转移性结直肠癌靶向治疗
三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展
一线治疗的发展历程
1.1 F0 LF0 X 旧丨在m C R C 治疗中的首次亮相 2 0 0 2 年 意 大 利 Falcone教 授 团 队 在 Journal of
Clinical Oncology (JC0 ) 发表 F0 LF0 XIRI 三药双周 化 疗 治 疗 mCRC的 初步研究结果[9]，这 是 F0 LF0X IRI三 药 化 疗 方 案 首 次 登 上 历 史 舞 台 。该 研 究 是 一 项 II期临床研究，目的为探究F0 LF0 XIRI三药化 疗抗肿瘤治疗的疗效、安 全 性和药物剂量。试验共 入 组 4 2 名 患 者 ，有 5 例 患 者 （11.9 % ) 治疗后达到 完 全 缓 解 （ complete remission， CR ) ，25 例 患 者 (59. 5 % )部 分 缓 解 （ partial remission,PR) ，客观有 效 率 （ overall response rate,0 RR) 为 71. 4 % ( 9 5 % C/:47% ~ 83% ) , 中 位 无 进 展 生 存 期 （ median progression free survival,mPFS)为 10. 4 个 月 ，中位总生 存 期 （ median overall survival，mOS)达到 26. 5 个 月 。 主要毒副反应包括腹泻和粒细胞缺乏，2 1 % 患者出 现 3 级腹泻,55%患者出现4 级中性粒细胞减少。
[收稿曰期] [基金项目] [通讯作者]
2〇2〇]2-〇2 [ 修 回 曰 期 ] 2〇2丨-〇3-〇5 •国家重点研发计划（编号:2〇l6YFCl3〇3602) 么金永东，E-mail:cccjin@ 163. com
什么叫转移性结直肠癌
什么叫转移性结直肠癌文章目录*一、什么叫转移性结直肠癌*二、结直肠癌肝转移的化疗*三、直肠癌的预防方法什么叫转移性结直肠癌1、什么叫转移性结直肠癌转移是指结肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管,血管或其他途经被带到它处继续生长,形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤,这个过程成为转移,所形成的肿瘤成为转移瘤或转移癌。
转移是结肠癌恶化的特征。
2、直肠癌如何转移早期直肠癌多以发生扩散货多发转移,患者尤其是老年人多不能耐受手术带来的巨大创伤,一般选择放化疗结合中药治疗可取得满意疗效,若患者身体状况较差,难以耐受放化疗严重的副反应,或者西医治疗手段已起不到治疗作用,也可单纯采用中医药进行保守治疗,可一定程度上延长生存期,改善生存质量。
3、结肠癌如何转移而结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,好发于直肠与乙状结肠交界处,以40～50岁年龄组发病率最高,男女之比为2～3:1。
发病率占胃肠道肿瘤的第3位。
结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌。
大体形态呈息肉状、溃疡型等。
结肠癌可沿肠壁环行发展,沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润,除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外,还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。
慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。
结直肠癌肝转移的化疗结直肠癌约60%的患者发生肝转移,而局限于肝的占50%左右,由于手术技术的提高,手术死亡率降低,能够得到手术完全切除的肝转移患者5年生存率达到29%～39%,有的甚至达到50%,这是化疗以及目前靶向药物治疗所不能达到的,但毕竟在结直肠癌肝转移患者中,能够进行R0切除的患者仅有10%～30%,如何提高手术切除率或使原本不能手术的患者通过新辅助治疗达到手术治疗的目的是近来临床关注的热点。
目前研究表明术前新辅助化疗FOLFOX或FOLFIRI等方案化疗可以使10%～30%的不能切除的肝转移患者再次获得R0切除机会,而且三药配合的FOLOXIRI方案可进一步提高肝转移切除率。
新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特在中国获批
