塞利尼索治疗PET-MF1例报告并文献复习

第59卷 第3期2023年06月
青岛大学学报(医学版)
J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S
)V o l .59,N o .3J u n e 2023
[收稿日期]2022-10-01; [修订日期]2023-05-20
[基金项目]山东省自然科学基金资助项目(Z R 2019MH 096)[第一作者]周春晓(1998-),女,硕士研究生㊂[通信作者]吴少玲(1971-),女,博士,主任医师,硕士生导师㊂E -m a i l :q d w u s h a o l i n g
@163.c o m ㊂塞利尼索治疗P E T -M F1例报告并文献复习
周春晓1,武智敏1,吴春燕1,赵新东1,顾华丽2,吴少玲3
(青岛大学,山东青岛 266071 1 医学部; 2 附属医院急诊内科; 3 附属医院血液科)
[摘要] 目的 探讨原发性血小板增多症继发骨髓纤维化(P E T -M F )
的临床特点及诊治方法㊂方法 报告1例P E T -M F 病人,结合相关的文献复习,总结其临床特点及诊治经验㊂结果 病人有原发性血小板增多症病史9年,期间给予羟基脲㊁干扰素㊁阿司匹林治疗,疾病进展至骨髓纤维化后,给予芦可替尼治疗一度有效,后病人血小板计数持续增高,出现剧烈骨痛,在原来方案基础上联合塞利尼索治疗,病人骨痛感消失㊁脾脏缩小,治疗效果明显㊂结论 P E T -M F 病人疾病进展后会出现骨痛㊁发热,使用包括J A K 2抑制剂芦可替尼在内的传统治疗方案效果不佳时,可考虑联合新药核输出蛋白1抑制剂塞利尼索控制疾病进展及缓解病人症状㊂
[关键词] 血小板增多,
原发性;骨髓纤维化;塞利尼索;核输出蛋白1抑制剂;治疗学;病例报告[中图分类号] R 558.3;R 551.3 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532(2023)03-0442-04
d o i :10.11712/j
m s .2096-5532.2023.59.089[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )
][网络出版] h t t p
s ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.R.20230801.1100.001.h t m l ;2023-08-01 14:51:29S E L I N E X O RF O RT H ET R E A T M E N TO FP O S T -E S S E N T I A LT H R O M B O C Y T H E M I A M Y E L O F I B R O S I S :AC A S E R E P O R TA N D L I T E R A T U R ER E V I E W Z H O UC h u n x i a o ,WUZ h i m i n ,WUC h u n y a n ,Z HA O X i n d o n g ,G U H u a l i ,WUS h a o l i n g (
M e d i -c a l C o l l e g e o fQ i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g
d a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b j
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h r o m b o c y t h e m
i a m y e l o f i b r o s i s (P E T -M F ). M e t h o d s T h i sa r t i c l e r e p o r t sac a s eo fP E T -M Fa n ds u mm a r i z e s i t s c l i n i c a l f e a t u r e s a n d t h ee x p e -r i e n c e i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n tw i t h r e f e r e n c e t o r e l a t e d a r t i c l e s . R e s u l t s T h e p a t i e n t h a d a h i s t o r y o f e s s e n t i a l t h r o m b o c y t h e -m i a f o r 9y e a r s a n dw e r e t r e a t e dw i t hh y d r o x y u r e a ,i n t e r f e r o n ,a n d a s p i r i n ,a n d a f t e r t h e d i s e a s e p r o g r e s s e d t om y
