表面活性剂在新药研发中的应用概况

表面活性剂在新药研发中的应用概况（成都中医药大学2012级药学专科，第八组）摘要：表面活性剂在新药研发中起着至关重要的作用，一种合适的表面活性剂对一种新药的开发、剂型的改变有着非常重要的作用，同时一种优良的表面活性剂也是对人类生命的一种保障。

本文重点介绍了表面活性剂在新药研发中的一些基本应用，以期能让大家在课本的知识外多了解表面活性剂的应用和发展方向。

、关键词：表面活性剂；传统药物中的应用；新剂型中的应用；微乳；脂质体表面活性剂是指在液体中仅加入少量即能使液体表面张力急速下降的物质，分子是由性质不同的两部分组成。

一部分为疏水亲油的碳氢链组成的非极性基团——亲油基，另一部分为亲水疏油的极性基团——亲水基。

按表面活性剂分子在水溶液中能否解离及解离后所带电荷类型，可分为非离子型、阴离子型、阳离子型、两性离子型，其中阳离子表面活性剂的毒性和刺激性最大，非离子型最小。

作为药物制剂的辅料，表面活性剂可在各类药物中应用，发挥润湿、乳化、增溶等作用。

1表面活性剂在传统药物中的应用1.1在片剂和丸剂中做润湿剂表面活性剂作为片剂辅料，常用的有：聚氧乙烯月桂醇；PEG4000和PEG6000也有润滑作用，它毒性小，能溶于水，可用作盐洗水、硼酸等可溶性片剂的润滑剂，常用的质量分数约在2%左右。

表面活性剂在滴丸剂中的作用主要是改善难溶药物的吸收和溶出，提高其生物利用度，这类应用中，以聚乙二醇类(PEG)最多。

1.2在片剂中做粘合剂常用的有聚乙二醇，用量（质量分数）一般为15%，此外也常用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。

1.3在片剂中做崩解剂吐温类能增加药物的润湿性，加速水分的渗入及颗粒的空隙和毛细管作用，均可使片剂较快崩解。

1.4包衣物料常用的为苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）和聚乙烯醇醋酸-苯二甲酸（PVAP），CAP为较好的肠溶衣物料，合成高分子化合物，具有特殊的理化性质，在制剂中的应用逐渐增多，用于薄膜包衣物料的聚合物更为重要。

PVAP是一种新的肠溶性包衣物料，它具有制备简单、成本低、化学性稳定、成膜性能好、抗胃酸能力强、肠溶性可靠、包衣简单等特点。

1.5片剂缓释剂和控释剂由泊洛沙姆（pluronic）的水溶液经γ-射线照射后制成交联型凝胶供缓释片用。

其中氧乙烯质量分数>70%即可发生凝胶。

如质量分数0.01%乙酰苯胺，质量分数2%的pluronic F-68的凝胶释放速度比溶液慢，持续时间长。

2表面活性剂在新剂型中的应用2.1在液体制剂中做增溶剂表面活性剂可以对难水溶性甾体药物、难溶于水的脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)、生物碱、难溶于水的抗生素（氯霉素、灰黄霉素、土霉素和四环素等）、水中溶解度很小的芳香油等增溶。

吐温类表面活性剂还可以对磺胺类药物和水杨酸增溶。

表面活性剂还可以在酏剂中和糖浆剂的制备中作为增溶剂。

除此之外，由于中草药有效成分的水溶液的浓度较小,达不到治疗效果,一般加入表面活性剂对其有效成分进行增溶,得到澄清透明的水溶液体系。

2.2在混悬剂中做助悬剂表面活性剂作为助悬剂，是保持混悬剂物理稳定性的重要辅料之一。

它在两相界面形成溶剂化膜和相同电荷，使混悬剂微粒稳定；同时它还能降低分散相溶剂间的界面张力，以利于疏水性药物润湿和分散。

表面活性剂在此类应用中除了起助悬作用外还有润湿作用。

2.3在胶囊剂中的应用软胶囊中填充固体药物的混悬液是较常见的。

最常用的混悬液的分散媒有植物油、表面活性剂如PEG400。

混悬液要求含有助悬剂才能防止固体药物的沉降。

对于油性基质，常用的助悬剂是蜡；对于非油性基质，则常用PEG400和PEG600加入表面活性剂也可提高软胶囊的稳定性和生物利用度。

例：美国进行了一项称为Vinayak T.Bhalani等人进行了一项称为“Polar lipid self-emulsifing drug delivery system”(PLSEDDS)（极性类脂体自乳化药物传送系统）的研究。

