎪-- ⎪
- ⎪⎝⎭ ⎪⎝⎭⎝⎭
⎪
+⎝
⎭
代入0t =时中央室和周边室的药量，即
12
(0)0
(0)0m m =⎧⎨
=⎩ 带入（3）中即可解得
()()211331312212
1133222
12()()()2()p k k k p k D k p k k k D k βαβααααβαββαβααβ⎧⎡⎤+--++⎣⎦⎪=-
+-⎪
⎨⎡⎤+--+⎪⎣⎦=⎪-⎩
故中央室和周边室的药量即为：
()()2113311322121132113322113112()()e ()()()1()e 12()
e 1()()e ()t t t t p k k k m t p k k m t k p k p k k k k p k k ααβββαβααααβαβααβαβαααββαβββαβ--⎛⎫⎧⎫⎡⎤+--+⎛⎫+⎪⎪⎣⎦ ⎪=-⎨⎬ ⎪ ⎪+-- ⎪⎝⎭⎪⎪⎩⎭⎝⎭
+⎛
⎫
⎛⎫ ⎪
⎡⎤+--++⎣⎦ ⎪ ⎪
++ ⎪-- ⎪
- ⎪⎝⎭
⎪
+⎝
⎭
中央室中血药浓度随时间的变化关系：
由于血药含量与血药浓度之间的关系111
()
()m t C t V =，可得到血药浓度与时间的关系式如下：
()()211331322
112111331322
12()e ()()1()2()e e ()()t
t
t p k k k p k k C t V p k k k p k k αβαβαβααααβαββαβαααβααβ--⎧⎫⎧⎫⎡⎤+--++⎪⎪⎣⎦⎪⎪-⎨⎬+-⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎩⎭=⎨⎬⎪⎪⎡⎤
+--++⎣⎦++⎪⎪-+⎪⎪⎩⎭
第二步 第二时间段[]1,t +∞，即停止给药后。

在此时间段上中央室中药物含量变化与5.1.1的分析基本类似，故有以下关系式：
1
111223
21223
(3)dm m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
并且总的药量之间的关系式为：
1112110
()t
m t m m m k dt =++⎰
故可解得中央室和周边室的药量，即
11211211()e e 1()1t t m t E E k k m t αββα--⎛⎫⎛⎫⎛⎫ ⎪ ⎪=+ ⎪ ⎪ ⎪-- ⎪⎝⎭ ⎪⎝⎭⎝⎭
由于血药含量与血药浓度之间的关系111
()
()m t C t V =
，可得到血药浓度与时间的关系式，即在停止给药后的血药浓度表达式为：
1121
1
()(e e )t t C t E E V αβ--=
+ 1l i m ()0t C t →∞= 所以可以简单认为血药浓度在1t 时刻后的变化规律为指数递减型。

恒速静脉滴注的模型仿真
从相关文献中取一组血药浓度随时间变化数据进行模拟，其数据如下表所示；
表2
时间t/h 0.2
5
0.5
0.7
5
1.0
1.2
5
1.5
1.7
5
2.0
2.5
3.0
4.0
6.0
8.0
血药
浓度mg /L
0.3
359
0.6
633
0.9
825
1.2
938
1.5
974
1.8
935
2.1
825
2.4
644
2.3
333
1.8
333
1.2
500
0.4
66
0.2
000 运用MATLAB中数据拟合即可得到在快速静脉注射时，中央室中药物浓度随
时间的变化曲线，程序详见附录2.
图4 恒速静脉滴注时血药浓度变化曲线5.1.3 在口服或肌肉注射时血药浓度的计算
图5 口服或肌肉注射时二室模型图
对于口服或肌肉注射，可分两个时间段来分析其血药浓度随时间的表达式。

