2-氟吡啶的用途及合成

2-氟吡啶的应用及其合成研究

摘要：含氟吡啶类化合物具有良好的应用价值和广阔的市场前景。文章介绍了2-氟吡啶在药物合成、生物技术、功能材料等方面的用途，总结了2-氟吡啶的各种合成方法，并对合成方法进行了比较，发现用二氟氢化钾与2-氯吡啶的卤交换反应制备2-氟吡啶是目前比较好的可工业化的方法。此外对含氟吡啶类化合物今后的合成和应用前景进行了展望，这对促进含氟吡啶类化合物实现工业化将具有指导意义。

关键词：2-氟吡啶；喜树碱；核苷；卤素交换反应

The Uses and Synthesis study of 2-Fluoropyridine

Abstract: Fluoropyridines have been of good application values and expansive market prospect. Th- is paper introduced the uses of 2-fluoropyridine in medicine synthesis, biotechnology, functional mater- ial and so on, summarized a number of synthesis methods of 2-fluoropyridine and compared the methods f- or its preparation, found that the halogen exchange reaction of KHF2 with 2-chloropyridine maybe is the bette- r way for industrialization. Furthermore, the paper forecasted the synthesis and application perspectives of fluoropyridines in the future, this will promote the industrialization process of fluoropyridines and provide conducts for it.

Key words: 2-Fluoropyridine; camptothecin; nucleoside ; halogen exchange reaction

含氟吡啶类化合物是一类非常重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料等领域。近年来国外氟代吡啶的需求一直处于供不应求的状态，在国内，由于我国是一个人口大国和农业大国，医药和农药潜在市场广阔，再加上我国经济的快速增长，对含氟吡啶类化合物的需求也日益增多。鉴于含氟吡啶类化合物的重要作用及其巨大的市场效益，对含氟吡啶类化合物的用途及合成方面的关注具有重要的现实意义，探讨2-氟吡啶的合成方法对其它含氟吡啶类衍生物的合成也有很好的借鉴作用。

2-氟吡啶，又名邻氟吡啶，常温下是一种浅黄色、带苦味的液体，沸点：126℃/753mmHg，密度：1.128/25℃。2-氟吡啶是一种比较有用的化合物，在药物合成、生物技术等方面有着广泛的应用，但国内几乎没有与其相关的文献报道。2-氟吡啶的合成方法较多，我们从中总结出了氟代脱硝法、直接氟化法、卤素交换法、重氮化法等，并作了一些评论，希望能让广大读者得到一点启发，这也将有助于促进含氟吡啶类化合物合成工艺的研究以及今后在我国大规模的推广和应用。

1 2-氟吡啶的用途

1.1 药物合成方面

(1) 合成消炎药物炎痛喜康(Piroxicam)及去头屑止痒剂吡啶硫铜锌(Pyrithione Zinc)。2-氟吡啶与氨基氢化硼锂(lithium amino-borohydrides)(简称LAB)在四氢呋喃(THF)作溶剂、室温条件下反应1h即可制得2-氨基吡啶类化合物[1,2]，再由2-氨基吡啶类化合物进一步可制得炎痛喜康(I)及吡啶硫铜锌(II)：

N

S

O

N

S

Zn

O

(II)

H

N

N

(I)

炎痛喜康具有明显的消炎作用，其消炎作用主要是抑制胶原酶和金属蛋白酶的活性，抑制前列腺素E2和血栓素的生物合成，抑制血小板聚集和

白细胞游走。吡啶硫酮锌则用于香波去头皮屑，可抑制革兰氏阳性、阴性细菌及霉菌的生长。能有效地护理头发，延缓头发的衰老，控制白发和脱发的产生。

另外，由于氨基吡啶类化合物具有螯合的能力，因此在无机及金属有机化学上也常被用作配体。如果用具有旋光性的基团取代氮原子上的基团，在不对称合成反应中又可作为手性助剂及手性配体。

(2) 合成抗癌药物(s)-喜树碱(Camptothecin)[3]。以2-氟吡啶为起始原料，经过碘代、甲基化、加成、溴代等一系列反应并经后续处理便可制得目标化合物。

R=(-)-TCC

R

N H

S -喜树碱

喜树碱是一种广谱抗癌药物，对胃癌、肠癌、肝癌、气管癌、卵巢癌、食道癌、脑癌、骨髓性白血病等有显著的治疗效果。它的作用机理主要是抑制去氧核糖核酸（

DNA ）聚合酶而影响癌细胞DNA 的合成，并可直接破坏癌细胞DNA ，从而增强机体免疫功能。 1.2 生物技术方面

用于合成核苷(Nucleoside)，以替代天然的核苷来研究核苷对核酶(Ribozyme)活性的影响[4]，并作为有效的工具用于在单体分子级别研究其在DNA 或RNA 分子中的结构功能[5,6]。核酶是80年代初期发现的具有催化功能的RNA 分子，具有高度专一内切核酸酶的活性，经过科学家十多年的研究，核酶已被发展为一项新型技术并广泛应用于动植物抗病和人类疾病防治等领域的研究。

以2-氟吡啶为起始原料经一系列反应来合成吡啶-2-酮核苷[7]，其反应过程如下所示：

N F O O

O

O

O O

NaBH 4/MeOH

Ph 3P/DEAD/THF

80% aq. AcOH reflux, 1h

22吡啶-2-酮核苷

这是一种嘧啶核糖核苷(Ribonucleoside)，可以用来研究DNA 或RNA 分子内自发氢键的相互作用。

1.3 功能材料方面

制备铁电液晶混合物，继而用于制造光电转换和显示装置[8]。铁电液晶是手征近晶C 相液晶，常用Sc*符号表示。铁电液晶混合物所含液晶具有各向异性并能将各向异性组合起来，且具有流体行为，因此常被用于制造光电转换和显示装置。这种铁电液晶混合物包含了两种或两种以上2-氟吡啶及其衍生物组成的物质。

吡啶类液晶是一类具有优良性能且实用的液晶化合物，它具有粘度低、Sc*相温程宽等特点。在混合液晶配方中加人该类液晶能有效地改变混合液晶材料许多电光性能，如降低闭值电压、缩短响应时间和增加低温稳定性等，而在铁电液晶分子中引人氟原子后又常可引起相变范围及介电各向异性的改变，增加液晶材料的互溶性和降低熔点及粘度等有益的作用。2-氟吡啶也具有类似性质，故又可作为液晶显示器的一种新型材料[9]。

1.4 结构检测方面

由2-氟吡啶与六氟化钨(WF 6)或四氟氧化钨(WOF 4)在二氯甲烷中反应生成六价钨W(VI)的加合体WF 6·F-py 和WOF 4·F-py(这里F-py 代表2-氟吡啶)。

过渡元素如六价钨和六价钼的氟化物或氟氧化物是良好的电子受体[10]。用WF 6做配位分子不仅仅是为了能够改变配体的数目，而且在和2-氟吡啶形成加合体WF 6·F-py 后能够第一次获得这种加合体分子的固态结构信息。

之所以能获得这种加合体分子的固态结构信息，主要是由于2-氟吡啶的氟原子构成了一个内部探头而便于用核磁共振光谱学在溶液中