慢性胰腺炎遗传学研究进展重点

ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅａｎｄａｎａｐｐｒｏａｃｈｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ，２０１０，５５（１２）：３６１０－３６１６．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０６２０－０１０－１１７５－８．［２９］　ＷｉｔｔＨ，ＬｕｃｋＷ，ＨｅｎｎｉｅｓＨＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｋａｚａｌｔｙｐｅ１ａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０００，２５（２）：２１３－２１６．［３０］　ＢａｄａｌｏｖＮ，ＢａｒａｄａｒｉａｎＲ，ＩｓｗａｒａＫ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ：ａｎｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２００７，５（６）：６４８－６６１．［３１］　ＷｈｉｔｃｏｍｂＤＣ．Ｖａｌｕｅｏｆｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｉｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００４，５３（１１）：１７１０－１７１７．［３２］　ＳｕｌｔａｎＭ，ＷｅｒｌｉｎＳ，ＶｅｎｋａｔａｓｕｂｒａｍａｎｉＮ．Ｇｅｎｅｔｉｃｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ，２０１２，５４（５）：６４５－６５０．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＭＰＧ．０ｂ０１３ｅ３１８２３ｆ０２６９．［３３］　ＬｕｃｉｄｉＶ，ＡｌｇｈｉｓｉＦ，Ｄａｌｌ′ＯｇｌｉｏＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆａｃｕｔｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ：ａｃｈａｌｌｅｎｇｅｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｉａｎｓ［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅａｓ，２０１１，４０（４）：５１７－５２１．［３４］　ＥｌｌｉｓＩ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｆｏｒｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｔｈｅｃａｔｉｏｎｉｃｔｒｙｐｓｉｎｏｇｅｎｇｅｎｅ，ｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＫａｚａｌｔｙｐｅ１［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，２００４，３３（４）：８３９－８５４．［３５］　ＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐＩＡＰ／ＡＰＡＡｃｕｔｅＰａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ＩＡＰ／ＡＰＡｅｖｉｄｅｎｃｅｂａｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，１３（４Ｓｕｐｐｌ２）：ｅ１－ｅ１５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｐａｎ．２０１３．０７．０６３．［３６］　ＷｉｔｔＨ，ＬｕｃｋＷ，ＨｅｎｎｉｅｓＨＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｋａｚａｌｔｙｐｅ１ａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０００，２５（２）：２１３－２１６．［３７］　ＲｏｂｅｃｈｅｋＰＪ．Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｃｈｒｏｎｉｃｒｅｌａｐｓｉｎｇｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．Ａｃｌｕｅｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｉｎｇｅｎｅｒａｌ［Ｊ］？ＡｍＪＳｕｒｇ，１９６７，１１３（６）：８１９－８２４．［３８］　ＥｖａｎｓＷＢ，ＤｒａｇａｎｏｖＰ．Ｉｓｅｍｐｉｒｉｃｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙａｒｅａｓｏｎａｂｌｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｉｄｉｏｐａｔｈｔｉｃａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ？［Ｊ］．ＮａｔＣｌｉｎＰｒａｃｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２００６，３（７）：２５６－２５７．（收稿日期：２０１６－０６－０２）（本文编辑：屠振兴）慢性胰腺炎遗传学研究进展邹文斌　廖专　陈建敏　李兆申 慢性胰腺炎（ＣＰ）是指各种病因引起的胰腺组织和功能不可逆的慢性炎症性疾病，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化［１］。

胰腺炎的遗传易感性以及遗传和环境相互作用进行的修饰过程，在胰腺疾病的发生、发展、严重性和结局中起到主要作用。

遗传学检测与常用的临床诊断手段（如生物标志物、淀粉酶检测或腹部影像学等）相比较，后者常能反映胰腺结构改变、病理变化以及对治疗的药理学反应［２］，而前者无论其是在正常或异常条件下均能提供决定细胞分子组成的信息和功能特点。