在这两个时间段里又分别有两个步骤来确定血药浓度的变化关系。

第一步求解中央室的药物含量随时间变化的关系表达式；第二步求解血药浓度随时间变化的关系表达式。

第一步 中央室中药量随时间的变化关系
假设所有药物同时进入中央室，并且在进入中央室之前药物的吸收率为0k ，并且药物进入中央室之前的时间可以忽略不计。

因此中央室和周边室的药量有以下关系式：
1
111223
21223
(4)dm m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
并且总的药量之间的关系式为：
0312110
t
k A m m m k dt =++⎰
故方程(4)的通解为：
11211211()e e 1()1t t m t F F k k m t αββα--⎛⎫⎛⎫⎛⎫ ⎪ ⎪=+ ⎪ ⎪ ⎪-- ⎪⎝⎭ ⎪⎝⎭⎝⎭
当0t =时，中央室和周边室的药量为
()()1032000
m k A m =⎧⎪⎨
=⎪⎩ 带入（5）式可解得
()()0311
103121()()k A k F k k A k F k αβαββααβ-⎧=⎪-⎪
⎨
-⎪=⎪-⎩
由此可得中心室和周围室中的药量为:
()()1031031
1121111()e e 1()()()1t t m t k A k k A k k k m t k k αβαββααβαββα--⎛⎫⎛⎫--⎛⎫ ⎪ ⎪=+ ⎪ ⎪ ⎪---- ⎪⎝⎭ ⎪
⎝⎭⎝⎭
中央室中药物浓度随时间的变化关系： 由血药含量与血药浓度之间的关系111
()
()m t C t V =，可得到血药浓度与时间的关系式如下：
()()0310*******()e e ()()t t k A k k A k C t V k k αβαββααβαβ----⎡⎤
=
+⎢
⎥--⎣⎦
从文献中取一组血药浓度随时间变化数据进行模拟，其数据如下表所示
运用MATLAB 中数据拟合即可得到在快速静脉注射时，中央室中药物浓度随时间的变化曲线，程序详见附录3.
图6口服或肌肉注射时血药浓度变化曲线
5.2 快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射在固定剂量的多次重复给
药方式下，血药浓度的计算
5.2.1 快速静脉注射在固定剂量的多次重复给药方式下，血药浓度计算
由于注射方式没有改变，故药物改变量的关系式与上题中（1）式一样，即：
1
111223
21223
(5)dm m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
故其解为
33111
()e e ()t t
k k A C t V αβββαβαβ
--++-
+++=
与第一问不同的是下一次注射时中央室中药物的含量发生了变化，设时间间隔为
2t ，为保持药物的最大药效且方便计算，假设从第二次起每次的残留量均为12
A
第一次注射后药物量最值为：1max 1
1min 12
()m A m m t =⎧⎨=⎩
其血药浓度范围是：12111(),m t A V V ⎛⎤
⎥⎝⎦
，在将要达到最小值时就给予第二次药量，因此取不到最小值，血药浓度的范围为左开右闭。

下同。

第二次注射后药物量最值为：1max 1121
1min ()2
m A m t A m =+⎧⎪
⎨=⎪⎩ 其血药浓度范围是：111211(),2A A m t V V ⎛⎤
+ ⎥⎝⎦
第n 次注射后药物量最值为：11max 1
1min 2
2nA m A m ⎧=⎪⎪⎨⎪=⎪⎩
其血药浓度范围是：1111,22A nA V V ⎛⎤
⎥⎝⎦
以此类推
第n 次注射后的浓度变化为：
()()()2
2
113311
121
1
()()12t n t t n t k k A e e A C t t n t V V αβββαβαβ
------⎡⎤⎡⎤
⎣⎦⎣⎦++-
+++=
+
--⎡⎤⎣⎦
图7快速静脉注射血药浓度示意图
5.2.2 多次恒速静脉滴注
由于注射方式没有改变，故药物改变量的关系式与上题中（2）式一样，即：
1
2111223
21223
(6)dm p m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
并且总的药量之间的关系式为：
1
111211()t
t m t m m m k dt =++⎰ ()120,t t ∈
解为：()()221332322
112121332322
12()e ()()1()e 2()e ()()t t t p k k k p k k C t V p k k k p k k αβαβαβααααβαββαβαααβααβ--⎧⎫⎧⎫⎡⎤+--++⎪⎪⎣⎦⎪⎪-⎨⎬+-⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎩⎭=⎨⎬⎪⎪⎡⎤
+--++⎣⎦++⎪⎪-+⎪⎪⎩⎭
发生改变的是下次给药时中央室中药物的残余量，为方便计算可以假设每次的残
留量为11()
2
m t
则第一次滴注后药物量的最值为：1max 111min 12
()
()m m t m m t =⎧⎨=⎩
其血药浓度范围是：(]1211(),()m t m t
第二次滴注后药物量的最值为：111max 12111min ()()2()2
m t m m t m t m ⎧=+⎪⎪⎨
⎪=⎪⎩ 其血药浓度范围是：1112
1111()()()2,2m t m t m t V V ⎛
⎤+ ⎥ ⎥
⎥⎝⎦
第三次滴注后药物量的最值为：
故其血药浓度范围是：111111()3(),22m t m t V V ⎛⎤
⎥⎝⎦
以此类推
第n 次注射后血药浓度为：
()()22031031[(1)][(1)]11111()e e ()()t n t t n t k A k k A k C t V k k αβαββααβαβ--------⎡⎤
=+⎢⎥--⎣⎦
5.2.3 多次口服或肌肉注射
由于注射方式没有改变，故药物改变量的关系式与上题中（4）式一样，即：
图8恒速静脉滴注血药浓度示意图
1
C
1
111223
21223
dm m k m k m k dt dm m k m k
dt
⎧=--+⎪⎪⎨
⎪=-⎪⎩
解得
()()0310*******()e e ()()t t k A k k A k C t V k k αβαββααβαβ----⎡⎤
=
+⎢
⎥--⎣⎦
发生改变的是下次给药时中央室中药物的残余量，为方便计算可以假设每次的残
留量为032
k A
则有：
第一次注射后药物量最值为：1max 03
1min 12()m k A m m t =⎧⎨=⎩
其血药浓度范围是：03121
1(),k A m t V V ⎛⎤
⎥⎝⎦
第二次注射后药物量最值为：1max 031203
1min ()2
m k A m t k A m =+⎧⎪
⎨=⎪⎩ 其血药浓度范围是：03031211(),2k A k A m t V V ⎛⎤
+ ⎥⎝⎦
第三次注射后药物量最值为：031max 03
1min 32
2
k A m k A m ⎧=⎪⎪⎨⎪=⎪⎩
其血药浓度范围是：0303113,22k A k A V V ⎛⎤
⎥⎝⎦
以此类推
第n 次注射后血药浓度为：
()()22031031[(1)][(1)]11111()e e ()()t n t t n t k A k k A k C t V k k αβαββααβαβ--------⎡⎤
=
+⎢⎥--⎣⎦
图口服或肌肉注射血药浓度示意图
9
六、模型的评价与推广
优点：在模型的建立与求解过程中，充分利用图形的直观性，使过程简单易懂。