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t o m s .[K E Y W O R D S ] t h r o m b o c y t h e m i a ,e s s e n t i a l ;m y e l o f i b r o s i s ;s e l i n e x o r ;e x p o r t i n1i n h i b i t o r ;t h e r a p e u t i c s ;c a s e r e p
o r t s 骨髓纤维化(M F )是一种复杂的血液系统疾病,肿瘤克隆细胞过度增殖引起粒细胞和巨核细胞增生,造血细胞和基质细胞之间相互作用的变化导致纤维化的发展,病人常表现
为血细胞减少㊁脾大和衰弱[
1]
㊂目前的治疗方法既侧重于预防又强调控制疾病进展,这些方法显著改善了疾病症状和控制了疾病发展㊂由于疾病的不可逆性,传统的治疗方法包括芦可替尼虽然为部分病人带来益处,但最终会出现耐药,因此需要联合新的药物来减缓疾病进展,提高病人生存质量㊂核输出蛋白1(X P O 1)抑制剂塞利尼索于2021年7月在中
国上市,有研究表明,该药作为第一代核输出抑制剂对M F 细胞具有杀伤作用[2]
㊂目前,塞利尼索治疗难治性M F 的Ⅰ
期临床试验也正在准备中㊂本文报告了我国首例联合应用塞利尼索治疗有效的原发性血小板增多症继发骨髓纤维化
(P E T -M F )
病人,以期为该病的临床治疗提供经验㊂1 病例报告
病人,男,75岁,以 血小板(P L T )
增多9年余 为主诉来我科就诊㊂2013年12月病人查体首次发现P L T 计数增
高,P L T846ˑ109/L ,白细胞(W B C )14.96ˑ109
/L ,
血红蛋白(H B )150g /L ,因无症状未行诊治㊂2015年3月于青岛市市立医院确诊为原发性血小板增多症(E T )
,既往病人有高血压及痛风病史,全血细胞计数显示P L T 增多(1240ˑ10
9
/L )和W B C 增多(15.99ˑ109
/L )㊂B 超检查示脾脏增大㊂骨髓涂片检查:骨髓有核细胞少见,不除外骨髓增殖性肿瘤(M P N );骨髓组织内红髓明显增多(约占70%)
,增生明显活跃,以巨核系㊁粒系增生为著,巨核系中可见大量成熟㊁分叶过多㊁胞浆丰富的巨核细胞成团分布,考虑E T ㊂基因检测结果显示:J A K 2-V 617F 50%突变,B C R -A B LP 210融合基因阴性㊂遂给予病人羟基脲(0.5g ,每日1次)以及阿司匹林(100m g ,每日1次)治疗㊂出院时P L T 降至432ˑ109
/L ,W B C 及H B 均降至正常水平㊂定期复查显示,P L T 波动在
(500~800)ˑ109/L ㊂2015年10月超声检查显示,
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3期周春晓,等.塞利尼索治疗P E T-M F1例报告并文献复习443
3.8c m,长径11.2c m㊂2020年5月复查骨髓常规提示三系增生伴P L T增多骨髓象㊂骨髓活检显示:骨髓组织增生活跃(红髓约占70%),粒红比例减小;粒系各阶段细胞可见,以中幼及以下阶段细胞为主;红系各阶段细胞可见,以中㊁晚幼红细胞为主;巨核细胞易见,散在或簇状分布,分叶核为主,可见散在核深染浓集的巨核细胞;网状纤维染色M F1级㊂免疫组化检测结果显示:C D34(-),C D117个别(+),髓过氧化物酶粒细胞(+),L y s o z y m e粒细胞(+),E-c a d h e-r i n少量红系细胞(+),C D61巨核细胞(+),F a c t o rⅧ巨核细胞(+),C D20和C D3少量淋巴细胞(+),C D138浆细胞(+)㊂外周血流式细胞术检测示髓系原始细胞群0.29%㊂基因检测:J A K2-V617F定量43.24%,未检测到其他突变㊂超声检查显示脾大约8个肋单元㊂继续给予羟基脲(每次0.5g,每日2次)㊁干扰素(每次300万U,每周3次)和阿司匹林(每次100m g,每日1次)治疗㊂