新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特®在中国获批2018年9月5日，上海- 礼来中国宣布，国家药品监督管理局已批准爱优特®（呋喹替尼胶囊）单药用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子 （VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体 （EGFR）治疗 （RAS 野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）用于该适应症的推荐剂量为每次5mg，每日一次口服，连续服药3周，随后停药1周 （每4周为一个治疗周期）。
持续按治疗周期服药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
国家药品监督管理局的这一批准基于关键临床研究FRESCO研究证实的有效性和安全性结果。
FRESCO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期临床研究，爱优特®（呋喹替尼胶囊）单药对比安慰剂用于至少二线系统治疗失败的转移性结直肠癌患者。
该新药适应症的申请符合用于治疗恶性肿瘤且具有明显临床优势的条件，获得了国家药品监督管理局的优先审评资格。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）为高度选择性小分子VEGFR1、2及3抑制剂，由和记黄埔医药（上海）有限公司（以下简称“和记黄埔医药”）发现。
2013年10月礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议，双方共同开发，礼来将负责中国的市场销售。
FRESCO研究结果显示，接受爱优特®（呋喹替尼胶囊）治疗的转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组延长了2.7个月，同时降低35%死亡风险；此外，爱优特®（呋喹替尼胶囊）组患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长，由安慰剂组的1.8个月延长至3.7个月，疾病进展风险降低74%。
爱优特®（呋喹替尼胶囊）组患者的疾病控制率（DCR）高达62.2%，中位疾病稳定时间长达5.5个月。
在推荐剂量下，总体耐受性良好，未出现新的或非预期严重安全性问题。
复发转移性结直肠癌--药物治疗进展-李进
帕尼或西妥昔 或西妥昔 + 化疗
西妥昔 或 西妥昔 + 伊立替康
西妥昔 ± 化疗
48 (32:16) 10 (31) 1 (6)
113 (67:46) 81 (49:32)
27 (41) 0 (0) 13 (27) 2 (6)
Di Fiore F, et al.5 Khambata-Ford S, et al.6
0.77
P=0.041
(28.1% to 36.2%) (0.60-1.00)
切除患者 151
152
+9.2%
0.73
P=0.025
(33.2% to 42.4%) (0.55-0.97)
FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗
FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标： DFS
Ychou et al, ASCO 2019
28.0
0.01
结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存
F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2019
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2
ORR 2nd ORR 奥沙利铂再来自用 PFS(周) OS(月)OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P 值
60%
(Labianca ASCO 2019 #3505)
GISCAD: 总结
Efficacy
FOLFIRI Cont N=163
FOLFIRI Int N=168
RR (%)
33.6
36.5
PFS (mo)
6.5
6.2
OS
17.6
16.9
G 3/4 (%)
Diarrhea
转移性结直肠癌靶向治疗的研究进展
结 直 肠 癌 系 我 国 发 病 率 和 死 亡 率 较 高 的 恶 性 肿 瘤 之
一
（ ＜ ． ０ ） 中位 生 存 时 间分 别 为 ８６和 ６ Ｐ ００ １ ， ０ ． ． 月 （＝ ． ） ９个 ＰＯ ８， ４
．
虽 然 治 疗 手 段 的 进 步使 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 者 的 ｍ Ｒ 患
Ｇ ｎｒｌ ｕｇｒ， ｅ Ｈｏ ｉｌＳ ａｇ ａ Ｊ ｏ ｎ ｎｖｒ ｔ Ｓｈｏ ｏ ｅ ｉ ｎ， ｈ ｎｈｉ２ ０ ０） ｅｅａ Ｓ ｒｅ 尺 ｙ ｓ ｔ， ｈｎ ｈｉ ｉ ｔ ｇＵ ｉ ｓｙ ｃｏｌｆＭ ｄｃ ｅ Ｓ ａｇａ （ ０ １ ｐａ ａ ｏ ｅ ｉ ｉ ｏ Ａ ｓ ａｔ ｏ ｒｃ ｌ ａｃ￣ｅｐｃａｙｔｅ ｔ ｔｉ ｃｌ ｅｔ ａｃｒｎ Ｒ ）ｉｏｅｏ ｅ ｏｔ Ｏ１Ｏ ｌ ｎ ｎ ｂｔ ｃ Ｃ ｌ ｅｔ ｎｅ ｓｅｉ ｌ ｈ ａ ａｃ ｏ ｒｃ ｌ ｎｅ １ Ｃ ｓ ｎ ｆｈ ｓＣＯ ｎｍａｇａ ｔ ｒ ｏ ａｅ ｌ ｍｅ ｓ ｔ ｏ ａ ｃ ｆＣ ｔ ｍ ． ｉ