随着评估复杂胰腺疾病的新概念和新方法的出现，经济和社会因素正在调整复杂疾病的评估和处理方法。

反复采用腹部影像学检查和功能检测诊断胰腺疾病的费用是昂贵的，同时存在潜在风险（如穿刺出血、穿孔、放射暴露等），且其敏感性低，不能提供病因和预后相关信息。

随着与胰腺炎相关的基因不断被发现，早期胰腺疾病的基因评估将变得越来越重要。

但是，遗传学检测的推广应用仍受诸多因素限制，如临床医师工作繁忙，无法全面察觉复杂的各种病因及其相互作用；基因检测的费用昂贵，医疗保险尚未覆盖；获取ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－１９３５．２０１６．０５．０１８作者单位：２００４３３　上海，第二军医大学长海医院消化内科，上海胰腺病研究所（邹文斌、廖专、李兆申）；法国ＩＮＳＥＲＭＵ１０７８（陈建敏）通信作者：李兆申，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｓｈｅｎ－ｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ基因数据和解读信息的方法尚未得到充分证实。

本文就目前ＣＰ的遗传学研究现状和进展做一综述。

一、ＣＰ遗传学及其作用与其他器官相比，胰腺的解剖学和功能相对简单，且受环境因素影响小，因而使得胰腺成为分析复杂疾病的最佳模型之一［３］。

首先，ＣＰ的主要临床特征为炎症的症状和体征，而非病因学。

防治该疾病须明确其潜在的病因学和个体化特异因素。

由于胰腺并不直接暴露于外界环境中，其主要功能是合成消化酶和激素而非清除代谢性产物或外源性化学物质，损伤和炎症的原因与基因突变相关。

其次，不同胰腺炎易感性和并发症的基因方面危险因素会出现不同的结果，因此需要个体化的诊疗方式，“精准医疗”成为全球医学界的关注热点。

常染色体显性遗传的ＰＲＳＳ１相关遗传性ＣＰ为解读、咨询和处理孟德尔疾病的先证者和家族提供模型［４］。

相似的是，囊性纤维化，一种重型ＣＦＴＲ突变的退行性疾病，为多系统遗传综合征提供了参考模型［５］。

解读基因和突变对于早期发现胰腺炎易感性和复发的内在原因至关重要，可以阻止进一步昂贵和侵入性的诊断或治疗操作。

此外，发现一系列表观上与单基因胰腺疾病相似的复杂基因型病例，有利于促进复杂疾病遗传咨询模型的研究［６］。

二、新发现的胰腺炎相关基因和突变近年来，新发现与ＣＰ易感或保护性突变相关的基因不断增多。

主要的易感基因包括ＰＲＳＳ１、ＣＦＴＲ、ＳＰＩＮＫ１和万方数据ＣＴＲＣ。

ＰＲＳＳ１编码阳离子胰蛋白酶原，是人体胰液中最为常见的胰蛋白酶原亚型［７］。

多项研究证实，多数ＰＲＳＳ１错义突变可导致胰蛋白酶原自身激活或胰蛋白酶稳定性增加，如Ｄ１９Ａ、Ｄ２２Ｇ、Ｋ２３Ｒ、Ｎ２９Ｉ、Ｎ２９Ｔ、Ｒ１２２Ｈ和Ｒ１２２Ｃ［８］。

ＳＰＩＮＫ１基因编码胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂（ＰＳＴＩ），是防止胰酶在胰腺腺泡细胞内提前激活的重要防御机制之一［９］。

