2-氟吡啶的用途及合成
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2-氟吡啶的应用及其合成研究
摘要:含氟吡啶类化合物具有良好的应用价值和广阔的市场前景。
文章介绍了2-氟吡啶在药物合成、生物技术、功能材料等方面的用途,总结了2-氟吡啶的各种合成方法,并对合成方法进行了比较,发现用二氟氢化钾与2-氯吡啶的卤交换反应制备2-氟吡啶是目前比较好的可工业化的方法。
此外对含氟吡啶类化合物今后的合成和应用前景进行了展望,这对促进含氟吡啶类化合物实现工业化将具有指导意义。
关键词:2-氟吡啶;喜树碱;核苷;卤素交换反应
The Uses and Synthesis study of 2-Fluoropyridine
Abstract: Fluoropyridines have been of good application values and expansive market prospect. Th- is paper introduced the uses of 2-fluoropyridine in medicine synthesis, biotechnology, functional mater- ial and so on, summarized a number of synthesis methods of 2-fluoropyridine and compared the methods f- or its preparation, found that the halogen exchange reaction of KHF2 with 2-chloropyridine maybe is the bette- r way for industrialization. Furthermore, the paper forecasted the synthesis and application perspectives of fluoropyridines in the future, this will promote the industrialization process of fluoropyridines and provide conducts for it.
Key words: 2-Fluoropyridine; camptothecin; nucleoside ; halogen exchange reaction
含氟吡啶类化合物是一类非常重要的精细化工中间体,广泛应用于医药、农药、染料等领域。
近年来国外氟代吡啶的需求一直处于供不应求的状态,在国内,由于我国是一个人口大国和农业大国,医药和农药潜在市场广阔,再加上我国经济的快速增长,对含氟吡啶类化合物的需求也日益增多。
鉴于含氟吡啶类化合物的重要作用及其巨大的市场效益,对含氟吡啶类化合物的用途及合成方面的关注具有重要的现实意义,探讨2-氟吡啶的合成方法对其它含氟吡啶类衍生物的合成也有很好的借鉴作用。
2-氟吡啶,又名邻氟吡啶,常温下是一种浅黄色、带苦味的液体,沸点:126℃/753mmHg,密度:1.128/25℃。
2-氟吡啶是一种比较有用的化合物,在药物合成、生物技术等方面有着广泛的应用,但国内几乎没有与其相关的文献报道。
2-氟吡啶的合成方法较多,我们从中总结出了氟代脱硝法、直接氟化法、卤素交换法、重氮化法等,并作了一些评论,希望能让广大读者得到一点启发,这也将有助于促进含氟吡啶类化合物合成工艺的研究以及今后在我国大规模的推广和应用。
1 2-氟吡啶的用途
1.1 药物合成方面
(1) 合成消炎药物炎痛喜康(Piroxicam)及去头屑止痒剂吡啶硫铜锌(Pyrithione Zinc)。
2-氟吡啶与氨基氢化硼锂(lithium amino-borohydrides)(简称LAB)在四氢呋喃(THF)作溶剂、室温条件下反应1h即可制得2-氨基吡啶类化合物[1,2],再由2-氨基吡啶类化合物进一步可制得炎痛喜康(I)及吡啶硫铜锌(II):