PLSEDDS主要成分为极性类脂体，Cydospprine（环孢素）和至少50%的表面活性剂，此组成的胶囊剂特别适合于口服。

其中的表面活性剂一般使用Tween20，Tween40，Tween60，Tween80等非离子表面活性剂。

这些表面活性剂可单独使用也可互相组合起来使用，其作用是当组成加入水溶液时使其自乳化，形成颗粒直径为0.1~14μm的细乳剂。

2.4在微胶囊中的应用微胶囊系用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成直径为1~500μm的微小胶囊。

药物经过微囊化后，具有延缓药物疗效，提高药物的稳定性，掩盖不良臭味，降低在消化道中的副作用等优点。

表面活性剂既可以作为囊心物中主药的附加剂，也可作为囊材。

国内在微胶囊的研制上取得一定进展，如用合成或天然表面活性剂如桃胶、CMC（羧甲基纤维素钠）等多聚糖化合物与明胶等一起作为囊材。

已成为商品的软胶囊有：霍香正气软胶囊、复方大蒜软胶囊等，其临床效果已得到了检验。

2.5在微球剂中的应用微球剂：一种将药物分散或包埋于多聚物中，形成粒径为微米级的球状载体给药系统，粒径小于1μm，可称为毫微球。

微球剂的研究与开发，对于发展控释与靶向给药系统具有重要意义。

其组成中的表面活性剂对水不溶性药物起增溶和润湿剂的作用，可使产品易于分散在水中。

例：我国进行研究的肝动脉栓塞微球，是治疗中晚期肝癌症药物新剂型。

栓塞微球以明胶、PVA（聚乙烯醇）为原料，乳化聚合法制备生物降解和生物不能降解的两种微球，并进行各种制剂学研究。

2.6在气雾剂中的应用气雾剂主要有溶液系统、混悬系统(粉末气雾剂)和泡沫系统3种类型，表面活性剂是后两种类型中不可缺少的成分。

表面活性剂在泡沫气雾剂中做乳化剂，乳化剂使振摇时油和抛射剂完全乳化成细微粒，稠厚，至少在1～2min内不分离，并保证抛射剂和药液同时喷出。

目前已经成功地成为商品的气雾剂有云南白药气雾剂，复方丹参气雾剂等。

例：用于直肠给药的泡沫的组成为：质量分数25%的粉末状主药（粒径<<20μm），质量分数1%~20%的表面活性剂和用作平衡的水。

组分中表面活性剂的作用是使悬浮液成为泡沫形式，使气体分散于液体中。

以泡沫形式进行直肠给药有许多优点，其中最主要的有吸收快、靶向性好、使易于受光照和空气影响的药物稳定等优点。

但它也有缺点，即单位体积含药量低，不能满足治疗所需浓度。

气雾剂用于鼻腔给药是新近发展较快的一种给药方法，鼻腔粘膜对药物有独特的吸收方式，可获得全身性的治疗作用。

鼻腔给药是很有前途的给要途径，可避免首过效应及胃肠道分解，加入表面活性剂作吸收促进剂可达到提高全身显效的生物利用度。

2.7在脂质体中的应用脂质体是一种定时定向药物载体，一定时间内在确定部位释放所需浓度的药物，无副作用或减少副作用的释药体系。

脂质体能改变被包封药物的体内分布，使药物主要积累在肝、脾、肺、骨髓和淋巴系统等组织器官内，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量并降低药物的毒性。

故脂质体在许多疾病，尤其是癌症治疗中有其明显的优越性。

合成药一般毒性大于天然药，制成脂质体即可减低毒副作用，保持或提高抗肿瘤的活性。

各种非离子表面活性剂的加入，可以提高药物的包封率及多相脂质体的稳定性。

2.8在磁性药物制剂中的应用磁性药物制剂是国内外近年来主要研究的一种药物新剂型，系将药物与铁磁性物质共包于载体中。

这种载体是用磁性材料和具有一定通透性但不溶于水的骨架材料所组成，骨架材料包括天然表面活性剂如：白蛋白、明胶、卵磷脂、阿拉伯胶以及合成表面活性剂如失水山梨醇脂肪酸酯（Span）类、泊洛沙姆F-68及大分子聚合物聚乙烯、聚丙烯等。

