2-氟吡啶的用途及合成

2-氟吡啶的应用及其合成研究摘要：含氟吡啶类化合物具有良好的应用价值和广阔的市场前景。

文章介绍了2-氟吡啶在药物合成、生物技术、功能材料等方面的用途，总结了2-氟吡啶的各种合成方法，并对合成方法进行了比较，发现用二氟氢化钾与2-氯吡啶的卤交换反应制备2-氟吡啶是目前比较好的可工业化的方法。

此外对含氟吡啶类化合物今后的合成和应用前景进行了展望，这对促进含氟吡啶类化合物实现工业化将具有指导意义。

关键词：2-氟吡啶；喜树碱；核苷；卤素交换反应The Uses and Synthesis study of 2-FluoropyridineAbstract: Fluoropyridines have been of good application values and expansive market prospect. Th- is paper introduced the uses of 2-fluoropyridine in medicine synthesis, biotechnology, functional mater- ial and so on, summarized a number of synthesis methods of 2-fluoropyridine and compared the methods f- or its preparation, found that the halogen exchange reaction of KHF2 with 2-chloropyridine maybe is the bette- r way for industrialization. Furthermore, the paper forecasted the synthesis and application perspectives of fluoropyridines in the future, this will promote the industrialization process of fluoropyridines and provide conducts for it.Key words: 2-Fluoropyridine; camptothecin; nucleoside ; halogen exchange reaction含氟吡啶类化合物是一类非常重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料等领域。

近年来国外氟代吡啶的需求一直处于供不应求的状态，在国内，由于我国是一个人口大国和农业大国，医药和农药潜在市场广阔，再加上我国经济的快速增长，对含氟吡啶类化合物的需求也日益增多。

鉴于含氟吡啶类化合物的重要作用及其巨大的市场效益，对含氟吡啶类化合物的用途及合成方面的关注具有重要的现实意义，探讨2-氟吡啶的合成方法对其它含氟吡啶类衍生物的合成也有很好的借鉴作用。

2-氟吡啶，又名邻氟吡啶，常温下是一种浅黄色、带苦味的液体，沸点：126℃/753mmHg，密度：1.128/25℃。

2-氟吡啶是一种比较有用的化合物，在药物合成、生物技术等方面有着广泛的应用，但国内几乎没有与其相关的文献报道。

2-氟吡啶的合成方法较多，我们从中总结出了氟代脱硝法、直接氟化法、卤素交换法、重氮化法等，并作了一些评论，希望能让广大读者得到一点启发，这也将有助于促进含氟吡啶类化合物合成工艺的研究以及今后在我国大规模的推广和应用。

1 2-氟吡啶的用途1.1 药物合成方面(1) 合成消炎药物炎痛喜康(Piroxicam)及去头屑止痒剂吡啶硫铜锌(Pyrithione Zinc)。

2-氟吡啶与氨基氢化硼锂(lithium amino-borohydrides)(简称LAB)在四氢呋喃(THF)作溶剂、室温条件下反应1h即可制得2-氨基吡啶类化合物[1,2]，再由2-氨基吡啶类化合物进一步可制得炎痛喜康(I)及吡啶硫铜锌(II)：NSONSZnO(II)HNN(I)炎痛喜康具有明显的消炎作用，其消炎作用主要是抑制胶原酶和金属蛋白酶的活性，抑制前列腺素E2和血栓素的生物合成，抑制血小板聚集和白细胞游走。

吡啶硫酮锌则用于香波去头皮屑，可抑制革兰氏阳性、阴性细菌及霉菌的生长。

能有效地护理头发，延缓头发的衰老，控制白发和脱发的产生。

另外，由于氨基吡啶类化合物具有螯合的能力，因此在无机及金属有机化学上也常被用作配体。

如果用具有旋光性的基团取代氮原子上的基团，在不对称合成反应中又可作为手性助剂及手性配体。

(2) 合成抗癌药物(s)-喜树碱(Camptothecin)[3]。

以2-氟吡啶为起始原料，经过碘代、甲基化、加成、溴代等一系列反应并经后续处理便可制得目标化合物。

R=(-)-TCCRN HS -喜树碱喜树碱是一种广谱抗癌药物，对胃癌、肠癌、肝癌、气管癌、卵巢癌、食道癌、脑癌、骨髓性白血病等有显著的治疗效果。

它的作用机理主要是抑制去氧核糖核酸（DNA ）聚合酶而影响癌细胞DNA 的合成，并可直接破坏癌细胞DNA ，从而增强机体免疫功能。

1.2 生物技术方面用于合成核苷(Nucleoside)，以替代天然的核苷来研究核苷对核酶(Ribozyme)活性的影响[4]，并作为有效的工具用于在单体分子级别研究其在DNA 或RNA 分子中的结构功能[5,6]。

核酶是80年代初期发现的具有催化功能的RNA 分子，具有高度专一内切核酸酶的活性，经过科学家十多年的研究，核酶已被发展为一项新型技术并广泛应用于动植物抗病和人类疾病防治等领域的研究。

以2-氟吡啶为起始原料经一系列反应来合成吡啶-2-酮核苷[7]，其反应过程如下所示：N F O OOOO ONaBH 4/MeOHPh 3P/DEAD/THF80% aq. AcOH reflux, 1h22吡啶-2-酮核苷这是一种嘧啶核糖核苷(Ribonucleoside)，可以用来研究DNA 或RNA 分子内自发氢键的相互作用。