N
S
O
N
S
Zn
O
(II)
H
N
N
(I)
炎痛喜康具有明显的消炎作用,其消炎作用主要是抑制胶原酶和金属蛋白酶的活性,抑制前列腺素E2和血栓素的生物合成,抑制血小板聚集和
白细胞游走。
吡啶硫酮锌则用于香波去头皮屑,可抑制革兰氏阳性、阴性细菌及霉菌的生长。
能有效地护理头发,延缓头发的衰老,控制白发和脱发的产生。
另外,由于氨基吡啶类化合物具有螯合的能力,因此在无机及金属有机化学上也常被用作配体。
如果用具有旋光性的基团取代氮原子上的基团,在不对称合成反应中又可作为手性助剂及手性配体。
(2) 合成抗癌药物(s)-喜树碱(Camptothecin)[3]。
以2-氟吡啶为起始原料,经过碘代、甲基化、加成、溴代等一系列反应并经后续处理便可制得目标化合物。
R=(-)-TCC
R
N H
S -喜树碱
喜树碱是一种广谱抗癌药物,对胃癌、肠癌、肝癌、气管癌、卵巢癌、食道癌、脑癌、骨髓性白血病等有显著的治疗效果。
它的作用机理主要是抑制去氧核糖核酸(
DNA )聚合酶而影响癌细胞DNA 的合成,并可直接破坏癌细胞DNA ,从而增强机体免疫功能。
1.2 生物技术方面
用于合成核苷(Nucleoside),以替代天然的核苷来研究核苷对核酶(Ribozyme)活性的影响[4],并作为有效的工具用于在单体分子级别研究其在DNA 或RNA 分子中的结构功能[5,6]。
核酶是80年代初期发现的具有催化功能的RNA 分子,具有高度专一内切核酸酶的活性,经过科学家十多年的研究,核酶已被发展为一项新型技术并广泛应用于动植物抗病和人类疾病防治等领域的研究。
以2-氟吡啶为起始原料经一系列反应来合成吡啶-2-酮核苷[7],其反应过程如下所示:
N F O O
O
O
O O
NaBH 4/MeOH
Ph 3P/DEAD/THF
80% aq. AcOH reflux, 1h
22吡啶-2-酮核苷
这是一种嘧啶核糖核苷(Ribonucleoside),可以用来研究DNA 或RNA 分子内自发氢键的相互作用。
1.3 功能材料方面
制备铁电液晶混合物,继而用于制造光电转换和显示装置[8]。
铁电液晶是手征近晶C 相液晶,常用Sc*符号表示。
铁电液晶混合物所含液晶具有各向异性并能将各向异性组合起来,且具有流体行为,因此常被用于制造光电转换和显示装置。
这种铁电液晶混合物包含了两种或两种以上2-氟吡啶及其衍生物组成的物质。
吡啶类液晶是一类具有优良性能且实用的液晶化合物,它具有粘度低、Sc*相温程宽等特点。
在混合液晶配方中加人该类液晶能有效地改变混合液晶材料许多电光性能,如降低闭值电压、缩短响应时间和增加低温稳定性等,而在铁电液晶分子中引人氟原子后又常可引起相变范围及介电各向异性的改变,增加液晶材料的互溶性和降低熔点及粘度等有益的作用。
2-氟吡啶也具有类似性质,故又可作为液晶显示器的一种新型材料[9]。
1.4 结构检测方面
由2-氟吡啶与六氟化钨(WF 6)或四氟氧化钨(WOF 4)在二氯甲烷中反应生成六价钨W(VI)的加合体WF 6·F-py 和WOF 4·F-py(这里F-py 代表2-氟吡啶)。
过渡元素如六价钨和六价钼的氟化物或氟氧化物是良好的电子受体[10]。
用WF 6做配位分子不仅仅是为了能够改变配体的数目,而且在和2-氟吡啶形成加合体WF 6·F-py 后能够第一次获得这种加合体分子的固态结构信息。
之所以能获得这种加合体分子的固态结构信息,主要是由于2-氟吡啶的氟原子构成了一个内部探头而便于用核磁共振光谱学在溶液中
研究其结构信息。
2-氟吡啶的这种性质也可对研究其它分子的结构提供帮助[11]。
2 2-氟吡啶的合成
吡啶具有一定的碱性,其性质有点类似于硝基苯,而化学性质主要体现在吡啶环上的取代反应及氮上未成对电子的碱性和亲核性。
