链霉素代谢调控
链霉素
三 经Flow-Cel超滤技术处理后的发酵滤液后
还可以用专利性的Nano－flo纳滤技术进一 步浓缩到所需的浓度。Nano－flo纳滤技术 不同于传统意义上的反渗透技术。它既可以 使链霉素完全被截流，又可以用无机盐透析， 减少渗透压，从而有利于浓缩过程的进行， 使链霉素浓度达到相当高的水平。因此，在 节省成本、增加收率的同时，减少了产品在 母液及其他废液中的损失，有利环境保护。
关于链霉素的发酵工艺
郑超 薛雅娴 郑忠巧
链霉素的定义
• 链霉素（Streptomycin）是瓦克斯曼 〔Waksman S.A.)于 1944 年从灰色链霉 菌 （Streptomyces,griseus）培养液中分离出来 的一种碱性抗生素。链霉素是一种 相当强 的有机碱，也是一种多糖类化合物。其分 子结构是由链霉肌、链霉糖和 N-甲基-L-葡 萄糖胺三部分以苷键相联结而成的。链霉 素碱稳定性特别差，工业 产品主要是其硫 酸盐形式， 即硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)。
谢 谢 观 赏
链霉素结构的图片
链霉素极其衍生物的化学结构式图
双氢链霉素
链霉素
硫酸链霉素ຫໍສະໝຸດ 链霉素的作用机理及范围• 机理：链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过
细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体 蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始 复合物的形成，抑制蛋白合成。使DNA发生错读， 导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失 去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体， 细菌细胞膜断裂，细胞死亡。 • 应用：链霉素抗菌范围广，对结核杆菌有显著的抑 菌和杀菌作用；可以治疗结核病，但因易复发，复 发后结核病菌有抗药性，所以常与其他抗结核药物 合用来减少抗药性的产生。在农业上，链霉素可有 效防治植物细菌病害。
红霉素和链霉素的作用原理
红霉素和链霉素的作用原理红霉素的作用原理如下：1.抑制蛋白质合成：红霉素能够通过结合到细菌的50S亚基上，阻碍新的氨基酸加入正在合成的蛋白质链，从而干扰细菌细胞内的蛋白质合成。
红霉素主要抑制翻译过程的初级阶段，导致蛋白质合成停滞，从而细菌细胞无法正常功能运作。
2.调节基因表达：红霉素还可以抑制细菌的荧光素酶基因的表达，通过调节细菌的基因转录和翻译过程，从而减少细菌的生长及繁殖。
3.抗炎作用：红霉素能够抑制炎症反应，阻断炎症细胞因子的产生。
它可以抑制炎症介质的释放，从而减轻炎症反应。
链霉素的作用原理如下：1.抑制细菌蛋白质合成：链霉素通过与细菌的50S亚基结合，阻断新的氨基酸的添加到蛋白质链上，抑制细菌的蛋白质合成。
链霉素主要抑制翻译的延伸阶段，阻碍蛋白质的合成，从而抑制细菌生长。
2.诱导错误的翻译：链霉素的结合还会导致蛋白质合成出现错误的翻译，产生错误的氨基酸融合到正在合成的蛋白质链上。
这会导致蛋白质结构异常，无法正常发挥功能，进而干扰细菌的正常代谢过程。
3.改变细菌细胞膜的通透性：链霉素可以改变细菌细胞膜的通透性，增加细菌细胞膜对离子的通透性，从而干扰细菌内外离子平衡，影响细胞内外环境的稳定性。
红霉素和链霉素作为抗生素，其作用机制分别通过抑制细菌蛋白质合成，改变细菌细胞膜的通透性和调节基因表达来发挥抗菌作用。
这些机制的不同也导致了它们对不同种类的细菌有不同的敏感性。
此外，红霉素还具有一定的抗炎作用，可以减轻炎症反应。
然而，它们也存在着一些不同的特点。
红霉素的体内药物耐受性较高，但链霉素在体内良好分布，脂溶性强，可以广泛分布到组织和器官中。
因此，在临床上使用时需要根据具体的细菌感染情况选择合适的药物，并且遵循医生的指导，避免滥用和不当使用抗生素。
第七章 抗生素的代谢
绝大多数抗生素是在限制无机磷的条件下进行生产。
无机磷促进初级代谢，抑制次级代谢。 无机磷控制抗生素产生菌的DNA、RNA和蛋白质的合成，
控制糖代谢、细胞呼吸和胞内ATP水平。 在无机磷过量存在的情况下，细胞利用葡萄糖的速率增
加，胞内DNA、RNA和蛋白质的量增加，呼吸速率上升， 次级代谢物的合成受阻。或者使进行中的次级代谢活动马 上中止。
总之，微生物次级代谢，其目的产物的生物合成途径取 决于微生物的培养条件和菌种的特异性。
（二）次级代谢与初级代谢产物的关系
1 从菌体生化代谢方面分析
许多抗生素的基本结构是由少数几种初级代谢产物构 成的，所以次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生 出来的，次级代谢途径并不是独立的，而是与初级代谢 途径有密切关系的。
图 2-49 青霉素抑制肽聚糖交联的机制
青霉素分子的β-内酰胺四元环是带有张力的， 因此这个环的肽键具有高活性，这个肽键很容易 断开，断开时青霉素分子的空间结构和转肽酶的 底物很相似。
五、抗生素的合理使用