摘要
结 直肠 癌 ． 其 是 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 最 常 见 的恶 性 肿瘤 之一 ， 是 导 致 患者 死 亡 的 重要 原 因。近 尤 ｍ Ｒ 是 并
年靶 向治疗 的成 功应 用 为 ｍ Ｒ 的系统 治疗 提供 了广 阔前 景 。本文 旨在 对近 年 ｍＣ Ｃ靶 向治 疗 的临床 进展 作一 综述 。 ＣＣ Ｒ 关 键词 结 直肠 肿 瘤 ； 靶 向 治疗 ； 受 体 ， 表皮 生 长 因 子 ； 受体 ， 管 内皮 生 长 因子 ； 环 氧 合酶 ２抑 制 剂 血
１Ｅ Ｆ ． Ｇ Ｒ单 克 隆 பைடு நூலகம் 体
其 他 与 西 妥 昔 单 抗 有 关 的 Ⅱ／ Ⅲ期 临 床 试 验 主 要 包 括 Ｅ Ｉ 试 验 （ 估 伊 立 替 康 ＋ 妥 昔 单 抗 对 铂 类 化 疗 失 败 后 ＰＣ 评 西 ｍＣ Ｃ患 者 的疗 效 ）Ｂ Ｎ ２ 验 （ 立 替 康 治疗 失 败后 ， Ｒ 、Ｏ Ｄ 试 伊 贝 伐 单 抗 ＋ 立 替 康 单 用 或联 合 西 妥 昔 单 抗 对 ｍ Ｒ 患 者 的 伊 ＣＣ
替吉奥联合伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察
时间为 （ ７ ±３ ）ｍｉ，术后无深部感染发生 ，无 内固定物断 １０ ０ ｎ 钉 、松动 、弯 曲、断棒现象。优４ 例 ，良１ 例 ，差 １ ，优 良 ５ ４ 例
率 为９ ．％。对 照组 失 血量 为 （ ６ ８ ３ ４ ０±５ ｍｌ ０） ，平均 手 术 时 间为
（ ３ ±３ ） ｎ ２ ４ ５ ｍｉ，优 １例 ， 良２ 例 ，差 ８ ，优 良率 为８ ％。术 ２ Ｏ 例 ０
ｉ ａ ｉｎｔ ｔ ｈｏ ａ ｏｌｍ ｂａ ｒ ｔｆａ ｔｒ ｓｔｅ ｔ ｄ ｗｉｈ ｄｏ ｓ ｌ ｎ ｐ ｔｅ ｓｗｉｈ ｔ ｒ ｃ ｕ ｒｂｕ ｓ ｃｕ ｅ ｒ ａｅ ｔ ｒ ａ ｒ
观 察 组 患者 平 均 术 中失 血 量 为 （ ９ ±２ ｍｌ 均 手 术 ３ ０ ４） ，平
位 ，在 城 市 ，结 直 肠 癌 发 病 率 约 ４ ／ Ｊ ，死 亡 率 也 逐 渐 上 ０１ Ｔ 人 ｏ－
升 ，中位 生存 期 １ ～１个 月 ，５ 以上 生存 不 到 ５ １。在 整个 疾 Ｏ ４ 年 ％［】
病 进 程 中大 约 有 一 半 患 者 出现 转 移 ， 息 性 化疗 与最 佳 支 持 治
２ ０ 年 中 国卫 生 统 计 显 示 大 肠 癌 病 死 率 位 居 恶 性 肿 瘤 第 ５ ０６
组 出现严 重 腹泻 （ ９Ｏ ）较 对照 组 （ ． ）常见 ，但 各 项差 异 １． ％ ４０ ％
均无 统计 学意 义 （ Ｐ＞０ ５ ． ）。 ０
表２ 主要 Ｓ／ 度 不 良 Ｉ Ｖ 反应 ［ （ ） 例 ％ ］
肠 癌 的近期 疗 效及 严重 不 良反应 。
３ 讨 论
国外 临床 研究 表 明替吉 奥单 药治 疗结直 肠癌 的总 有效率 达 到 ３ ． ，在 日本作 为 胃肠 道肿 瘤 的一 线药 已广 泛 运用 于 临床 。 ６％ ５
晚期结肠癌靶向治疗病例分享
1. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 2. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544;
基因状态未知的患者的”非劣性“治疗选择
讨论：晚期结直肠癌
一线治疗对OS的贡献最大，尽早取得缓解是关键
Parameter
ORR, %* Median PFS, months*
1st line
38.0–64.01,2 8.3–10.63,4
2nd line
10.3–35.05,6 4.0–7.35,7
晚期结肠癌靶向治疗病例分享
上海交通大学附属新华医院肿瘤科 汪青
P-AVS-2017.05-048 Valid Until 2019.05
病史
丁某，女，51岁，2014年4月19日入院 主诉：乙状结肠癌术后9月余，发现多发转移1月 体检：左侧锁骨上可触及蚕豆大小肿大淋巴结 既往史：无 ECOG评分：1 患者于2013.5起出现反复下腹疼痛 外院查肠镜病理：距肛门20-25 15 10
5 0
4.14
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估1. 引言1.1 背景转移性结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗一直是临床医生面临的重要问题。
随着医学技术的不断进步，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案治疗已成为一种常用的治疗方式。