多项实验研究表明，ＣＰ患者可发生ＳＰＩＮＫ１基因的功能缺失性突变。

ＣＴＲＣ编码糜蛋白酶Ｃ，可特异性降解所有人胰蛋白酶和胰蛋白酶原亚型，是防止胰酶自身激活的第二道防线［１０］。

目前在欧洲和亚洲人群中，已发现多个与ＣＰ相关的ＣＴＲＣ罕见突变［１１－１３］。

ＣＦＴＲ编码囊性纤维化跨膜传导调节子，与前３个基因不同的是，其在导管和中心腺泡细胞中表达，主要功能是稀释和碱化富含蛋白的腺泡分泌物，从而阻止蛋白栓形成［１４］。

近期发现与ＣＰ有关的基因还包括ＣＬＤＮ２、ＣＰＡ１和ＣＥＬ。

Ｗｈｉｔｃｏｍｂ等［１５］发现ＣＬＤＮ２为存在致病风险的等位基因，与胰腺腺泡细胞中紧密连接蛋白的非典型定位相关，其纯合子患病风险更高，且与饮酒相互作用增加患病风险。

Ｗｉｔｔ等［１６］研究证实ＣＰＡ１增加发生胰腺炎风险，可能与错误折叠诱导的内质网应激相关，而不是胰酶活性升高。

Ｆｊｅｌｄ等［１７］和Ｃｈｅｎ等［１４］研究发现ＣＥＬ与邻近ＣＥＬＰ形成一个杂合等位基因，导致脂肪酶活性下降、分泌功能受损、胞内酶蓄积并引起自噬，这是第１个报道的直接与ＣＰ相关的脂肪酶基因。

未充分证实的胰腺炎易感基因包括ＧＧＴ１［１８］、ＭＹＯ９Ｂ［１９］、ＭＭＰ１［２０］、ＭＴＨＦＲ［２１］、ＭＣＰ１［２２］、ＴＮＦＡ［２３］和ＣＴＳＢ［２４］。

Ｍａｈｕｒｋａｒ等［２４］报道ＣＴＳＢ多态性与热带钙化性胰腺炎相关。

上述基因的致病过程尚存在多种复杂因素参与，如人种差异、基因与基因以及基因与环境的相互作用等。

迫切需要新的模式和方法来将遗传因素整合入临床实践和精准医疗中。

三、基因检测的应用与争议基因检测是理解和处理复杂疾病的关键方法，也是精准医学的基石，同时也是诸多疾病（如胰腺疾病）预测模型的核心内容。

基因检测尽管可揭示患者终身潜在的致病突变，但其也存在一定的风险，尚存争议。

如对患者自我管理和未来的健康问题产生难以预测的双重影响，包括健康保险和职业等。

例如，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ疾病基因中谷氨酰胺的三核苷酸串联重复，部分患者的基因检测结果可能预测其年轻时即死亡，预后差［２５］；在胰腺疾病中，ＰＲＳＳ１基因的获得性功能突变提示遗传性胰腺炎［２６］；出现２个ＣＦＴＲ重型基因突变暗示囊性纤维化的发生［２７］。

然而，其他易感基因突变（如ＣＴＲＣ或ＣＬＤＮ２）就难以进行准确预测，但产生的风险也相对较低［１２］。

目前对部分罕见简单疾病的基因检测取得了良好的应用效果［２８］，其过程包括仔细的检前问诊、检后观察、专业医师和遗传咨询家的指导等。

随着准确且价格低廉的ＳＮＰ芯片检测和下一代测序技术的广泛应用，获取大量基因信息变得更加便捷。

但是这些复杂的数据如何规范使用尚存争议。

２３ａｎｄＭｅ是美国第一家直接为消费者（ｄｉｒｅｃｔｔｏｃｏｎｓｕｍｅｒ，ＤＴＣ）服务的精准基因检测公司，创建于２００６年［２９］，运营非常成功，目前已超过６５０００例检测个体。

通过使用ＳＮＰ芯片，费用明显下降，可同时分析近６０万个核苷酸多态［３０］。

为避免涉及高影响、潜在严重的结果，如Ｌｙｎｃｈ综合征、ＦＡＰ和其他家族性癌症相关突变，芯片上去除此类关键性的ＳＮＰｓ。

相反地是，芯片上主要是标签ＳＮＰｓ，多与常见疾病相关（如心血管疾病、糖尿病和肥胖）。