手性药物优秀课件
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• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物 理化学和生物学性质均不相同。
1.1 药物的手性：立体化学术语－4
• 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同 而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对 映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何 异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异 构体。
• 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且 有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。
CH3 H CH3
H
H
H
Cl
Cl
H
Cl
CH3 H Cl CH3
CC
H
Cl
COOH H2N C H
R
COOH H C NH2
R
费歇尔投影式
H2N H
H NH2
ຫໍສະໝຸດ Baidu
R COOH R COOH
返回幻灯片18
对映体性质比较
m.p18℃。 c. 化学性质基本相同，在生理作用上，则各发挥其效
能，如合霉素。 d. 固态的外消旋体由于晶体间结合力不同，可有几种
不同的类型。
COOH H3C C H
OH
S-(+)-乳酸 mp 53℃
+3.82°
COOH
C H
CH3
OH
R-(-)-乳酸
mp 53℃
-3.82°
外消旋乳酸
±-乳酸 mp 18℃
C OH CH
C H 2O H
1 S ,2 S (+ )
NO 2
合霉素
H C OH
HO C H
H C N H C O C H C l2 C l2C H C O H N C H
C H 2O H
C H 2O H
1 S ,2 R (+ )
1R ,2 S (-)
CHO H OH HO H H OH H OH
H 3 OH COOH
-9.30 (±) +9.30
(2R,3S)
(2S,3R)
含两个相同手性碳原子的分子
1800
COOH
COOH
COOH
COOH
H
OH
HO
H
H
OH
HO
H
H
OH
COOH
HO H COOH
HO 3 H COOH
H OH COOH
R,S meso S,R
(2R,3R) (±) (2S,3S)
1.1 药物的手性：立体化学术语－1
• 分子中的原子或原子团相互连接次序相同，但在空 间三维排列不同而引起的异构体称为立体异构体。
• 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称 为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的 左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手 性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。
氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡
萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋 体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。
NO2
NO 2
HO C H H C N H C O C H C l2 C H2O H 1R ,2R (-) 氯 霉 素
NO2
H C l2C H C O H N
b
c
S
b
a
手性硫
d
C
a
b
c
d
C
b
a
c
手性碳
b
N a
c
手性叔胺
b
N a
c
外消旋体：(racemate) 对映体的等量混合物
如用合成法得到的乳酸，其结构与肌肉乳酸和 发酵乳酸相同，但没有旋光性。
外消旋体的性质： a. 组成上 50%(+) 和 50% (-)，无旋光性。 b. 物理性质发生变化，如(+), (-)乳酸m.p 53℃，而(±)
1. 对映体的各个基团在空间排列顺序不同，但空间相对关
系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是对
偏光的旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的
旋光度
[α] D 20=3.82° （ 水 ）
2. 对映体的一般化学性质相同。如乳酸的pKa值3.79。但在
手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不同 的性质，反应具有立体化学的专一性。
手性药物
主要内容
1. 手性药物的一般概念 2. 手性药物的研究意义 3. 手性药物的药代动力学 4. 手性药物的药效学 5. 手性药物的毒理学 6. 实际考虑因素 7. 手性药物的拆分及合成方法简介
1. 手性药物的一般概念
1.1 药物的手性 1.2 手性药物的表示方法 1.3 手性药物作用的立体选择性
0
药物的手性因素－2
a
O
a
b
C
C
O C
c
d
b
c
dd
c
b
a
a
b
(CH2)n
取代丙二烯 类手性轴
环芳香类 手性平面
分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立 体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）,其 中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的 绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对 映体（diastereomer, diastereoisomer ）。
含两个不同手性碳原子的分子
内消旋体
非对映体
对映体
内消旋体：分子中具有对称面或对称中心，两个不对 称碳原子的旋光性恰好相反，相互抵消。内消旋体与 对映体具有不同的物理性质和光学活性。
1.1 药物的手性：立体化学术语－3
• 含有手性特征的药物称作手性药物。 • 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但
在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振 光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作 用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别 方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。
CH2OH
D-葡萄糖
HOH
HO HO
HO
H H OH OH
H
β−D-吡喃葡萄糖
1.1 药物的手性：立体化学术语－2
分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane） 所致。
当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同 的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
• 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若 满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂 原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型， 形成对映体或非对映异构体。
• 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔 胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。
药物的手性因素－1
D
A
B
C
D
B
A
C
手性四面体
c
S
a
当分子中含有两个不同的手性碳原子时，分子应 有四种不同的空间排布（构型），两对对映体。
COOH H 2 Cl
COOH Cl 2 H
H 3 OH COOH
HO 3 H COOH