目前用于合成2-氟吡啶的方法,主要有氟代脱硝法、直接氟化法、卤素交换法、重氮化法等,下面分别举例说明。
2.1 氟代脱硝法
近年来研究发现脱硝氟代提供了一种合成含氟芳香族化合物的新途径。
采用脱硝氟代法可以高收率合成间氟芳香族化合物,其条件是芳环上具有吸电子基团,因为硝基的吸电子性比卤素强,这时硝基作为离去基团比卤代基更容易离去,故氟代脱硝较卤素交换等方法反应条件温和而且容易控制。
这种方法用于合成杂环类化合物如2-氟吡啶也比较成功。
(1) 用络合物K[18F]F-K 222作相转移催化剂,与2-硝基吡啶在DMSO 作溶剂的条件下,100W 微波辐照2min,进行脱硝基的氟化反应可制得目标产物[12],收率94%。
N
NO
F
-F
若不用微波照射而改为在145℃下加热10min ,该反应收率约为60%。
这里要制备络合物K[18F]F-K 222,需先在回旋加速器中产生一定量未附加载体的[18F]氟离子(每产生1µmol 氟离子的量,所需放射活度一般为550-650mCi(20.3- 24.0GBq),特别情况下可为5Ci/µmol),然后让其通过离子交换柱并用K 2CO 3水溶液洗脱,再与冠醚K 222混合并调整溶液体积,最后在氮气流中加热浓缩即可。
而
2-硝基吡啶可由30%双氧水在浓硫酸存在下将2-氨基吡啶氧化制得。
(2)以四丁基氟化铵(TBAF)为氟化物,与2-硝基吡啶反应可制得2-氟吡啶[13],收率70%~80%。
该反应以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂,加入两倍于2-硝基吡啶摩尔量的 TBAF(实际使用的是TBAF 与四氢呋喃(THF)组成的摩尔浓度为
1M 的溶液),反应后经过萃取、干燥、过滤、浓缩等操作,可得到目标产物。
该反应条件较温和,不用过多考虑水分的存在对反应的影响。
2.2 直接氟化法
直接氟化法是指在一定条件下利用含氟物质直接在吡啶环上引入氟原子。
直接氟化法常用气态F 2在一定条件下反应,另外也可使用其它的含氟试剂。
2.2.1 气态氟化法
对于气态氟化法,不同试剂和溶剂的选用效果也不一样。
由于气态F 2具有很强的氧化性和腐蚀性,在使用时需要进行特殊处理。
(1) 用氟利昂
CF 2ClCFCl 2(F113)作溶剂合成目标产物。
N
N
OEt
该方法转化率62%,产物2-氟吡啶与2-乙氧基吡啶的生成比例为1:3.5。
在向反应器中通入氟气前应先用干燥氮气将氟气稀释至10%(体积含量),以防止氟气腐蚀设备,然后将吡啶和碘以及F113的溶液冷却至-10℃。
这里F 2/I 2混合物的作用相当于向体系中提供了F -和I +,反应的机理可能是吡啶氮原子先与碘正离子络合,这种络合使吡啶氮原子邻位的碳原子活化而利于F -进攻,然后在碱的作用下消去HI 分子[14]。
反应
中乙醇的加入是为了更容易地消除HI 分子。
C
H
C N F
H I N
(2) 用甲腈作溶剂得到2-氟吡啶[15]。
N
NHCOCH 3
在这里甲腈也充当了反应物的角色。
由于气态F 2的强氧化性及腐蚀性,反应中玻璃仪器的连接及管形材料均采用聚四氟乙烯,气态F 2的流量也需用全玻璃的流量计计量。
气态F 2经氩气稀释(1:9)后鼓泡通入吡啶与甲腈组成的溶液中,在-40℃下反应1h ,一般不超过-35℃,然后在1h 内将温度升至0℃,并用淀粉/碘化钾试纸检验是否有氧化剂生成,最终2-氟吡啶的收率约为15%。
2.2.2 其它氟源氟化法
除了用气态氟作为氟源外,也出现了一些新的含氟试剂,如氟氧硫酸铯CsSO 4F 和氟碳化合
物C 60F 44~C 60F 46。
(1) 以氟氧硫酸铯CsSO 4F 作为氟源。
N
CsSO F
O S F
O O
N
F
氟氧硫酸铯是一种最容易处理且具有选择性的氟化试剂之一[16],在非极性溶剂中能很快的发生反应,同时从反应化合物中释放出氧气。