2.9在微孔中的应用微乳是一种具有发展潜力的给药系统,主要是用于药物载体，它可防止药物过早降解、灭活、排泄以及发生人体免疫反应，能增加药物有效成分的溶解量从而提高药物的生物利用度。

采用非离子表面活性剂如甘油酯类、失水山梨醇酯类和聚乙二醇类(如PEG400)作为助表面活性剂可得到具有生物相容性的微乳系统。

2.10表面活性剂对蛋白的吸附和聚合的保护表面活性剂稳定蛋白有两条重要途径：（a）表面活性剂优先在界面吸附，由此阻碍蛋白的吸附，（b）在溶液中与蛋白结合，阻碍蛋白相互接近抑制聚合来稳定蛋白。

有些表面活性剂只有一个机理，其余的两个作用都包含。

如图3除以上介绍外，表面活性剂在药物提取技术中，可以利用非离子型微乳来提取和分离蛋白质。

表面活性剂在药物分析中也具有作用。

如：某些药物自身不能放射荧光或者荧光较弱，这时就需要加入适当、适量的表面活性剂进行增溶、增敏，可选用的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲胺、溴化十六烷基吡啶、聚乙烯醇等。

表面活性剂在消毒杀菌中的作用，表现为直接杀菌作用和协同杀菌作用，如：阳离子表面活性剂中季铵盐类消毒剂，两性表面活性剂中的汰垢类消毒剂。

就是直接杀菌作用。

除此，有人发现服入一定量相对分子质量>=1200的非离子表面活性剂的无毒溶液，能促进巨噬细胞的吞噬能力，从而加强了人体免疫系统的抗感染能力。

常用的非离子表面活性剂有聚氧乙烯、聚氧丙烯或聚乙烯二醇。

如果加入其它生物活性物质如蛋白质、缩氨酸、糖或磷脂会更好。

实验证明：泊洛沙姆L10，L15等非离子表面活性剂应用效果尤佳。

此外，较常用的还有Tween40、Tween60和Tween80。

2.11表面活性剂在眼科局部药物中的应用辉瑞公司在2013年发布了一个报告《聚氧乙烯非离子型表面活性剂及其在眼睛局部给药制剂中的应用》，报告中指出聚氧乙烯非离子表面活性剂成功克服了眼睛构造和药物理化性质等不利因素的限制，在眼局部药物输送系统中发挥关键作用。

它们已被证明对于眼科药物/产品体外和体内性能/特性具有深远的影响。

现有的眼部给药系统是相当原始和低效的，因此现在的重点是合理设计新的，能显著提高输送效率的系统。

很明显，需要开发更好更有效的眼用表面活性剂，在考虑到眼睛安全防护机制的同时，改善眼药物局部给药输送系统，以促进药物在眼睛前室和后室的吸收。

2.12表面活性剂在纳米药物制备中的应用襄樊学院的李先红老师曾发布了一个名为《非离子表面活性剂在纳米药物制备中的应用》的报告，报告中指出非离子表面活性剂具有稳定性好、品种多，在纳米药物的制备中可根据具体要求选择非离子表面活性剂，作为药物的载体、乳化剂、增溶剂；也可根据纳米粒具体要求选择非离子表面活性剂种类和组成对表面进行修饰使其改性，以提高靶向能力与改变靶向部位。

主要分为在纳米粒制备中、长循环纳米粒的表面修饰中、脂质体制备中、脂肪乳制备中的应用。

3小结表面活性剂应用广泛，不但可以作为增溶剂、乳化剂、润湿剂、杀菌剂、消泡剂等，还可以稳定蛋白质、讲解蛋白质。

因此，选择一种合适的表面活性剂对一种新药的开发、剂型的改变有着非常重要的作用，同时，一种优良的表面活性剂也是对人类生命的一种保障。