贝伐珠单抗是一种抗EGFR抗体，可以抑制肿瘤细胞生长，而FOLFIRI方案则是一种常用的化疗方案，可以有效杀灭癌细胞。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中备受关注。
研究表明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可以显著提高患者的生存率和生活质量。
目前对于该治疗方案的临床疗效评估仍存在争议，一些研究结果显示疗效不佳，而另一些研究则表明其具有显著的治疗效果。
有必要对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效进行深入评估，以进一步指导临床实践并提高患者的治疗效果。
1.2 研究目的本研究的目的是评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，转移性结直肠癌患者的治疗一直是临床上的难题。
贝伐珠单抗是一种靶向抗癌药物，已经在转移性结直肠癌的治疗中取得了一定的成效。
FOLFIRI 方案是一种包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的化疗方案，也是常用于转移性结直肠癌的治疗方案之一。
本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案和指导。
通过此研究，我们希望能够为转移性结直肠癌患者的治疗提供更多的选择，并为进一步提高患者的生存率和生活质量提供科学依据。
2. 正文2.1 研究对象研究对象是选择符合条件的转移性结直肠癌患者作为研究对象。
研究对象必须具备以下特征：年龄在18-75岁之间，病理学上确诊为转移性结直肠癌，未接受过化疗或在化疗后疾病进展，身体状况良好，血液检测指标正常。
研究对象将被随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，另一组接受常规化疗方案治疗。
晚期结肠癌分子靶向治疗的研究进展
就 某 些 临 床 应 用 最 多 的 靶 向 治疗 药 物 做 一 简单 叙 述 。
１ 抗 血 管 生成 治 疗
小 分 子化 合 物 。Ｓ ４ ６是 一 个 特 异 性 抑 制 ＶＥ Ｆ受 体 ２的 Ｕ５ １ Ｇ 小 分 子抑 制 剂 。Ｓ ４ ６抑 制 肿 瘤 生 长 的 作 用 与 其 减 少 肿 瘤 Ｕ５ １ 血管 形 成 ， 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 、 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 有 从 促 关 ［ 。然 而 ， 于 它 的 ２个 Ⅲ期 临 床 研 究 没 有 证 实 与 氟 尿 嘧 关 啶 ／ 酸或 ｉｎ ｔ ａ （ 立 替 康 ） 氟 尿 嘧 啶 ／ 酸 联 用 在 一 线 叶 ｒ ｏｅ ｎ 伊 ｉ ｃ 治疗 的研 究进 展
施 亚 军
（ 南京 中 医药大 学 ， 苏 南宁 ２ ０ ２ ） 江 １ ０ ９
［ 键 词 】 晚 期 结 肠 癌 ； 子靶 向 疗 法 关 分 ［ 中图 分 类 号 】 Ｒ ７５ ３ ０ ３ ．５ ［ 献标识码 】 Ａ 文 ［ 文章 编 号 】 １０ ０８—８ ４ （０ ７ ０ ８ ９ ２ ０ ）８—１４ —０ １５ ３ 月 （ ＝０ ０ ０３ 。 有 研 究 显 示 ： 对 ＶＥ Ｐ ．０ ） 针 ＧＦ 的 抗 体 Ｂ ｖ— ｅａ ｃ ｕ ｂ使 晚 期 结 肠 癌 患 者 的生 存 期 平 均 延 长 ５个 月 ， 几 乎 ｉ ｍａ ｚ 其 对 各 种 晚 期 结 肠 癌 患 者 都 有 益 Ｊ 目前 ， 国 Ｆ Ａ 已经 批 准 。 美 Ｄ ｂｖｃ ｕ ｂ与 Ｉ Ｌ或 氟 尿 嘧 啶 ／ ｅａｉ ｍａ ｚ Ｆ 叶酸 联 合 作 为 转 移 性 结 直 肠 癌 的一 线 治 疗 。 １２ 针 对 Ｖ Ｇ ． Ｅ Ｆ受 体 具 有 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 能 力 的 小 分 子 物
转移性结直肠癌一线治疗的策略
不同患者的病情、身体状况和遗 传背景等因素会影响一线治疗的 效果。
未来治疗的发展方向和新技术
靶向治疗
针对特定基因突变或蛋白质的药物设计，提高治疗的针对性和效果 。
免疫治疗
利用免疫系统攻击肿瘤细胞的方法，如免疫检查点抑制剂和CAR-T 细胞疗法等。
个体化治疗
根据患者的基因组、表型和临床特征，制定个性化的治疗方案。
Jak/Stat信号转导途径在转移性结直肠癌细 胞中也被激活，该途径参与肿瘤细胞的免疫 逃逸和转移过程。
03
转移性结直肠癌的一线治 疗策略
化疗药物的选择和使用
5-氟尿嘧啶
01
作为转移性结直肠癌一线化疗的基础药物，通过抑制DNA合成
发挥抗肿瘤作用。
奥沙利铂
02
与5-氟尿嘧啶联合应用，通过抑制DNA修复酶增强抗肿瘤效果
新药研发的最新动态
PD-1/PD-L1抑制剂
