5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成

5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究

关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺

摘要目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法。

方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。

结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。

结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acid

Han guang(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)

han Baolai(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)

ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size

5-methylpyrazine-2-carboxylic

acid.METHOD:5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by

chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and

1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce

5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.

KEY WORDS5-methypyrazine-2-carboxylic

acid,synthesis,triethylamine

5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体［1,2］。通常的合成路线为：将2,5-二甲基吡嗪(Ⅱ)用过氧化氢氧化成N-单氧化物，再与醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ),继而碱性水解得2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),经高锰酸钾氧化得到(Ⅰ),收率为18%［3～5］。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲

基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)进行电化学氧化制备(Ⅰ)的报道，电氧化一步收率分别为28%,74%,89%和93%［2,6］。电化学氧化收率虽高，但并不适合我国国情。我们参考Hirschenberg等的方法，设计了新的合成路线：以(Ⅱ)为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应制备(Ⅰ)［4,7～9］(合成路线见图1)，收率为52.0%,反应条件温和，时间短，适合于工业生产。

图1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成路线

1 材料与仪器

2，5-二甲基吡嗪(中科院上海有机所开发公司，纯度为99%),其余试剂均为市售化学纯。1106元素分析仪;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X

4

显微熔点测定仪(温度计未经校正)。

2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成

2.12-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)的制备

(Ⅱ)10.8g(0.1mol)溶于250ml四氯化碳中，再加入13.0(0.1mol) N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和96.4mg(0.4mmol)过氧化苯甲酰，回流12h,冷至0℃,放置1～2h,过滤，滤饼用冷的四氯化碳120ml分2次洗涤，合并滤液，减压蒸四氯化碳，残留物为棕色油状物［主要为(Ⅲ)］,收率80%。

2.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ)的制备

向一步产物中加入醋酸钠三水合物10.8g(0.08mol),三乙胺

0.2g(2mmol),搅拌，加热120℃反应1h,降至室温，加16ml水，静置，分开油水层，水层用20ml四氯乙烯萃取，合并有机层，依次用12ml水、12ml 5%碳酸氢钠水溶液、12ml水洗涤。减压蒸馏有机层，收集123～125℃/10mmHg

之馏分，得(Ⅳ) 12.6g,收率95%,n

D 28 1.4912(文献［9］n

D

251.5057)。

2.32-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ)的制备

(Ⅳ)12.6g(76mmol)溶于200ml无水乙醇中，加氢氧化钠细粉

3.6g(90mmol),搅拌下，加热回流0.5h,冷至室温，加200ml乙醚沉淀醋酸钠，过滤，滤饼用100ml乙醚洗涤，合并滤液，减压蒸醚、蒸醇，残留物用石油醚重结晶，得(Ⅴ)8.4g,收率90%mp:36～39℃(文献［9］mp:36～39℃)。

2.45-甲基吡嗪-2-羧酸的(Ⅰ)制备

(Ⅴ)8.4g(68mmol)溶于120 ml水中,20～24℃,搅拌下滴加高锰酸钾水溶液(14.4g高锰酸钾溶于240ml水中)，约40min滴毕，继续保温搅拌30min,加亚硫酸氢钠饱和水溶液至高锰酸钾的紫色褪去，过滤，滤饼二氧化锰用400ml 90℃水洗，合并滤液，浓缩，冷至0～5℃,用浓盐酸调pH2.0,0℃放

置1～2h, 过滤，滤饼用甲乙酮重结晶,P

2O

5

真空干燥，得(Ⅰ)7.2g。收率52.0%

［以(Ⅱ)计］,mp:164～165℃(文献［4］mp:163～167℃)。元素分析：实测值 c 52.02%,H 4.34%,O 23 .37%,N 20.27%(理论值:C 52.17%,H 4.38%,O

23.17%,N20.28%)。1H-NMR［(CD

3)

2

O,TMS内标］

δ:2.64(3H,s,CH

3

),8.66(1H,d,J=1.2Hz,6-H),9.11(1H,d,J=1.2 hz,3-H)。MS:m/z 138(M+),120(M+-18),94(M+-44)。

3 讨论

3.12-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)在空气中放置，会缓慢氧化，由棕色油状物变为棕黑色粘稠状固体，所以制备时蒸去溶剂后，应立即使用，进行酯化反应。

3.22-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪( Ⅳ)的制备采用了相转移催化酯化法，选三乙胺为催化剂，反应时间短，条件温和，收率高。

3.3目的物5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)在空气中会迅速变黑，需真空密封保存。

该合成路线由于酯化一步采用了相转移催化反应，使目的物的收率大大提高。原料立足国内，成本较低，反应条件温和，适合于工业生产