抗生素是一把双刃剑，一旦被滥用，不仅不利 于健康，还会给人体带来严重伤害。细菌在抵抗抗 生素的杀灭作用时，会产生耐药性，导致耐药细菌 的出现。在不合理使用抗生素的情况下，抗生素频 繁刺激细菌，使细菌迅速耐药，甚至任何一种耐药 菌都有可能发展成为超级耐药菌。近年来由于对抗 生素的过分依赖和滥用，使抗生素在治疗的同时， 又成为威胁人类健康的“隐形杀手”。
第七章 抗生素发酵的代谢与控制
第一节 抗生素概述
一、青霉素（第一个抗生素）的发现
1928年秋天，英国细菌学家 Flaming 在英国伦敦的一个条 件极差的地下实验室进行细菌 培养工作 。一次偶然的机会 发现了青霉素（ Penicillin ）。
链霉素原理
链霉素原理
链霉素是一种广谱抗生素，属于大环内酯类抗生素。
它的主要作用是通过抑制细菌的蛋白质合成来发挥抗菌作用。
链霉素的原理是通过与细菌的核糖体结合，干扰蛋白质的合成，从而导致细菌死亡。
细菌的生长和繁殖需要合成蛋白质，而核糖体是细菌细胞内负责蛋白质合成的重要器官。
链霉素与核糖体的50S亚基结合，阻止了核糖体在mRNA上的移动，使得氨基酸tRNA无法进入到A位，从而阻断了蛋白质的合成。
这样一来，细菌就无法正常进行代谢和生长，最终导致细菌的死亡。
链霉素对细菌的作用是靶向性的，因为细菌的核糖体与人类细胞的核糖体结构不同，所以链霉素对人体细胞的影响很小。
这也是链霉素成为临床上常用的抗生素之一的原因之一。
另外，链霉素还具有一定的抗炎作用。
它可以通过抑制白细胞的趋化、吞噬和溶酶体酶的释放，从而减轻炎症反应。
这使得链霉素在治疗一些感染性疾病时，不仅可以抑制细菌的生长，还可以减轻炎症症状，加快患者的康复。
链霉素的药代动力学特点是口服吸收良好，而且在体内分布广泛。
它可以穿过细胞膜进入到组织内，包括肺部、皮肤、软组织等，因此对于这些部位的感染有良好的疗效。
此外，链霉素还可以穿过血脑屏障，进入到脑脊液中，对于一些脑膜炎的治疗也具有一定的效果。
总的来说，链霉素作为一种广谱抗生素，通过干扰细菌的蛋白质合成来发挥抗菌作用。
它不仅对细菌的生长有直接的抑制作用，还可以减轻炎症反应，具有较好的药代动力学特点。
在临床上，链霉素被广泛应用于治疗呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿道感染等多种疾病，为患者带来了有效的治疗效果。
链霉素生产工艺及结构改造
2.3 无机磷的反馈抑制 正常生长所需的无机磷浓度抑制链霉素的形成。磷酸盐与链霉素的生物合成过程有 密切关系，在链霉素生物合成中有几步磷酸酯酶所催化的去磷酸化反应。过量的磷 酸盐会产生反馈抑制，阻抑这几步的一个或多个磷酸酯酶的活性或形成，因而抑制 链霉素的合成，因此磷酸酯酶的活力与链霉素的形成有密切关系。此外磷酸盐还能 调节链霉胍合成的关键酶——脒基转移酶的形成，高浓度磷酸盐严重阻遏该酶的形成。
2.1 发酵阶段的转变 催化链霉胍的2个转脒基反应的酶，在合成阶段开始时的突然出现是由于新的蛋白 质的合成，而不是蛋白质的激活。
2.2 分解代谢产物的调节 在发酵过程中，除形成链霉素外，还形成一种支路产物—甘露糖链霉素(又叫链霉素 B)。对大多数微生物来说，甘露糖链霉素的生物活性只有链霉素的20%-25%。直到 发酵后期才产生水解甘露糖链霉素的α-D-甘露糖苷酶，能迅速把甘露糖链霉素水解 成链霉素和甘露糖，反应如下： 甘露糖苷酶 链霉素-甘露糖 链霉素+甘露糖
链霉素（Streptomycin）是瓦克斯曼〔Waksman S.A.)于 1944 年从灰色链霉 菌 （Streptomyces,griseus）培养液中分离出来的一种碱性抗生素。链霉素是一种 相 当强的有机碱，也是一种多糖类化合物。其分子结构是由链霉肌、链霉糖和 N-甲 基-L-葡萄糖胺三部分以苷键相联结而成的。链霉素碱稳定性特别差，工业 产品主 要是其硫酸盐形式， 即硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)。
然而链霉素发酵液中绝大部分是菌丝体和未用完的培养基，以及各种各样的代谢产 物，如：蛋白质、多肽、色素和Ca2＋、Mg2＋离子等等，链霉素浓度远较各种杂质的低， 仅为5000单位/毫升左右。大量蛋白、多肽和高价离子(Ca2＋、Mg2＋)的存在对离子交换 吸附影响很大。 在离子交换处理前，一般采用蒸汽加热（70～75℃）方法使蛋白质凝固变性。添加 磷酸或一些络合剂如三聚磷酸等使高价离子草酸、磷酸生成不溶性沉淀物，然后通过板 框过滤或离心分离将这些沉淀物除去。这一预处理将导致10％以上的链霉素所添加的草 酸、磷酸或络合剂，既增加了链霉素提炼成本，又会降低产品纯度、污染环境。 同时所得的发酵滤液中仍存在许多蛋白、多肽和其它各种杂质，将会减少树脂的吸 附容量或污染树脂，造成树脂的沉降和堵塞，进而缩短树脂的寿命，增加 抗生素提炼的 成本。 此外采用离子交换法提炼链霉素，总收率不高，只达72％。同时需大量解吸液。解 吸液中链霉素浓度低，各种杂质如色素、金属离子等含量较高，造成下游工艺处理困难 ， 产品纯度不高。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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4 磷酸盐调整
