[免疫学]T细胞应答PPT课件

12章 学 习 要 求
1. 掌握： • Ｔ细胞识别抗原的特点； • Ｔ细胞活化的信号要求； • CD4＋Ｔ及CD8＋Ｔ细胞介导的免疫效应及发生 过程；
2. 了解： • Ｔ细胞活化信号转导过程及活化后基因表达； • 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化。
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第十二章 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
T cell mediated immune response
2、 Th1细胞对淋巴细胞的作用
----分泌IL-2等，促进Th1、CTL和NK细胞增殖； ----分泌IFN-等辅助B细胞分泌IgG，增强巨噬细胞的
吞噬作用。
Helper T Stimulates CTL and B Cells
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㈠ Th1细胞的生物学活性
3、Th1细胞对中性粒细胞的作用
• 共刺激分子：
ICAM-1
LFA-3
MHC
APC
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免疫突触 （ immunological synapse ）
APC与T细胞接触部位形成的特 殊结构----免疫突触，又称T细 胞突触（T cell synapse）。
中心是TCR与抗原肽-MHC复合物，以及T 的辅助分子（CD4、CD8分子）和相应配 体，周边是粘附分子。
二、过程（三个阶段）：
主要内容
• T细胞特异性识别抗原阶段
• T细胞活化、增殖和分化阶段
• 效应性T细胞的产生及效应阶段
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第一节 T细胞对抗原的识别
• 抗原识别（antigen recognition）
初始T细胞膜表面的受体TCR与APC表面的抗原 肽-MHC分子复合物特异结合的过程。
T细胞特异活化的第一步。
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㈢ 致死性攻击
CTL对靶细胞进行攻击 多种机制诱导靶细胞凋亡
穿孔素/颗粒酶途径
Fas/FasL途径
1、穿孔素（perforin） /颗粒酶（granzyme）途径
CD8+CTL→特异识别MHC I-肽复合物（靶细胞表面） → 穿孔素→ 形成膜孔道 →靶细胞裂解死亡。
颗粒酶→进入靶细胞（通过膜孔道）→激活凋亡相 关酶系统→细胞凋亡。
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免疫突触形成的三个阶段
⑴
免疫分子的相互连接
ICAM-1
MHC-肽
MHC-肽
⑵
多肽-MHC复合体的移动
ICAM-1 MHC-肽
⑶
免疫突触的形成
ICAM-1 MHC-肽 ICAM-1
TCR CD4
TCR CD4 LFA-1 TCR CD4
LFA-1
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LFA-1
TCR CD4
LFA-1
若巨噬细胞不能杀 伤胞内菌, 则局部 形成慢性炎症反应
---- 慢性肉芽肿
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问题：感染过结核杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核 杆菌的人为何TB皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么？
TB 皮试阳性 （严重）
TB 皮试（典型）
结核菌素实验：现象和机制
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㈠ Th1细胞的生物学活性
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免疫突触的特征和作用
TCR-CD3+抗原肽-MHC LFA-1/ICAM-1；CD45
• 增强TCR和抗原肽-MHC复合物相互作用的亲合力 • 促进T细胞信号传导分子的相互作用； • 参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥；
第二节 T细胞的活化、增殖和分化
一、T细胞活化涉及的分子 二、T细胞活化的信号传导途径 三、T细胞活化信号涉及的靶基因 四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
ICAM-1 APC
LFA-3 B7（CD80/86）
促进IL-2基因转录，稳定IL-2 mRNA。
抗原识别时缺乏第二信号，则导致T细胞无能（anergy）。
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二、T细胞活化的信号转导途径
信号转导：
TCR胞外区可识别抗原肽，但胞 质区很短，需借助CD3、 CD4/CD8和CD28等分子的辅助 才能将抗原刺激信号传递至细胞 内部。
• MHC限制性（MHC restriction）
– TCR在特异性识别APC所提呈的抗原肽的过程中， 必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。
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一、APC向T细胞提呈抗原的过程
外源性抗原 APC 内源性抗原 APC
MHC II+肽 MHC I+肽
CD4+Th细胞 CD8+T细胞
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㈡ CTL的极化