针对PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂是当前研究的热点，能够激活T细胞对肿瘤细胞的 杀伤作用。
新型靶向药物
针对结直肠癌中特定基因突变的新型靶向药物正在研发中，旨在提高疗效和降低副作用 。
一线治疗策略的优化和改进
个体化治疗
根据患者的基因突变、病情进展 和身体状况等因素，制定个体化 的治疗方案，以提高治疗效果和 减少不良反应。
。
伊立替康
03
通过抑制DNA拓扑异构酶发挥抗肿瘤作用，常用于结直肠癌的
二线治疗。
靶向治疗药物的选择和使用
西妥昔单抗
针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，通过抑制EGFR信 号通路发挥抗肿瘤作用。
贝伐珠单抗
针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物，通过抑制肿瘤血管 生成发挥抗肿瘤作用。
晚期转移性结直肠癌治疗的新亮点——分子靶向治疗
方 案 ， 有 效 率 ４ ％－ ０ ， 中 位 无 进 展 生 存 时 间 ０ ５％ 方案 具 有 重 要 意 义 。
目前 ，血管生成和表皮生长 因子受体Ｅ Ｆ 通 Ｇ Ｒ
右 。 ，同 时 ，随 着 外 科 技 术 的 进 步 以 及 临 床 医 生 路 中所 涉 及 到 的 关 键 因子 是 晚 期 转移 性 结 直 肠 癌 临
膀 胱 癌 、 肾癌 及 胃肠 间质 瘤 的 综 合 治 疗 。 收 稿 日期 ：２ １—０ 一Ｏ ０ ５ ５ ２ 接 受 日期 ：２ ３ ６ ０１ ０ ２ ２
氟 尿嘧 啶 联 用 可延 长 不 可 切 除 的转 移 性 结 直 肠 患者 的０ｓＪＪ 于初 治 的病 人 ，贝伐珠 单 抗 与Ｉ Ｌ 伊 立 。对 Ｌ 。 Ｆ（
念 发 生 了 巨 大 变 化 。 分 子 靶 向 药 物 的 作 用 特 点 与 活性 ，达到抑制肿瘤血管形成 ，控制远处转移的作
用 。多项Ｉ期 临床 实验 结果 显 示 ，贝伐 珠单 抗 与一线 Ｉ
作 者 简介 ： 钱羽 ，主 要 擅 长 包括 结直 肠 癌在 内的 胃肠 肿 瘤 的综 合 治疗 。 通 讯作 者 ： 魏 少 忠 ，主 任 医 师 ，硕 士 生 导 师 ，从 事 胃肠 肿 瘤 、 泌 尿 男 生 殖 系肿 瘤 的 临床 诊 治 ，尤 其 擅 长结 直 肠 癌 、 前 列 腺 癌 、
奥 铂伊替联氟嘧标 疗 或立康合治啶化 沙直转性直癌疗的 利是移结肠尿的准 一
（ Ｆ ）－ 个 月 ，中 位 总 生 存 时 间 可 达 到 ２ 个 月左 Ｐ Ｓ７ ９ ０
传 统 的 细 胞 毒 类 药 物 不 同 ，因 此 ，充 分 认 识 分 子
靶 向 药 物 的 特 点 ，对 制 定 结 直 肠 癌 的 个 体 化 治 疗
结直肠癌的免疫治疗进展
结直肠癌的免疫治疗进展结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。
与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生[2-3]。
随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。
因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上获得了认可[5-6]。
为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
现报告如下。
1 PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。
而PD-1以及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者的生活质量以及延长患者生存周期。
为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200 mg帕博利珠单抗，持续1年直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。
证实临床对于MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。
裴风云等[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）8例，同时以CTCAE 5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手术，且术后均未发生手术相关不良事件。
结直肠癌用药指南呋喹替尼
结直肠癌用药指南：呋喹替尼结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，针对这种疾病的治疗有许多不同的选项。
其中一种常用的药物是呋喹替尼，本文将对呋喹替尼的用途、副作用以及治疗方案进行详细介绍。
一、药物概述呋喹替尼（Sunitinib）是一种靶向治疗药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