过量磷酸盐对四环类、氨基糖苷类和多 烯类、大环内酯类等32种抗生素生物合 成产生阻抑作用。这些次级代谢产物生 物合Hale Waihona Puke 只有在适当磷酸盐浓度下才能进 行。
磷酸盐浓度高低还能调整次级代谢产物 合成期出现早晚，当磷酸盐靠近耗尽时， 才开始进入次级代谢产物合成期。磷酸 盐起始浓度高，耗尽时间长，合成期就 向后拖延。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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比如，在合成杀假丝菌素灰色链霉菌培养 液中添加5 mmol/L磷酸盐，产生菌对氧需 要量显著增加，细胞内ATP浓度增大，抗 生素合成马上停顿，同时还伴有RNA、 DNA和蛋白质合成速率恢复到菌体生长久 速率水平，促进了初级代谢；当磷酸盐被 耗尽时，菌体生长速率开始下降，抗生素 合成又重新开始。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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诱导酶合成诱导剂有些需外源加入，称 外源诱导剂，
有些是菌体代谢过程中本身产生，则称 内源诱导剂。
在抗生素发酵过程中，有初级代谢产物 似乎对次级代谢产物合成酶也起诱导作 用。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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4．7 反馈调整
在次级代谢产物合成中，反馈调整起着主要作
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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1 初级代谢对次级代谢调整
微生物初级代谢对次级代谢含有调整作 用。当初级代谢和次级代谢含有共同合 成路径时，初级代谢终产物过量，往往 会抑制次级代谢合成，这是因为这些终 产物抑制了在次级代谢产物合成中主要 分叉中间体合成。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
微生物的代谢与调控论文
链霉素的代谢调控机制与应用摘要：链霉菌在生产抗生素方面的特殊作用使它成为放线菌中遗传育种的核心，近年来的进展主要在于原生质体融合、脂质体的使用、质粒及其它载体的发现和克隆技术工业应用。
本文综述了链霉素生物合成途径、代谢调节机制、链霉素发酵的代谢调控育种及其进展。
关键词：链霉素代谢调节育种思路应用前言：链霉素是1944年从灰色链霉菌培养液中分离出来的一种碱性抗生素，分子式C21H39N7O12.由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺组成的三糖苷，属于氨基糖苷类抗生素.由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。
所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。
我国于1958年以来大量生产，目前已形成了相当大的生产规模与能力。
链霉素发酵工业延续至今已有相当长的历史，和其它抗生素生产过程一样，它的菌体生长，产物形成等所涉及的一系列时刻变化着的生物化学和质量、能量传递过使链霉素发酵表现出相当程度的不确定性。
同时又由于反应机理复杂，无合适的模型用以描述过程，使人们在其发酵操作上依赖经验甚于理论。
这给链霉素生产水平的提高带来了一定的困难，但同时又给基于理论分析提高生产提供了可能。
1 链霉素生物合成的途径及代谢调节机制1.1 链霉素的生物合成途径由D-葡萄糖和NH3合成链霉素的大致途径如图1所示[2]从图l可看出，每生成1个链霉素分子都需消耗3个葡萄糖分子、7个HN3分子、2个CO2分子和l个甲硫氨酸分子。
其中，有3个NH3分子是通过转氨基反应，分别把氨基供体—谷氨酰氨、丙氨酸和谷氨酸的氨基结合到链霉胍上和L-葡萄糖胺的氨基上，另外4个NH3分子是通过鸟氨酸环供给的，其中2个分子又由氨甲酰磷酸酯，另外2分子由天冬氨酸引入，最后转变为精氨酸的脒基，再转移到链霉胺衍生物上。
2个CO2也是通过鸟氨酸循环固定的。
1.2 链霉素生物合成的调节机制在链霉素生物合成中的调节机制主要有发酵阶段的转变、分解产物的调节以及无机磷的反馈抑制等方面。
链霉素的制备(2)
链霉素的生产组别：第二组编制时间：2012.10.24总页数：13组员：陈镪文庆丁梦瑶向莉卢媛一、抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。
抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。
通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。
二、抗生素分类β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
1.四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