辅助受体向效靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架结构、 高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列 和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所 接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响。
CTL攻击前的武器准备 亚显微结构向效靶结合部位排列分布
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省高校免疫学重点实验室
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适应性免疫应答
• 机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化， 进而表现出一定生物学效应的全过程。 类型
细胞免疫应答-----T 细胞 体液免疫应答-----B 细胞
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• T细胞的发育分化：表达一种功能TCR；经历两次生死选 择：阳性和阴性选择；发生三次表型变化：双阴、双阳、 单阳。
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一、T细胞活化涉及的分子
（一）T细胞活化的第一信号 （二）T细胞活化的第二信号 （三）细胞因子促进T细胞充分活化
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㈠ T细胞活化的第一信号
TCR MHC-肽
TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC复合物
CD4
1 TCR-CD3
MHC-II
T cell
APC
特异性信号
• CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化;
临床应用的免疫抑制剂如环孢霉素A和FK506的 作用机制就是抑制IL-2基因的转录。
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四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
活化
增殖
分化
抗原 刺激
记忆T 效应T
抗原 及 表位
• IL-2是参与了T细胞活化与增殖的最重要的细胞因子。 • IL-4，6，10，15，18等也发挥重要作用。
低亲和力
IL-2R
IL-2
中等亲和力 IL-2 R
高亲和力 IL-2 R
未活化T细胞
IL-2 受体的三种类型
IL-2选择性作用于活化T细胞
活化T细胞
初始 抗原 活化
T细胞
T细胞
分泌 IL-2
旁/自分泌
1. CD4+T细胞的增殖分化
Th 细 胞 的 分 化
• 细胞因子促进Th细胞分化 – Th1和Th2细胞； – 记忆性T细胞； – Th3、 Th17细胞； – Treg细胞 （CD4+CD25+Foxp3+） 。
IL-4，5，10，13
嗜酸（碱） 性粒细胞
B 细胞
肥大细胞
释放炎 性介质
细胞增殖, 脱颗粒 IgM，IgG， IgA的分泌，
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㈡ Th2细胞的生物学活性
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㈢ Th17细胞的生物学活性
分泌IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细 胞和巨噬细胞分泌细胞因子。
主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。 趋化作用：分泌IL-8、MCP-1。 促进造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒细 胞。
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二、APC与T细胞的相互作用
（一） T细胞与APC的非特异性结合 （二） T细胞与APC的特异性结合
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（一） T细胞与APC的非特异性结合
• 粘附分子配对； • 作用可逆且短暂;
LFA-1 ICAM-1
T Cell
APC
CD2 LFA-3
• T细胞从抗原肽-MHC复合物中筛选相应的特异性 抗原肽；
㈠ Th1细胞的生物学活性
介导细胞免疫主要清除胞内感染的病原体 参与迟发型（IV型）超敏反应
1、 Th1细胞对巨噬细胞的作用 2、对淋巴细胞的作用 3、对中性粒细胞的作用
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㈠ Th1细胞的生物学活性
1、 Th1细胞对巨噬细胞的作用
IL-12
T与Mφ提呈的Ag作用诱导其活化
激活巨噬细胞
IFN- 、CD40L Ag
– 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的 辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL。
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第三节 T细胞的效应功能
一、Th细胞的效应功能
Th1细胞的生物学活性 Th2细胞的生物学活性 Th17细胞的生物学特性
二、CTL细胞的效应功能
三、记忆性T细胞
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一、Th细胞的效应功能
• Lck、Fyn 、 ZAP-70的活化，通过级联反应活化靶基因。
• 形成应答的特异性；诱导表达高亲合力的IL-2R。
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㈡ T细胞活化的第二信号
正性信号