2020年12月病人复查骨髓涂片:有核细胞数尚可;粒系以中性分叶核粒细胞为主,嗜碱性粒细胞比例增高;红系罕见,成熟红细胞形态尚可;淋巴及单核细胞均为成熟细胞;全片仅见3个成熟无P L T形成巨核细胞;P L T呈小堆㊁大堆大片分布,多见㊂外周血细胞形态学分析:W B C计数增高;粒细胞比例增高,淋巴细胞比例减低;嗜碱性粒细胞比例明显增高;分类100个细胞,未见原始及幼稚细胞;成熟红细胞以及P L T的描述同骨髓㊂综合检查结果,诊断为E T㊁P E T-M F(I P S S1分,D I P S S1分,M P N-1020分)㊂血常规检查示: W B C20.05ˑ109/L,H B112g/L,P L T1673ˑ109/L㊂给予羟基脲(每次0.5g,每日2次)㊁芦可替尼(每次15m g,每日2次)㊁阿司匹林(100m g,每晚睡前1次)治疗,治疗期间检测血常规,P L T稳定在(800~850)ˑ109/L,W B C稳定在(12~15)ˑ109/L,H B水平恢复正常㊂2021年12月,病人P L T升至916ˑ109/L,考虑羟基脲耐药,停用羟基脲,换用干扰素治疗(每次500万U,每周2次,连用5周)㊂随访过程中,病人分别于2021年4月和6月出现支气管感染,伴发热,经对症治疗后好转㊂2022年3月复查胸部C T示:双肺少许慢性炎症;脾大㊂
2022年4月,病人因腰痛伴腿麻2年㊁加重6个月于我院脊柱外科就诊,外院骨三维成像结果显示颈椎㊁胸椎㊁腰骶椎骨髓源性病变改变,多发性骨髓瘤待排㊂2022年5月病人自觉骨痛加重,需要用强效止痛药物,故行骨髓穿刺及P E T-C T检查排除多发性骨髓瘤㊂骨髓穿刺显示:原始粒细胞占3%,幼稚粒细胞占25%,泪滴形红细胞偶见㊂病理诊断:考虑E T伴M F㊂特殊染色显示:普鲁士蓝染色(-),网状纤维染色M F3级,M a s s o n染色胶原化分级3级㊂血免疫球蛋白轻链检测㊁免疫球蛋白分型电泳结果均未见异常㊂P E T-C T检查:右肺上叶尖段小结节,边界清,伴分叶及毛刺,代谢增高,S U V m a x约4.5,提示肺肿瘤可能;胸骨㊁肩胛骨㊁双侧肋骨㊁脊柱㊁骨盆诸骨弥漫性小斑片状低密度影,未见明显异常代谢;L3椎体左侧部斑片状低密度灶,边界清,代谢缺损;双侧髂骨多发斑片状磨玻璃样密度增高影,代谢增高,S U V m a x约2.3;脾大,代谢增高,S U V m a x约3.6㊂临床上排除了多发性骨髓瘤,考虑M F进展导致骨痛㊂继续应用芦可替尼(每次20m g,每日2次)和阿司匹林(每次100m g,每晚1次),同时加用塞利尼索(每次60m g,每周1次)治疗㊂2周后,病人腰痛消失,乳酸脱氢酶下降,P L T和W B C 平稳可控,见表1㊂在此期间查肝肾功能㊁心肌酶谱㊁血糖㊁电解质均正常,病人生活状态良好㊂另外,病人脾脏较服用塞利尼索前有所减小(图1)㊂随访期间病人出现轻微贫血㊁高尿酸血症㊁恶心㊁呕吐等不良反应,给予升血㊁降尿酸㊁止吐等对症处理后好转㊂目前病人正在临床随访中,情况良好㊂
表1塞利尼索治疗前后血常规各指标变化(n=3, xʃs)
时间W B C(c c e l l/109㊃L-1)R B C(c c e l l/1012㊃L-1)H C T(χ/%)H B(ρ/g㊃L-1)P L T(c c e l l/109㊃L-1)治疗前8.44ʃ0.543.71ʃ0.0532.15ʃ1.63100.00ʃ1.41423.00ʃ14.14治疗后6.81ʃ1.084.28ʃ0.0234.10ʃ0.99102.50ʃ2.12323.50ʃ101.12
注:R B C为红细胞;H C T为红细胞压积㊂
2讨论
M F是一种慢性M P N,可分为真性红细胞增多症㊁E T㊁原发性M F以及E T后M F和真性红细胞增多症后M F,随着人口老龄化,此类疾病发病率越来越高,超过50%的M F 与J A K2基因突变有关㊂M F对病人的预期寿命产生负面影响,并有可能转化为急性白血病,E T病人发展成骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的风险最低[3],而且10~20年后转化成M F的概率低于10%[4]㊂P E T-M F是M P N中一种罕见的亚型,这类病人的管理与E T病人相同㊂本文病人在治疗过程中出现了明显的晚期并发症骨痛,给予强效止痛药物仍不能缓解,骨三维成像提示全身骨质改变和局部破坏,随后的血清学检查及P E T-C T检查排除了多发性骨髓瘤㊂研究表明,M F病人存活期为数月至数年不等,中位生存期为3.5~5.5年[5]㊂值得注意的是,E T病人的生存期不受J A K2基因突变的影响[6]㊂本文病人J A K2-V617F基因突变率在7年的治疗期间稳定在50%左右,加用塞利尼索2周后病人骨痛感消失㊁脾脏减小,目前病人正在随访中,情况良好㊂