2.氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
3.大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。
4.糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。
5.喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。
6..硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。
7.作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
8.作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等.9.抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。
10. 抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
11. 抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。
链霉素的生产工艺
链霉素的生产工艺首先是发酵。
链霉菌属微生物培养在培养基中，通过控制温度、酸碱度和氧气供应等条件，使其进行代谢产生链霉素。
培养基的成分一般包括碳源和氮源，如葡萄糖、玉米浆等作为碳源，酵母膏、大豆粉等作为氮源。
培养基中还需添加适量的矿物盐和微量元素，以满足微生物的生长和代谢需求。
其次是分离。
经过一定时间的培养后，链霉菌属微生物产生的链霉素溶于培养基中。
通过离心、过滤等方法将微生物菌丝、细胞等固体物质与链霉素分离开来。
最后是纯化。
分离得到的链霉素溶液中还存在着其他杂质，如蛋白质、碳水化合物等。
通过醋酸乙酯萃取、硅胶柱层析、逆流色谱等方法，去除杂质，得到纯度较高的链霉素。
最后将链霉素经过结晶、干燥等工艺处理，得到成品链霉素。
总的来说，链霉素的生产工艺包括发酵、分离和纯化三个步骤，通过控制培养条件，分离和纯化链霉素，从而得到高纯度的链霉素成品。
这些工艺步骤的合理运用可以提高链霉素的产量和质量，满足药物生产的需要。
链霉素是一种非常重要的广谱抗生素，具有广泛的抗菌活性，对许多细菌和一些真菌具有杀菌作用。
因此，链霉素在临床上被广泛应用于治疗各种感染性疾病。
对于大多数人类的细菌感染，链霉素都具有广泛的杀菌作用。
因此，链霉素的生产工艺显得尤为重要。
链霉素的发酵工艺是链霉素生产过程的核心环节。
在发酵中，链霉菌属微生物在合适的培养基和发酵条件下进行生长和代谢，产生链霉素。
培养基的配方和发酵条件的控制对链霉素的产量和质量起着决定性的作用。
其主要目的是为了提供微生物生长和代谢所需的营养物质、促进微生物生长，并通过合适的条件使得微生物生产所需的产品。
在链霉菌生长的过程中，需要提供适当的防腐剂，并严格控制发酵过程中的温度、pH值和氧气供应等参数，以维持微生物的生长和代谢活动。
此外，为了提高链霉素的产量，还需要不断优化培养基的成分和发酵过程的操作条件。
分离和纯化是链霉素生产工艺中的另外两个重要环节。
分离包括从发酵液中将链霉素与微生物、培养基中的残余物等分离开来，使得链霉素获得初步纯化。
链霉素用药需要监测哪些？
链霉素用药需要监测哪些？链霉素是一种广谱抗生素，在临床上被广泛应用于治疗多种感染疾病。
然而，链霉素在使用过程中需要进行一系列的监测，以确保其疗效和安全性。
下面将详细介绍链霉素用药时需要监测的内容。
1. 药物浓度监测：链霉素的治疗窗口相对较窄，药物浓度过低可能无法达到治疗效果，而药物浓度过高则可能引起毒性反应。
因此，在链霉素治疗过程中，需要监测药物浓度，以确保其在治疗窗口内。
2. 肝肾功能监测：链霉素主要通过肝脏和肾脏代谢和排泄，因此，患者的肝肾功能状况对链霉素的代谢和排泄至关重要。
在用药过程中，需要监测患者的肝功能指标（如谷丙转氨酶、谷草转氨酶等）和肾功能指标（如血肌酐、尿素氮等），以确保链霉素的安全性和有效性。
3. 身体症状监测：链霉素的使用可能会导致一些不良反应，如过敏反应、肠道反应等。
因此，患者在使用链霉素的过程中需要密切观察身体症状的变化，如皮疹、荨麻疹、腹泻等，并及时向医生报告。
4. 耐药监测：链霉素的广泛应用导致耐药菌株的出现，因此，在使用链霉素时需要进行耐药监测，以及时调整治疗方案。
5. 电解质监测：链霉素治疗过程中，可能会引起电解质紊乱，特别是钾离子的水平。
因此，在使用链霉素的同时需要监测患者的电解质水平，如钾离子、钠离子等。
除了上述监测项目之外，患者在使用链霉素时还需要注意以下几点：1. 遵医嘱使用：患者在使用链霉素时必须严格按照医生的指示使用，不能随意更改剂量和使用时间。
2. 避免使用过期药物：链霉素是一种抗生素，使用过期药物可能会导致药物效果减弱或毒性反应增加。
3. 注意药物相互作用：链霉素可能与其他药物发生相互作用，导致药物效果增强或减弱。
患者在使用链霉素的同时，应注意避免与其他药物相互作用。
4. 过敏史告知医生：患者在用药前应告知医生自己是否有对链霉素或其他抗生素类药物过敏史，以避免过敏反应的发生。
