转移性结直肠癌靶向治疗

治疗前
20 16
第12天
每视野血管数
12
8 4 0 1 2 3 4 5
患者
Willetห้องสมุดไป่ตู้, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 － 降低微血管密度 － 增加周细胞覆盖 － 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
抑制性抗体
抑制VEGF 的抗体 VEGF 受体
可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP)
P– P–
–P –P –P –P
抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs)
血管生 成
1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011–27; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867–76; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593–9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24–40; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753–64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171–5; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475–85
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整 个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中， 血管生成与 肿瘤进展相关2-5
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011 –27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391 –400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
在肿瘤发展的不同
肿瘤血管存在多重异常
微动脉 毛细血管 肿瘤 血管
微静脉
正常微血管系统
肿瘤血管系统
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
肿瘤血管生成非 常复杂，已知促 血管生成因子和
血管生成抑制因子 促血管生成因子
• 血管内皮生长因子（VEGF） • 碱性成纤维细胞生长因子 • 表皮生长因子（EGF） • 转化生长因子 • …… • 血管生长抑制素（AS） • 内皮生长抑制素（ES） • 凝血栓素 • ……
血管生成抑制因
子间的失衡是一
VEGF持续表达，始终是血管生成的重 要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF在多种肿瘤中过度表达
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
安维汀
转移性结直肠癌靶向治疗
主要内容
抗血管生成治疗重要性
安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较
安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
精确靶向VEGF是主要的治疗策略
抑制VEGF的制剂包括1 －抗VEGF 抗体 －可溶性VEGFR －抗VEGF受体抗体 －小分子酪氨酸激酶抑制 剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂 仅抑制VEGF介导的通路， 而对“偏离目标”的通路 没有作用2–4 抑制受体的制剂可能扰 乱非VEGF介导的通路2–7
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋1>2 抗血管生成 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子
血管生成 的调控
Hicklin, Ellis. JCO 2005
安维汀：抑制VEGF产生的3个效应
肿瘤血管退 化 存活血管正 常化
抑制新生和再生血管 生长
Willett, et al. Nat Med 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化
一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度
(p<0.05)
安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物
VEGF VEGF 安维汀 VEGF受体-2 VEGF受体-2 细胞外
内皮细胞 细胞内
血管生成
主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成
血管生成
安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点
个关键因素
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周 期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 － 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移