1.3 功能材料方面制备铁电液晶混合物，继而用于制造光电转换和显示装置[8]。

铁电液晶是手征近晶C 相液晶，常用Sc*符号表示。

铁电液晶混合物所含液晶具有各向异性并能将各向异性组合起来，且具有流体行为，因此常被用于制造光电转换和显示装置。

这种铁电液晶混合物包含了两种或两种以上2-氟吡啶及其衍生物组成的物质。

吡啶类液晶是一类具有优良性能且实用的液晶化合物，它具有粘度低、Sc*相温程宽等特点。

在混合液晶配方中加人该类液晶能有效地改变混合液晶材料许多电光性能，如降低闭值电压、缩短响应时间和增加低温稳定性等，而在铁电液晶分子中引人氟原子后又常可引起相变范围及介电各向异性的改变，增加液晶材料的互溶性和降低熔点及粘度等有益的作用。

2-氟吡啶也具有类似性质，故又可作为液晶显示器的一种新型材料[9]。

1.4 结构检测方面由2-氟吡啶与六氟化钨(WF 6)或四氟氧化钨(WOF 4)在二氯甲烷中反应生成六价钨W(VI)的加合体WF 6·F-py 和WOF 4·F-py(这里F-py 代表2-氟吡啶)。

过渡元素如六价钨和六价钼的氟化物或氟氧化物是良好的电子受体[10]。

用WF 6做配位分子不仅仅是为了能够改变配体的数目，而且在和2-氟吡啶形成加合体WF 6·F-py 后能够第一次获得这种加合体分子的固态结构信息。

之所以能获得这种加合体分子的固态结构信息，主要是由于2-氟吡啶的氟原子构成了一个内部探头而便于用核磁共振光谱学在溶液中研究其结构信息。

2-氟吡啶的这种性质也可对研究其它分子的结构提供帮助[11]。

2 2-氟吡啶的合成吡啶具有一定的碱性，其性质有点类似于硝基苯，而化学性质主要体现在吡啶环上的取代反应及氮上未成对电子的碱性和亲核性。

目前用于合成2-氟吡啶的方法，主要有氟代脱硝法、直接氟化法、卤素交换法、重氮化法等，下面分别举例说明。

2.1 氟代脱硝法近年来研究发现脱硝氟代提供了一种合成含氟芳香族化合物的新途径。

采用脱硝氟代法可以高收率合成间氟芳香族化合物，其条件是芳环上具有吸电子基团，因为硝基的吸电子性比卤素强，这时硝基作为离去基团比卤代基更容易离去，故氟代脱硝较卤素交换等方法反应条件温和而且容易控制。

这种方法用于合成杂环类化合物如2-氟吡啶也比较成功。

(1) 用络合物K[18F]F-K 222作相转移催化剂，与2-硝基吡啶在DMSO 作溶剂的条件下，100W 微波辐照2min,进行脱硝基的氟化反应可制得目标产物[12]，收率94%。

NNOF-F若不用微波照射而改为在145℃下加热10min ，该反应收率约为60%。

这里要制备络合物K[18F]F-K 222，需先在回旋加速器中产生一定量未附加载体的[18F]氟离子(每产生1µmol 氟离子的量，所需放射活度一般为550-650mCi(20.3- 24.0GBq)，特别情况下可为5Ci/µmol)，然后让其通过离子交换柱并用K 2CO 3水溶液洗脱，再与冠醚K 222混合并调整溶液体积，最后在氮气流中加热浓缩即可。

而2-硝基吡啶可由30%双氧水在浓硫酸存在下将2-氨基吡啶氧化制得。

(2)以四丁基氟化铵(TBAF)为氟化物，与2-硝基吡啶反应可制得2-氟吡啶[13]，收率70%～80%。

该反应以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，加入两倍于2-硝基吡啶摩尔量的 TBAF(实际使用的是TBAF 与四氢呋喃(THF)组成的摩尔浓度为1M 的溶液)，反应后经过萃取、干燥、过滤、浓缩等操作，可得到目标产物。

该反应条件较温和，不用过多考虑水分的存在对反应的影响。

2.2 直接氟化法直接氟化法是指在一定条件下利用含氟物质直接在吡啶环上引入氟原子。

直接氟化法常用气态F 2在一定条件下反应，另外也可使用其它的含氟试剂。

2.2.1 气态氟化法对于气态氟化法，不同试剂和溶剂的选用效果也不一样。

由于气态F 2具有很强的氧化性和腐蚀性，在使用时需要进行特殊处理。

(1) 用氟利昂CF 2ClCFCl 2(F113)作溶剂合成目标产物。

NNOEt该方法转化率62%，产物2-氟吡啶与2-乙氧基吡啶的生成比例为1:3.5。

在向反应器中通入氟气前应先用干燥氮气将氟气稀释至10%（体积含量），以防止氟气腐蚀设备，然后将吡啶和碘以及F113的溶液冷却至-10℃。

这里F 2/I 2混合物的作用相当于向体系中提供了F -和I +，反应的机理可能是吡啶氮原子先与碘正离子络合，这种络合使吡啶氮原子邻位的碳原子活化而利于F -进攻，然后在碱的作用下消去HI 分子[14]。

反应中乙醇的加入是为了更容易地消除HI 分子。

CHC N FH I N(2) 用甲腈作溶剂得到2-氟吡啶[15]。