它通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，能够延长患者的生存期和缓解症状。
二、适应症呋喹替尼被广泛用于治疗晚期结直肠癌，通常在其他治疗方法无效或无法耐受时使用。
该药可以单独使用或与化疗药物联合应用，具体治疗方案需根据患者的具体情况进行决定。
三、用法和用量呋喹替尼以口服剂型（胶囊）供应，一般建议患者每日用药一次，空腹或饭后2小时服用。
具体的剂量和用法需要根据患者的年龄、体重以及肝肾功能等因素进行调整，因此患者必须遵循医生的指导。
在治疗期间，患者需定期进行血常规、肝功能和肾功能等检查，以评估药物的疗效和可能的副作用。
四、不良反应使用呋喹替尼可能会导致一些不良反应，常见的不良反应包括：1.骨骼肌肉系统：骨质疏松、关节疼痛、肌肉和骨骼疼痛等。
2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。
3.皮肤和黏膜：皮疹、脱发、口腔溃疡等。
4.心脑血管系统：高血压、心动过速、心脏衰竭等。
5.其他常见不良反应还包括疲劳、低血糖、手足综合征等。
患者在用药期间应密切关注自身身体状况，如出现不适或不良反应，应及时就医并告知医生。
五、禁忌症与注意事项虽然呋喹替尼在结直肠癌的治疗中显示出良好的疗效，但在以下情况下患者禁忌使用：1.对呋喹替尼过敏的患者；2.孕妇和哺乳期妇女；3.严重肝功能损害的患者。
除了禁忌症外，患者在用药期间还需要注意以下事项：•使用期间避免同时使用其他药物，特别是可能造成肝损害的药物；•注意药物的剂量和用法，不得擅自改变；•严格按照医生的要求进行药物监测和检查；•如有严重不良反应或过敏等情况，立即就医。
六、结语呋喹替尼是一种有效的结直肠癌治疗药物，在临床实践中得到了广泛应用。
从NCCN指南更新看靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位(最全版)
从NCCN指南更新看靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位（最全版）美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的结直肠癌部分自2004年开始第一次发布，其推荐意见每年都会根据结直肠癌领域的最新研究进展进行更新。
2017年最新版的NCCN结直肠癌指南中，把可切除结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的新辅助治疗中化疗联合靶向治疗的推荐，修改为仅推荐单纯新辅助化疗[1]。
对于可切除的CRLM，2016年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南认为若肝切除为较为困难，或肝切除较容易但患者的临床危险因素评分为高危的患者，术前的新辅助可以采用化疗加靶向治疗[2]。
目前，EMSO指南与NCCN指南在可切除的CRLM新辅助化疗方案是否应该联合靶向药物的推荐意见上存在分歧，那么我们应该如何看待NCCN指南在这一问题上的更新，在临床实践中对于进行新辅助治疗的患者是否应该联合靶向药物呢？本文将针对靶向药物在新辅助治疗应用的研究进展以及我们对这个问题的认识进行系统的回顾与总结。
一、结直肠癌肝转移治疗策略的发展与变迁按照TNM分期CRLM是Ⅳ期，属于晚期病变。
20世纪80年代中期，学者们开始明确肝切除对于CRLM的治疗效果，到目前为止已有30余年。
随着肝转移切除技术的发展以及临床研究的不断深入，肝转移的可切除性的标准逐渐清晰。
目前，大量的肝切除的数据显示肝切除术后五年生存率可以达到40~50%，且肝转移切除的患者中20~25%通过切除可以获得治愈[3]。
现在，肝转移的外科切除已经成为CRLM的标准治疗。
但是，近年来众多研究发现肝转移切除术后患者存在着较高的复发率，且大部分患者的复发发生在手术后的1年之内。
2016年法国Adam教授回顾对其中心CRLM肝切除术后的生存情况进行分析，结果显示复发率高达79%；笔者回顾北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科CRLM患者接受手术切除后复发的数据，发现术后复发率为76%[4,5]。
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Hicklin, Ellis. JCO 2005
安维汀：抑制VEGF产生的3个效应
肿瘤血管退 化 存活血管正 常化
抑制新生和再生血管 生长
Willett, et al. Nat Med 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化
一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度
(p<0.05)
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