总之，链霉素是一种广谱抗生素，其用药需要进行一系列的监测，以确保其疗效和安全性。
链霉素生产的代谢调控
链霉素生产的代谢调控郑忠巧生物工程一班生命科学学院摘要：链霉素广泛的应用于临床和农业中，但链霉素的产生菌链霉菌普遍存在遗传不稳定性，大大限制了其功能的发挥，影响了链霉素的产量。
本文为提高链霉素产量，从链霉素的生物合成途径、代谢调控机制以及链霉素发酵过程中的优化控制等方面进行了综述。
关键词：链霉素、发酵、代谢调控、优化控制。
链霉素，是一种从灰色链霉菌的培养液中提取的抗菌素，是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。
分子量:。
链霉素为白色无定形粉末，有吸湿性。
易溶于水，不溶于大多数有机溶剂，强酸、强碱条件下不稳定。
硫酸链霉素制剂外观为黄色粉末，密度L,～，易溶于水，呈微酸性，在中性和酸性条件下稳定，碱性条件下易失效。
链霉素为微生物源杀细菌剂，可有效防治植物细菌病害，例如苹果、梨火疫病、烟草野火病、蓝霉病、白菜软腐病、番茄细菌性斑腐病、晚疫病、马铃薯种薯腐烂病、黑胫病、黄瓜角斑病、霜霉病、菜豆霜霉病、细菌性疫病、芹菜细菌性疫病、芝麻细菌性叶斑病。
链霉素发酵过程是一个极为复杂的生产过程,尽管国内外工艺技术人员在其上作了大量的工作，但至今为止也不能很好的解释这一生化过程[1]。
链霉素还是继青霉素的第二个生产并用于临床的抗生素，它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元，从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。
工业上链霉素基本依靠生产经验,使生产中链霉素发酵水平时高时低，经济效益缺少保障，可以利用发酵过程的一些限制因素来促进或控制酶产生的速率，可以控制发酵过程中不同阶段的反应处于平衡状态，同时也可以使微生物对外界环境的变化作出相应的反应,即充分利用代谢调控的手段，可以提高链霉素的量。
；1 链霉素的生产菌种及其生产方法1.1链霉素的产生菌链霉素的生产菌种通常是灰色链霉菌，而链霉菌( Streptomyces) 是一种革兰氏阳性丝状放线菌,可产生多种类型的具有重要应用价值的次级代谢产物,链霉素也属于次级代谢产物,而次级代谢产物的产生与细胞复杂的分化密切相[2]。
链霉菌次生代谢中A因子级联调控研究进展
链霉菌次生代谢中A因子级联调控研究进展杨红文;谭勇【摘要】A因子、Bld因子在灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、天蓝色链霉菌(S.coelicolor)和其它链霉菌及非链霉菌放线菌中广泛存在,在链霉菌及相关放线菌的形态分化和次生代谢调控中有关键作用.A因子通过A因子-Arp-AdpA级联对多种链霉菌的次生代谢和形态分化有促进作用;Bld因子本质为tRNALeu-UUA,通过在翻译水平上调控含UUA密码子基因的表达来促进形态分化和次生代谢,A因子调控级联中的adpA也是Bld因子调控的靶基因之一.【期刊名称】《长江大学学报（自科版）农学卷》【年(卷),期】2010(007)001【总页数】5页(P74-78)【关键词】链霉菌(Streptomyces);次生代谢;A因子;Bld因子【作者】杨红文;谭勇【作者单位】福建省漳州师范学院生物系,福建,漳州,363000;华中农业大学农业微生物国家重点实验室,湖北,武汉,430070;福建省漳州师范学院生物系,福建,漳州,363000;华中农业大学农业微生物国家重点实验室,湖北,武汉,430070【正文语种】中文【中图分类】Q935A因子(Autoregulator)是链霉菌及非链霉菌放线菌中广泛存在的γ-丁酸内酯及其衍生物，最先发现于灰色链霉菌(Streptomyces griseus)，在链霉菌次生代谢及形态分化调控中起关键作用，被称为链霉菌的“激素”。
A因子通过对其本身及下游级联调控因子的表达调控全局性调控链霉菌抗生素的合成及菌丝分化和孢子形成。
Bld因子是另一个链霉菌次生代谢和形态分化的调控因子，其缺失会导致气生菌丝不能形成，而只有凸形的菌落(bald)，但其调控机制和A因子有较大差异，同时它们的调控联系密切。
近年来，这2个因子在链霉菌次生代谢和形态分化调控中研究较为深入，在此加以综述，希望能为它们的进一步深入研究有所裨益。
链霉菌有独特的形态分化发育周期，而次生代谢在其发育末期形成气生孢子时开始，二者有内在的关联，A因子调控级联和BldA因子在链霉菌形态分化和次生代谢调控中有关键作用。
细菌的代谢调控机制和生物合成
细菌的代谢调控机制和生物合成细菌是一类微小的生物体，它们具有很强的适应性和生存能力，能够在各种环境下生存繁殖。
在细菌代谢过程中，各种物质通过不同的代谢途径进行转化和利用，同时还需要进行一系列的调控，以维持代谢平衡和适应环境的变化。
本文将介绍细菌的代谢调控机制和生物合成过程，探讨其在生物技术和医药领域中的应用。
一、细菌代谢调控机制代谢调控可以分为两类：全局调控和局部调控。
全局调控是指针对整个代谢途径的调控，如细胞内信号传导网络和全局转录因子的控制。
局部调控是指针对某个特定酶或代谢中间体的调控，如合成酶活性和酶基因表达的调控。