氟氧硫酸铯和有机化合物的反应与有机分子结构存在的官能团以及溶剂的极性有关,这里若用二氯甲烷、三氯甲烷作溶剂,则会有2-氯吡啶生成,对应X=Cl ;若用脂肪醇类(ROH)作溶剂,则会生成2位烷氧基吡啶,相应X=OR 。
该反应各生成物的比例与使用的溶剂有很大的关系[17]。
另外反应时应避免使用金属设备和机械压力,这是由于氟氧硫酸铯分解时可能会产生爆炸。
(2) 以高级含氟富勒烯C 60F 44~C 60F 46作氟源。
高级含氟富勒烯C 60F 44~C 60F 46既是氧化试剂,也是氟化试剂,它能与性质不是很活泼的吡啶反应制得2-氟吡啶[18]。
由于高级含氟富勒烯分子中的氟原子很容易被一些分子中的原子亲核取代掉,因此高级含氟富勒烯又具有一定的化学不稳定性[19,20]。
在这里高级含氟富勒烯的反应可能经历的是另外一种途径,即通过亲电氟化以氧化-还原的形式转移含氟富勒烯中的氟原子[21],反应中伴随着含氟富勒烯分子中氟原子的减少,其反应机理如下[22]:
C 60F 46 +
N
46
N C F
45
+F
N C 60F 45
C 60F 44
2.3 卤素交换法
卤素交换法是指用含氟物质提供氟原子,直接将吡啶环上的卤素原子置换下来。
常用KF 来进行卤交换反应,也可用其它的一些含氟试剂。
(1) 在卤素交换法中常使用相转移催化剂来合成2-氟吡啶,如季磷盐四苯基溴化磷的使用[23,24]:
反应在200℃下反应10h ,单程转化率82%,选择性88%。
在合成芳香族含氟化合物的卤素交换反应中一般以冠醚作为相转移催化剂,卤素交
换法中用冠醚合成2-氟吡啶的应用目前还未见报道。
(2) 用HF 提供氟原子,在S-3-甲基吡啶(Collidine)的作用下来制备2-氟吡啶,收率94%。
N
Cl
该反应是在3-甲基吡啶作试剂、150~200℃条件下进行的,同时必须不断从体系中释放HCl 气体;相反,反应若在封闭体系中进行,收率则只有20%[25]。
(3) 用KHF 2与2-氯吡啶反应来合成2-氟 吡啶,收率达93%[26]:
N
Cl
N F
KHF 2
该反应在315℃、36.6atm 条件下进行的,反应需4h ,收率较高,适合于工业化生产。
受反应条件的限制,实验室的合成工作一般不采用这种方法。
2.4 重氮化法
(1) 用2-氨基吡啶与氟硼酸和亚硝酸钠在冰水浴中发生重氮化反应,然后进行热分解,即可制得2-氟吡啶,收率为34.2%[27]。
该反应中有重氮盐生成,易溶于水,在水溶液中能离解成正离子ArN 2+和负离子X -,性质不稳定,影响了产品的收率。
有人提出用六氟磷酸代替氟硼酸,以得到溶解度更小的重氮盐,提高收率[28]。
(2) 用氟硼次硝酸盐与2-氨基吡啶进行重氮化[29]:
N
NH NO BF /CH Cl O-C H Cl N
F
这里用氟硼次硝酸盐来进行重氮化
,不需考虑亚硝酸钠和氟硼酸的投料比对反应影响的问题,将收率提高到68%。
(3) 用HF 代替氟硼酸与2-氨基吡啶和亚硝酸钠进行重氮化,最终2-氟吡啶收率91%[30]。
N
NH
先进行重氮化反应,然后在20~60℃之间进行重氮盐的热分解。
由于氟化氢-吡啶复合溶液与HF 比较起来更容易处理[31],且为了减少副反应的发生,最好使用含有40%吡啶(质量含量)的HF 来替代HF 进行重氮化。
反应完成后不需要用碱中和,而直接向溶液中加入一定量的冷水,氟吡啶便可从酸溶液中析出来。
2.5 其它方法
除了上述几种制备2-氟吡啶的方法外,还出现了一些新颖的方法。
(1) 用2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啉与吡啶N-氧化物在110℃条件下反应12h ,得到2-氟吡啶,收率13.5%[32]:
N
O N N Me
F F
Me
(2) N-氟吡啶盐也应用在2-氟吡啶的制备上,如用N-氟吡啶盐跟维悌试剂作用来得到2-氟吡啶[33],如:
EtO C O
H
C
P OEt O
OEt
Li
O
C F
F
F SO THF /H O
N F
N
O (CH )F
N CH C OEt
P OEt OEt O
-O
该反应机理可能是维悌试剂向N-氟吡啶盐阳离 子发生了单电子的转移,2-氟吡啶的收率38%。
而三氟甲基亚硫酸N-氟吡啶盐在Et 3N 作用下也 得到了目标产物[34,35],如:
C F
F F
SO 3
N
O S CF 3
O
O
C F
F F O S CF 3O
O
N Br
两个反应中2-氟吡啶的收率分别为21%和4%。
该反应是以Et 3N 为碱性介质,以二氯甲烷或二溴甲烷为溶剂的条件下进行的,一般反应物与溶剂的摩尔比控制在1:2~1:3之间,其反应的机理是基于生成卡宾的机理。
反应中N-氟吡啶盐可由吡啶与经N 2稀释的气态F 2 及三氟甲基亚硫酸盐制备。
另外N-氟吡啶氟化盐在四丁基氟化铵作催化剂,二氯甲烷作溶剂条件下跟三甲基硅氧基丙烯反应得到了2-氟吡啶[36]:
N N Cl
N C H 2
C O Me F
.(I)
(II)
(III)
其中化合物(III)的收率为47%,化合物(I)的收率约为3%,化合物(II)的收率约为20%。
1990年Gakh A.A.等人[37]认为该反应可能是在氮氟吡啶盐阳离子的2位上发生亲核加成形成加合体(IV)(如下图所示)以及生成卡宾(V)。
由于氮氟吡啶盐的阴阳离子是一离子对,氟离子与硅试剂的
硅原子的反应非常靠近氮氟吡啶盐阳离子,这样具有较强亲核性的R -与邻近的具有较大体积的氮氟吡啶盐阳离子的配对就占了主导地位,相反卡宾(V)的生成机会较小,F -和二氯甲烷分别与卡宾(V)反应生化合物(I)和化合物(II)的反应则占次要地位,这就解释了化合物(III)收率较高而化合物(I)和化合物(II)收率较低的原因。
反应可能的机理如下图所示:
N F R
SiMe 3
F --Me 3SiF
(major pathway)N F R H (IV)
3SiF
N F (V)
(3) 2-(N-三甲基)氨基吡啶三氟甲基亚硫酸盐跟K[18F]F-K 222络合物作用,并以DMSO 作溶剂而得到2-氟吡啶,收率96%。
C F
F F
NMe F
反应是以DMSO 作溶剂、在微波辐射条件下进
行的。
该反应受辐射强度及辐射时间长短的影响。
若用50W 强度的微波分别照射1min 、2min 和4min ,其对应收率分别为77%、94%和96%;而用100W 微波照射1min 收率96%,照射2min 收率90%,照射4min 时则没有得到产物。
另外如果用超声波代替微波照射,则不管用多大强度、辐射多长时间反应均不进行[38]。
这里K[18F]F-K 222络合物的制备与 2.1(1)节K[18F]F-K 222络合物的制备相同。
3 各种合成方法比较
以上介绍了一些合成2-氟吡啶的方法,除了常见的合成法外,也包括比较独特、新颖的方法,但真正能用于工业化生产的还是那些成本低、收率高、污染少的工艺路线。
(1) 在氟代脱硝法中,利用冠醚做相转移催化剂跟KF 形成络合物,在微波照射下仅2min ,与2-硝基吡啶反应的收率就达94%。
该反应条件温和,反应时间短,也比较容易控制。
反应时所需的微波辐射源应置于反应釜内。
缺点是冠醚K 222的成本高、毒性也较大,且制备络合物K[18F]F-K 222需用到回旋加速器,操作较复杂。
(2) 对于直接氟化法,如果用气态F2作为氟化试剂,由于气态F2是一种剧毒、强腐蚀性的气体,具有强烈的刺激性气味,不仅人接触后对人体伤害极大,对设备的要求也较高,而且用该类反应合成2-氟吡啶收率并不高,因此该类型反应用于工业化生产意义不大;其它的氟化试剂如氧氟硫酸铯,由于需低温保存,且氧氟硫酸铯用时可能发生爆炸,不太安全,而且收率也不高,这限制了氧氟硫酸铯的使用。
对于用碳氟化合物作氟化物合成2-氟吡啶,由于碳氟化合物本身的制备有一定难度,也阻碍了该方法实现工业化。