表达 IL-2
2
T Cell
LFA-1 CD28 CD28 LFA-1
CD2
？
CTLA-4
协同刺激分子的配对
ICAM-1 B7-1（CD80） B7-2（CD86）
+IL-12 IFN-γ
Th0 +IL-4
Th1
Th2
IL-2 IFN-
抑制
IL-4 IL-10
细胞免疫
体液免疫
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2. CD8+T（ CTL ）细胞的增殖分化
生物学效应是杀伤靶细胞，因此初始性CD8+ T细胞 比CD4+ T细胞需要更强的共刺激信号。
根据共刺激信号的来源，CTL的活化有两种方式： • Th细胞依赖性 • Th细胞非依赖性
格限制。
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CTL细胞发挥细胞毒效应的基本过程：
㈠ 效-靶细胞结合 ㈡ CTL的极化 ㈢ 致死性攻击
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㈠ 效-靶细胞结合（识别启动阶段）
初始
CTL T细胞
抗原
效应性 CTL
趋化性 细胞因子
感染部位
靶细胞
LFA1 ICAM1
CTL
靶细胞
CD2 LFA3
寻找攻击目标
特异性结合
非特异性结合
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2. CD8+T细胞的增殖分化
⑴ Th依赖性CTL细胞活化
• CTL作用的靶细胞 多低表达或不表达 协同刺激分子；
• 需要专职APC参与 加工处理抗原；
• Th细胞分泌IL-2诱 导CTL前体活化。

需要APC和Th1的辅助
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2. CD8+T细胞的增殖分化 ⑵ Th细胞非依赖性：
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T细胞活化信号的转导
TCR结合 抗原肽
TCR的位置 和构象改变
受体交联
PTK激活
ITAM磷酸化
ZAP-70活化
PLC- 途径
MAPK途径
转录因子活化
靶基因的转录
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抗原刺激（胞外）→细胞内→细胞核→基因转录→执行效应
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基因表达
IL-2基因：作为T细胞自分泌生长因子， IL-2基 因的转录对T细胞的活化是必须的。
• 未能识别特异性抗原肽的T细胞与APC分离，再 次进入淋巴细胞循环。 “相互选择”的过程
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（二） T细胞与APC的特异性结合
• TCR-CD3 +肽-MHC复合物 • CD4/CD8辅助受体：
TCR 识别MHC-抗原肽复合分子
T Cell
TCR
• LFA-1/ICAM-1：
LFA-1
CD2
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㈢ 致死性攻击 2、Fas/FasL途径
活化后CTL表达FasL，并 分泌TNF，它可与靶细胞上 的Fas和TNF受体结合，促 使靶细胞凋亡。
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CTL 颗粒酶
FasL Fas
Caspase 8等
靶细胞
穿孔素
CTL:引发凋亡，直接杀伤靶细胞
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三、记忆性T细胞
• T细胞表面重要的膜分子：①TCR-CD3复合物②CD4和 CD8③CD28（CTLA4）-CD80/86。
• APC的概念、种类和特点；抗原提呈的MHC-I类分子途 径和MHC-II类分子途径。
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概述
一、细胞免疫应答：
T细胞介导的免疫应答，从初始T细胞接受抗原 刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。
记忆性T细胞（memory T cell，Tm）：
通过产生淋巴毒素和TNF-α活化、促进中性粒细 胞吞噬杀伤功能。
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㈡ Th2细胞的生物学活性
1. 辅助体液免疫应答： IL-4、5、10、13等 细胞因子。
Th2 细 胞 的 生 物 学 效 应
Th2 细胞
2. 参与超敏反应性炎症： 活化肥大细胞、嗜碱 性粒细胞、嗜酸性粒 细胞，参与超敏反应 和抗寄生虫感染。
巨噬 CD40 CD40L
细胞
Th1
诱生巨噬细胞
IL-3、GM-CSF → HSC
IFN-
募集巨噬细胞
TNF、MCP-1→黏附分子(血管)
Ａ 吞噬杀伤 巨噬细胞的作用 B 提呈抗原，放大Th1效应
C 造成组织损伤
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结核结节：巨噬细胞介导的病理性免疫效应
Multinucleated giant cell
诱导炎症：IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2。
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二、CTL细胞的效应功能
• 效应：主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体 （病毒、胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移 植细胞等。CTL原则上可识别清除所有改变了的自身细胞。
• 表型：CD8+ T细胞。 • 特点：高效、特异，不损伤正常细胞，受MHC-I类分子的严