-7.10 (±) +7.10
（2R,3R） (2S,3S)
COOH H 2 Cl
COOH Cl 2 H
HO 3 H COOH
1.1 药物的手性：立体化学术语－4
• 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同 而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对 映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何 异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异 构体。
• 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且 有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。
CH3 H CH3
H
H
H
Cl
Cl
H
Cl
CH3 H Cl CH3
CC
H
Cl
COOH H2N C H
R
COOH H C NH2
R
费歇尔投影式
H2N H
H NH2
ຫໍສະໝຸດ Baidu
R COOH R COOH
返回幻灯片18
对映体性质比较
m.p18℃。 c. 化学性质基本相同，在生理作用上，则各发挥其效
能，如合霉素。 d. 固态的外消旋体由于晶体间结合力不同，可有几种
不同的类型。
COOH H3C C H
OH
S-(+)-乳酸 mp 53℃
+3.82°
COOH
C H
CH3
OH
R-(-)-乳酸
mp 53℃
-3.82°
外消旋乳酸
±-乳酸 mp 18℃
C OH CH
C H 2O H
1 S ,2 S (+ )
NO 2
合霉素
H C OH
HO C H
H C N H C O C H C l2 C l2C H C O H N C H
C H 2O H
C H 2O H
1 S ,2 R (+ )
1R ,2 S (-)
CHO H OH HO H H OH H OH
H 3 OH COOH
-9.30 (±) +9.30
(2R,3S)
(2S,3R)
含两个相同手性碳原子的分子
1800
COOH
COOH
COOH
COOH
H
OH
HO
H
H
OH
HO
H
H
OH
COOH
HO H COOH
HO 3 H COOH
H OH COOH
R,S meso S,R
(2R,3R) (±) (2S,3S)
1.1 药物的手性：立体化学术语－1
• 分子中的原子或原子团相互连接次序相同，但在空 间三维排列不同而引起的异构体称为立体异构体。
• 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称 为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的 左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手 性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。
氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡
萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋 体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。
NO2
NO 2
HO C H H C N H C O C H C l2 C H2O H 1R ,2R (-) 氯 霉 素
NO2
H C l2C H C O H N
b
c
S
b
a
手性硫
d
C
a
b
c
d
C
b
a
c
手性碳
b
N a
c
手性叔胺
b
N a
c
外消旋体：(racemate) 对映体的等量混合物
如用合成法得到的乳酸，其结构与肌肉乳酸和 发酵乳酸相同，但没有旋光性。
外消旋体的性质： a. 组成上 50%(+) 和 50% (-)，无旋光性。 b. 物理性质发生变化，如(+), (-)乳酸m.p 53℃，而(±)
1. 对映体的各个基团在空间排列顺序不同，但空间相对关
系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是对
偏光的旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的
旋光度
[α] D 20=3.82° （ 水 ）
2. 对映体的一般化学性质相同。如乳酸的pKa值3.79。但在
手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不同 的性质，反应具有立体化学的专一性。
手性药物
主要内容
1. 手性药物的一般概念 2. 手性药物的研究意义 3. 手性药物的药代动力学 4. 手性药物的药效学 5. 手性药物的毒理学 6. 实际考虑因素 7. 手性药物的拆分及合成方法简介
1. 手性药物的一般概念
1.1 药物的手性 1.2 手性药物的表示方法 1.3 手性药物作用的立体选择性
0
药物的手性因素－2
a
O
a
b
C
C
O C
c
d
b
c
dd
c
b
a
a
b
(CH2)n
取代丙二烯 类手性轴
环芳香类 手性平面
分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立 体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）,其 中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的 绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对 映体（diastereomer, diastereoisomer ）。
含两个不同手性碳原子的分子
内消旋体
非对映体
对映体
内消旋体：分子中具有对称面或对称中心，两个不对 称碳原子的旋光性恰好相反，相互抵消。内消旋体与 对映体具有不同的物理性质和光学活性。
1.1 药物的手性：立体化学术语－3
• 含有手性特征的药物称作手性药物。 • 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但
在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振 光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作 用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别 方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。
CH2OH
D-葡萄糖
HOH
HO HO
HO
H H OH OH
H
β−D-吡喃葡萄糖
1.1 药物的手性：立体化学术语－2
分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane） 所致。
当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同 的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
• 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若 满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂 原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型， 形成对映体或非对映异构体。
• 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔 胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。
药物的手性因素－1
D
A
B
C
D
B
A
C
手性四面体
c
S
a
当分子中含有两个不同的手性碳原子时，分子应 有四种不同的空间排布（构型），两对对映体。
COOH H 2 Cl
COOH Cl 2 H
H 3 OH COOH
HO 3 H COOH
-7.10 (±) +7.10
（2R,3R） (2S,3S)
COOH H 2 Cl
COOH Cl 2 H
HO 3 H COOH