(3) 用卤素交换法来合成2-氟吡啶一般收率较高。
在用KF与2-氯吡啶的卤交换反应中,相转移催化剂季磷盐四苯基溴化磷的使用大大提高了反应效率。
若不使用相转移催化剂,反应几乎不进行。
该反应单程转化率82%、选择性88%,总收率约72%;用HF替代KF与2-氯吡啶进行卤交换反应收率94%。
该反应有大量副产物HCl气体生成,须不断从反应体系中排出,可以用水吸收来制备盐酸,一举两得。
该反应的不足之处就是参与反应的HF腐蚀性太强,对设备的要求较高,需采用衬四氟反应釜或者衬石墨反应釜(其价格一般是搪瓷反应釜的4~6倍),也可采用聚四氟乙烯材料的反应釜。
此外可将无水氟化氢与吡啶混合[39],其摩尔比不超过9,通常为
0.86:0.14,这样可大大减轻氟化氢对设备的腐蚀;对于二氟氢化钾(KHF2)与2-氯吡啶的卤交换反应,在315℃、36.6atm条件下反应4h收率93%,该反应原料来源广泛,又比较容易处理,且温度不算很高,压力也属中压范围,如果能做好节能降耗工作,该方法不失为一种可能实现工业化的好方法。
(4) 利用重氮化法来合成2-氟吡啶是一种最传统的方法。
用希曼反应(Balz-Schiemann Reacti- on) 合成2-氟吡啶条件温和、操作简单,但收率不高,为34.2%,主要由于生成的氟硼酸重氮盐不太稳定,且在水中溶解度较大,该方法较适合于实验室的研究工作,一些小型的精细化工厂也采用该法合成2-氟吡啶;用氟硼次硝酸盐与2-氨基吡啶进行重氮化收率68%。
由于氟硼次硝酸盐本身制备难度较大,成本较高,该方法的应用也受到了一定的限制;用HF替代氟硼酸与2-氨基吡啶进行重氮化,收率91%。
主要问题还是HF 的使用对反应釜的材质要求较高。
(5) 其它制取方法中,2.5(1)节中的方法收率太低,只有13%;用N-氟吡啶盐制取2-氟吡啶,由于N-氟吡啶盐本身的制备需在较低温度下进行,要消耗比高温更多的能量,且反应收率很低,不大可能实现工业化;2-(N-三甲基)氨基吡啶三氟甲基亚硫酸盐跟K[18F]F-K222络合物作用,并以DMSO作溶剂而得到2-氟吡啶,收率96%。
该方法的缺点除了冠醚价格高、毒性大外,2-(N-三甲基)氨基吡啶三氟甲基亚硫酸盐的制备也较困难。
从上面的分析可以看出,用二氟氢化钾(KHF2)与2-氯吡啶的卤交换反应来制备2-氟吡
啶是目前比较好的可能实现工业化的方法。
4 结论及前景展望
本文详细介绍了2-氟吡啶的一些合成方法及用途。
用二氟氢化钾(KHF2)与2-氯吡啶的卤交换反应来制备2-氟吡啶是目前比较好的可工业化的方法。
含氟吡啶类化合物是一类很重要的精细化工中间体,由于其在性能上具有用量少、毒性低、药效高等特点,这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高,成为精细化工领域的高附加值、有发展前景的精英。
含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。
我国在含氟吡啶类化合物的研发和生产方面起步较晚,目前只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术,大量的该类化合物仍需依赖进口,因此,国家应该加大对含氟吡啶类化合物研制生产的力度。
一条较好的可工业化路线,其生产工艺应具备成本低廉、操作简单、收益较高、对环境友好的特点。
随着催化科学与技术的不断发展,以及高效低耗多相反应器技术在精细化工产品合成中的进一步交叉应用,人们对合成工艺的研究将进入一个新的阶段,这必将给2-氟吡啶的合成研究注入新的活力,提出新的研究课题。
如何开发2-氟吡啶及其系列产品的合成工艺,使其实现工业化,有待于广大科研人员继续的探索和努力。
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