1.全局调控（1）信号传导网络细胞内信号传导网络是维持代谢平衡的重要调控机制。
它通过一系列的信号转导过程，将膜外的刺激信息转换成细胞内的反应，从而调控代谢途径的活性和方向。
信号传导网络的核心是一些重要的蛋白质，如激酶和受体，它们能够识别和响应不同的信号分子。
例如在大肠杆菌中，一个受体蛋白受到葡萄糖的信号后能够激活一个激酶，该激酶能够磷酸化一个全局转录因子，从而调控细菌的代谢路径。
（2）全局转录因子全局转录因子是一类能够控制多个基因表达的转录因子，它们通过直接结合到DNA上，或与其他蛋白质形成复合体进而调控基因的表达。
全局转录因子在细菌中发挥着重要的调控作用。
例如在大肠杆菌中，饥饿感受器CsrA和Hfq能够结合 mRNA，从而调控代谢途径和细胞周期。
2.局部调控（1）酶活性调控酶活性调控主要通过化学修饰和蛋白质相互作用实现。
化学修饰包括磷酸化、脱乙酰化、糖基化、丝氨酸/苏氨酸磷酸化等。
这些修饰可以改变酶的构象和电荷状态，从而影响其活性和稳定性。
例如在细菌中，磷酸化调控已被证明参与了很多重要的代谢途径和信号传导链。
（2）酶基因表达调控酶基因表达调控主要包括转录水平的调控和翻译后修饰的调控。
转录水平的调控可以通过活性转录因子的合成和结合实现，而翻译后修饰的调控则是指在翻译过程中通过调整转录后修饰的酶的稳定性来实现，从而影响其活性和功能。
真菌和细菌生产次生代谢产物的分子调控机制
真菌和细菌生产次生代谢产物的分子调控机制真菌和细菌都是生物界中非常重要的一类微生物。
它们能够生产出许多重要的生物活性物质，其中包括生物杀虫剂、抗菌素、激素、色素等等，这些物质被称为次生代谢产物。
在微生物的代谢过程中，次生代谢物的合成是在特定的生物学时期或某些环境刺激下发生的，它们在微生物世界中具有非常重要的生态地位。
那么，什么是分子调控机制呢？微生物合成生物活性物质的过程受到很多因素的影响，其中最主要的是生长环境、营养状况和表观遗传学因素的变化。
这些不同的因素可以通过调控次生代谢产物合成途径中的关键酶的表达、酶活性或合成底物的供应来影响次生代谢合成过程。
在微生物的代谢过程中，真菌和细菌都存在着相似的次生代谢产物。
比如，青霉素是由青霉菌属的真菌产生的一种次生代谢产物，而链霉素则是由链霉菌属的细菌合成的一种次生代谢产物。
虽然真菌和细菌的次生代谢合成产物有很多相似性，但是它们的合成途径以及其分子调控机制则是存在很大的差别的。
以青霉菌为例，它的次生代谢产物主要是由多个编码次生代谢产物酶及调节蛋白的基因簇控制合成。
这些基因簇通常会受到细胞内环境、外部营养供应和压力变化等因素的影响，从而激活次生代谢产物的合成。
在真菌的合成途径中，特定的转录因子也会通过介导信号通路参与次生代谢合成的调控。
当细胞感受到外部的刺激时，转录因子从细胞核向细胞质运动，进而激活或者抑制整个次生代谢途径的合成。
在细菌的合成途径中，相关的基因通常会散落在不同的染色体区域中，这就使得细菌中次生代谢物的合成途径比真菌更加复杂。
而且，相比于真菌，细菌的次生代谢物合成途径更容易受到环境变化的影响。
细菌中的次生代谢产物合成途径会受到多种信号通路、转录因子和其他调节蛋白的调节。
总之，真菌和细菌生产次生代谢产物的分子调控机制非常复杂。
这些微生物合成次生代谢物的过程受到很多内在和外在的因素的调节，从而使得次生代谢合成途径呈现出非常复杂的网络结构。
在未来的研究中，我们可以通过运用生物化学、基因组学、转录组学以及其他生物信息学手段，更加深入地探究微生物次生代谢物合成的分子调控机制，为生物活性物质的开发及使用提供更为科学的理论依据。
链霉菌代谢特点
链霉菌代谢特点
链霉菌（Streptomyces）是一类革兰氏阳性细菌，广泛分布于自然环境中的土壤
和水体中。
链霉菌具有丰富的代谢特点，可以合成多种次级代谢产物，具有重要
的应用潜力。
研究链霉菌的代谢途径和调控机制，对于开发新的抗生素、药物和
其他生物活性物质具有重要意义。
链霉菌具有丰富的代谢特点，可以合成多种次
级代谢产物，包括抗生素、抗肿瘤药物、免疫调节物质等。
链霉菌的代谢特点如下：
1. 复杂的代谢途径：链霉菌具有复杂的代谢途径，可以将多种有机物质转化为更
复杂的化合物。
它们可以利用碳源、氮源等无机和有机物质进行生长，并通过代
谢途径将这些物质转化为次级代谢产物。
2. 抗生素的生产：链霉菌以其产生抗生素的能力而闻名。
它们可以合成多种抗生素，如青霉素、链霉素、四环素等。
这些抗生素对于人类和动物的病原微生物具
有很强的抗菌作用。
3. 生物降解能力：链霉菌具有很强的生物降解能力，可以降解各种有机物质，包
括石油、农药、染料等。
这些能力使得链霉菌成为环境修复、生物除污等领域的
重要微生物资源。
4. 产生生物活性物质：链霉菌的次级代谢产物中还包括一些具有生物活性的物质，如抗肿瘤药物、抗氧化剂、免疫调节物质等。
这些物质在医药、食品、化妆品等
领域具有广泛的应用前景。
链霉素发酵的代谢调控育种及研究进展
链霉素发酵的代谢调控育种及研究进展
耿予欢;李国基;姚汝华
【期刊名称】《现代食品科技》
【年(卷),期】2006(22)4
【摘要】链霉菌在生产抗生素方面的特殊作用使它成为放线菌中遗传育种的核心,近年来的进展主要在于原生质体融合、脂质体的使用、质粒及其它载体的发现和克隆技术工业应用.本文综述了链霉素生物合成途径、代谢调节机制、链霉素发酵的代谢调控育种及其进展.