原发性M F和E T后M F目前的治疗方式相同(因为它们具有共同的组织病理学特征和临床表现),包括潜在的治愈策略(如异基因干细胞移植)以及一系列非疾病根除治疗方法[7-12]㊂关于M F经典的治疗手段,羟基脲和阿那格雷等减灭药物可有效预防M P N病人的血管事件;J A K2抑制剂
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卷
A:塞利尼索治疗前腹部B超;B:塞利尼索治疗后腹部B超㊂图1塞利尼索治疗前后脾脏大小变化
已经被证明具有减小脾大和其他疾病相关症状的潜力,并且有可能提高M F病人的生存率[13];干扰素α有可能实现部分病人深层分子缓解,其机制包括诱导造血祖细胞凋亡和调节免疫系统[14-15],特别是对于携带J A K2V-617F基因的病人[16]㊂异基因造血干细胞移植是迄今为止唯一可治愈M F 的方法,但应用有限[17]㊂尽管在临床实践中,原发性M F和E T后M F的管理并无明显差异,但有证据表明,在继发性M F病人的预后分层方面,I P S S和D I P S S的预后模型并不理想[18-19],国际上迄今尚无适合E T后M F病人预后判定的积分系统㊂研究表明,H B<100g/L㊁P L T<100ˑ109/L㊁外周原始细胞ȡ1%和全身症状是P E T-M F病人的预后因素[19]㊂一项单机构研究结果显示,在46月随访中有约15%的E T病人出现脾大,且脾大与较高的死亡风险和较差的生存率相关[20]㊂在一项针对53例病人的研究中,有12例E T 后M F病人在芦可替尼中添加了羟基脲,48周时,33例病人的P L T中位数由最初的190ˑ109/L降至158ˑ109/L[21]㊂本文病人进展成继发性M F,联合应用J A K2抑制剂芦可替尼,治疗期间病人脾脏有所减小,但后来P L T再度升高,考虑可能与羟基脲耐药有关,随后联合应用干扰素,P L T水平有所降低㊂一项基于英国的开放标签Ⅱ期研究结果显示,芦可替尼最常见的不良事件是再次贫血(45.8%)和P L T减少(37.5%)[22]㊂本文病人治疗过程中H B总体比较稳定,当其水平低于95g/L时,给予促红细胞生成素,整个治疗过程中未出现P L T减少㊂有研究结果表明,M F病人在芦可替尼治疗的前6个月可能会发生几种机会性感染,包括肺部感染(13.1%)[23]㊂本文病人在治疗期间出现两次轻微的肺部感染,经抗感染治疗症状好转㊂
关于M F的新型治疗手段,溴结构域和超末端结构域㊁B 淋巴细胞瘤-2㊁小鼠双分同源物2和端粒酶抑制剂以及转化生长因子-β超家族配体的疗效目前正在进行各种临床测试[24];大多数免疫治疗方法未显示出强大的疗效[25];纳米医学结合药物的方法为M P N的诊断和治疗提供了帮助[26]㊂X P O1抑制剂塞利尼索单药或联合芦可替尼治疗M F的2项临床试验正在开展,其中一项结果提示塞利尼索联合芦可替尼治疗初治M F病人耐受性良好,不良反应可控㊂这些临床试验得到了基础实验结果支持,如慢病毒s h R N A筛选发现,H E L和S E T-2细胞系以及原代M F细胞的存活和增殖高度依赖于核细胞质转运;与健康细胞相比,塞利尼索选择性抑制M FC D341细胞的集落形成,并增强芦可替尼介导的生长抑制和凋亡;在J A K2-V617F驱动的M P N小鼠模型中,塞利尼索和芦可替尼联合作用可在体内降低疾病负担㊁减小脾脏体积,并抑制对J A K抑制剂的耐药性[2]㊂本文病人在随访过程中发现疾病进展,在排除多发性骨髓瘤后,联合应用X P O1抑制剂塞利尼索(每次60m g,每周1次)治疗,同时给予奥氮平预防恶心㊁呕吐,2周后病人腰痛消失,脾脏缩小,期间查血常规㊁肝肾功能㊁心肌酶谱㊁血糖㊁电解质均正常㊂值得注意的是,病人在最近的检查中发现C D4+T 细胞和C D8+T细胞比值升高,提示联合免疫疗法可能会对病情有所帮助㊂
总之,对于部分E T后M F病人,传统的J A K2抑制剂联合羟基脲㊁干扰素最终仍不能逆转疾病进展;新型治疗手段目前正在进行各种临床测试,包括X P O1抑制剂塞利尼索㊂塞利尼索通过阻断肿瘤抑制蛋白㊁生长调节蛋白㊁抗炎蛋白和癌蛋白m R N A的转运抑制癌细胞生长㊂本文病人采用经典手段治疗,疾病进展,临床症状加重,于是联合应用塞利尼索,效果明显,且药物不良事件可控,提高了病人的生存和生活质量㊂
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(本文编辑马伟平)
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