精确靶向VEGF是主要的治疗策略
抑制VEGF的制剂包括1 －抗VEGF 抗体 －可溶性VEGFR －抗VEGF受体抗体 －小分子酪氨酸激酶抑制 剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂 仅抑制VEGF介导的通路， 而对“偏离目标”的通路 没有作用2–4 抑制受体的制剂可能扰 乱非VEGF介导的通路2–7
安维汀
转移性结直肠癌靶向治疗
主要内容
抗血管生成治疗重要性
安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较
安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
治疗前
20 16
第12天
每视野血管数
12
8 4 0 1 2 3 4 5
患者
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 － 降低微血管密度 － 增加周细胞覆盖 － 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
VEGF持续表达，始终是血管生成的重 要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF在多种肿瘤中过度表达
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整 个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中， 血管生成与 肿瘤进展相关2-5
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011 –27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391 –400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
肿瘤血管生成非 常复杂，已知促 血管生成因子和
血管生成抑制因子 促血管生成因子
• 血管内皮生长因子（VEGF） • 碱性成纤维细胞生长因子 • 表皮生长因子（EGF） • 转化生长因子 • …… • 血管生长抑制素（AS） • 内皮生长抑制素（ES） • 凝血栓素 • ……
血管生成抑制因
子间的失衡是一
安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物
VEGF VEGF 安维汀 VEGF受生成
主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成
血管生成
安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点
在肿瘤发展的不同
肿瘤血管存在多重异常
微动脉 毛细血管 肿瘤 血管
微静脉
正常微血管系统
肿瘤血管系统
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋1>2 抗血管生成 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子
血管生成 的调控
个关键因素
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周 期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 － 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移
抑制性抗体
抑制VEGF 的抗体 VEGF 受体
可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP)
P– P–
–P –P –P –P
抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs)
血管生 成
1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011–27; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867–76; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593–9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24–40; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753–64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171–5; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475–85