【总页数】5页(P244-247,231)
【作者】耿予欢;李国基;姚汝华
【作者单位】华南理工大学轻工与食品学院广东广州 510640;华南理工大学轻工与食品学院广东广州 510640;华南理工大学轻工与食品学院广东广州 510640【正文语种】中文
【中图分类】TS2
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第四章 链霉素制药
吸附与解析: 通过弱酸型阳离子交换树脂进行离 子交换，再用稀硫酸洗脱,收集高浓度洗脱液──链霉 素硫酸盐溶液。洗脱液再经磺酸型离子交换树脂脱盐， 此时溶液呈酸性，用阴离子树脂中和后，再经活性炭 脱色得到精制液 精制: 精制液经薄膜浓缩成浓缩液，再经喷雾干 燥得到无菌粉状产品，或者将浓缩液直接做成水针剂。
高浓度链霉素逐步处理链霉素产生菌 无机磷抑制
3.发酵工艺及控制要点
链霉素发酵生产采用三级或四级 发酵培养 离子交换法分离精制产品 斜面孢子培养 摇瓶种子培养 二级或三级种子罐扩大培养 发酵培养及提取精致
斜面孢子培养 菌种发酵，将冷干管或沙土管保存的链霉菌孢子接种到斜 面培养基上，于27℃下培养7天。
摇瓶种子培养 待斜面长满孢子后,制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中， 于27℃下培养45～48小时待菌丝生长旺盛后 二级或三级种子罐扩大培养 取若干个摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内已 灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养62～ 63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气， 搅拌培养，在罐温为27℃下，发酵约7～8天。
链霉素
氨基糖苷类抗生素
（二） 链霉素的理化性质
1.存在形式
链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白色粉末或结晶，无 臭，味微苦。
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉肌上的强 碱性肌 基(pK=11.5)，第三个是葡萄糖胺上的弱碱性的甲氨其(pK=7.7)。所以， 链霉素在水溶液中随pH值不同可能以四种不同的型式存在。（浓度） 当pH很高时，链霉素成游离碱(str)形式;当pH值降低时，可逐渐电 离成一价正离子(str-H+)、二价正离子(str- 2+);在中性及酸性溶液中，成 为三价正离子(str-H3+)。 根据链霉素碱性基团的pK值，pH = 6.0-14.0各种形式的 链霉素的 平衡浓度如图皿显。链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所 以可以用离子交换法进行提取
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融合
筛选
营养缺陷型 标记
转化
原生质体作为DNA受 体
开发新 抗生素
通过在产生化学结构类似的抗生素的链霉素之间进行抗生素生物合 成基因的提外转移、不同菌株的杂交、原生质体融合等都可得到新 的抗生素的产生菌。
生物合 成基因 的克隆
将抗生素生物合成基因克隆到受体中并已表达成功。
耐药基 因的研 究
许多抗牛素产牛茼带有自身耐药基因。利用此基因作为选择标记可 避免选用其它抗性标记可能的环境问题。耐药基因克隆也可研究耐 药机制，为研究新抗生素起指导作用。
灰色链霉菌的孢子梗直而短，不呈螺旋形，孢子数 量很多，孢子乃断裂而成，呈椭圆形，气生菌丝和 孢子均呈白色，单菌落生长丰满，呈梅花型或馒头 型，直径为3~4mm，基质菌丝透明，在斜面背后产 生淡色色素。
2
切断支路代谢
当初级代谢和次级代谢处于分路途径时，通过选育 需要初级代谢产物的营养缺陷菌株可使相应的次级 代谢产物增加。
尽管链霉素的生物工程学重要特征是其产生抗生素能力的多样性，但它们生产工业 用酶的潜力也不可忽视。链霉素作为葡萄糖异构酶的产生菌已具有重要地位，其它酶类如 蛋白酶、纤维素酶、木质素酶、木聚糖酶、淀粉酶、角蛋白酶等也将逐步占据重要地位， 并且利用重组DNA技术来提高生产这种酶的能力具备巨大的潜力。 遗传工程技术问世以来，克隆外源基冈，尤其是真核生物的基网大多使用大肠杆菌 寄牛系统。然而大肠杆菌系统的不足之处足蚩白质产物不易外泌，人们尝试利用枯草杆茼 及酵母作为寄主系统，但它们很强的胞外蛋白酶活性有给外泌异源基因的蛋白产物造成不 利影响。因此，人们逐渐注意开发和理应链霉素作为遗传工程上表达和分泌异源基因产物 的重要的寄主系统。许多研究表明，牛生长激素基因、人类白细胞介素、人类干扰素以及 人类肿痛坏死因子基冈等，已可利用基因重组技术引入链霉素中并得以表达。链霉素可作 为替代寄主来生产哺乳动物蛋自，如胰岛素、干扰素、白细胞介素或者重组疫苗等。链霉 素中致病菌极少，用作基因工厂受体比较安全，这是将链霉素发展为有价值的遗传工程菌 系统的有利条件，可望它在低成本、大规模生产各种蛋白(包括酶)方面起到特殊作用。
演讲题目
链霉素发酵的代谢调控育种