缺点：在求解血药浓度的过程中，为了方便建立和求解模型，假设在静脉注射、口服或肌肉注射给药方式下，药物进入中央室的时间不计，并且药物的交换和消除服从一级转运过程。

推广：把药物之间的一级过程推广到零级过程，药物的转运和消除服从零级转运和消除过程，它表示了一种混合型的过程，更具有现实意义。

参考文献：
[1] 陈亚辉，陈立中。

中华泌尿外科杂志，2004年11月第11期。

[2] 姜启源，谢金星，叶俊.数学模型（第三版），北京：高等教育出版社，2003.
[3] 赵静，但琦.数学模型与数学实验（第2版），北京：高等教育出版社，2004.
附录 1
t=[2 15 30 60 90 120 180 240 360 720];
c=[7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 2.75 2.20 1.90 1.56];
fun=inline('a(1).*exp(-a(3)*t)+a(2).*exp(-a(4)*t)','a','t');
[a,z]=lsqcurvefit(fun,[1 2 2 1],t,c);a'
a=[ 4.6277 2.4776 0.0166 0.0006]
t=1:10:1000;
c=4.6277.*exp(-0.0166*t)+2.4776.*exp(-0.006*t);
plot(t,c);
xlabel('时间');ylabel('血药浓度');
title('快速静脉注射下血药浓度曲线图')
附录 2
t=[0 1 2 3 4 5 7 10 15 20 50 100];
c=[0 28.24 46.31 57.33 63.48 66.29 65.90 58.60 43.51 31.14 3.91 0.12]; fun=inline('a(1).*exp(-a(3)*t)+a(2).*exp(-a(4)*t)','a','t');
[a,z]=lsqcurvefit(fun,[1 2 2 1],t,c)
t=0:0.1:25
c=1.0132.*exp(-1.7563*t)+2.2300.*exp(-0.0142*t);
plot(t,c)
xlabel('时间');ylabel('血药浓度');
title('口服或肌肉注射下血药浓度曲线图')
附录 3
t=[2 15 30 60 90 120 180 240 360 720];
c=[7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 2.75 2.20 1.90 1.56];
fun=inline('a(1).*exp(-a(3)*t)+a(2).*exp(-a(4)*t)','a','t');
[a,z]=lsqcurvefit(fun,[1 2 2 1],t,c);a'
a=[ 4.6277 2.4776 0.0166 0.0006]
t=1:10:1000;
c=4.6277.*exp(-0.0166*t)+2.4776.*exp(-0.006*t);
plot(t,c);
xlabel('时间');ylabel('血药浓度');
title('快速静脉注射下血药浓度曲线图')。