小组成员：
Part 1
链霉素简介
Part 2
链霉素生物合成的途径及代谢调控机制
Part 3
代谢调控发酵育种
Streptomycin 链霉素
链霉素基本信息 链霉素的分子结构 链霉素用途
链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素
Basic Info
毒性
据报道，采用诱变的方法获得L．丙氨酸缺陷株，或 选育苏氨酸缺陷、芳香族氨基酸缺陷变株，对提高 链霉素的产量有一定的作用。
3
解除自身的反 馈调节
• • • •
分为四个方面
选育抗链霉素突变株 选育高浓度磷酸盐抗性突变株 选育营养缺陷型的回复突变株 选育结构类似物抗性突变
选育抗链霉 素突变株
链霉素本身也可能在链霉素合成中起反馈抑制作用， 它能够完全抑制链霉胍激酶。通过在培养基中逐步增 加链霉素浓度来培养产链霉素的菌株，就可以选出抗 性菌株。结合诱变处理，已获得耐高浓度来培养产链 霉素的菌株，就可以选出抗性菌株。结合诱变处理， 已经获得耐高浓度链霉素的菌株，使链霉素的产量得 到提高。
每生成1个 链霉素分子
2个
氨甲酰 天冬氨酸 磷酸酯
CO2
1个 甲硫氨酸
链霉素生物合成的调节机制
发酵阶段的转变
分解代谢产物的调节
无机磷的反馈抑制
1
精氨酸 发酵阶段的转变
该种酶在合成阶段开始时的突 然出现是由于新的蛋白质的合 成，而不是蛋白质的激活
催化酶
链霉胍
2
分解代谢产物的调节
链霉素 磷酸酯 支路
选育结构类 似物抗性突 变株
由于某些氨基酸对链霉素生物合成中的某些酶有阻遏 作用，凶此通过选育某螳氨基酸，特别是含硫氨基酸 的结构类似物抗性突变株可使链霉素产量提高。据报 道，选育乙硫氨酸、蛋氨酸氧肟酸盐、硒代蛋氨酸、 1,2,3-三唑、三氟蛋氨酸抗性突变株，均有助于链霉 素产晕的提高。
含硫氨基酸 抗性突变株
链霉素为微生物源杀 细菌剂，可有效防治 植物细菌病害
链霉素应用一直是抗 结核治疗中的主要用 药,属于一线抗菌药
马铃薯种薯腐烂病 、 芝麻细菌性叶斑病 、 番茄细菌性斑腐病 。
治疗结核病、鼠疫、百 日咳、细菌性痢疾、泌 尿道感染和主要由革兰 氏阴性细菌引起的其它 传染病
链霉素生物合成途径
N-甲基-L葡萄糖胺 衍生物
谷氨酸 甲硫氨酸
葡 萄 糖
D-葡萄 糖核苷 或磷酸 化衍生 物
重排、还原
差 向 异 构 化 二 次 脒 基 化
链霉糖 衍生物
二 次 胺 化
链霉 素磷 酸酯
链 霉 素
肌醇
链霉胍 磷酸酯
甘露 糖链 霉素
谷氨 酰胺
丙氨 酸
精氨 酸3个
7个
谷氨酰胺
葡萄糖
NH3
鸟氨酸 循环
丙氨酸
谷氨酸
抑制
高浓度磷酸盐
选育
耐高浓度磷酸盐
选育营养缺 陷型的回复 突变株
一个突变株失去某种生化特征，经过2次突变能回复 该特征。这是因为当某一结构基因发生突变后，某一 酶就因结构改变而失活，而回复突变可以使其活性中 心的结构复原，但调节部位的结构并未恢复，结果一 方面酶恢复了活性，而另一方面反馈抑制却已解除或 不怎么严重。有人通过诱变获得了肌醇缺陷的回复突 变株，其链霉素产量提高了5倍。
毒性LD50(mg/kg)：对 许多革兰氏染色阴性或阳 性细菌有效，鼷鼠急性经 口9000。对人低毒。
分子式：C21H39N7O12
分子量：581.57
稳定性
链霉素为白色无定形粉 末，有吸湿性。易溶于水， 不溶于大多数有机溶剂，强 酸、强碱条件下不稳定。硫 酸链霉素制剂外观为黄色粉 末，密度0.38g/L,pH1.5～3.5， 易溶于水，呈微酸性，在中 性和酸性条件下稳定，碱性 条件下易失效 链霉素是一种从灰链霉菌的 培养液中提取的抗菌素。属 于氨基糖甙碱性化合物，它 与结核杆菌菌体核糖核酸 蛋白体蛋白质结合，起到了 干扰结核杆菌蛋白质合成的 作用，从而杀灭或者抑制结 核杆菌生长的作用。
发酵后期产生
α-D-甘露糖苷酶
链霉素
甘露糖链霉素
20%~25%活性
甘露糖链霉素
链霉素+甘露糖
3
无机磷的反馈抑制
去磷酸化反应
磷酸酯酶
反馈抑制
链霉素
磷酸盐
严重阻遏
脒基转移酶
链霉胍
代谢调控发酵育种
基本思想
育种思路
育种进展
应用营养缺 陷型菌株
育种思想
代谢控制发酵就是利用遗传学 的方法或其它生物化学的方法，人 为地在脱氧核糖核酸的分子水平上， 改变和控制微生物的代谢，使有用 产物火量生成、积累的发酵。微生 物细胞具有高度适应环境和繁殖的 能力，这种调节控制作用丰要靠两 个因素，即参与调节的有关酶的活 性和酶量，也就是反馈抑制和反馈 阻遏。代谢调控发酵能否获得成功， 目的产物的产量高低与否，关键在 于微生物细胞自我调节控制机制是 否能够被解除，能否打破微生物正 常的代谢调节，人为地控制微牛物 的代谢。
提高
链霉 素
选育
链霉素遗传育种进展
链霉素遗传工程的其他 应用
链霉菌的原生质体融合 育种
2
基因克隆技术在抗生素 生产方面的研究
1
3
谢谢观看
溶菌酶
链霉菌原生质体
改变敏感性
甘氨酸
再生受到多种因素的影响，培养基中无机盐要求KH2P04低浓度（0.005%）， Ca2+，Mg2+高浓度（分别为20~50mmol/L），其它高渗稳定剂(如NaCl)不能 取代蔗糖。细胞的生长期对再生也很重要，处于对数期到平衡期的过渡时期 的细胞再生效率最高，而处于对数中期或平衡期的原生质体很难再生，少量 酪蛋白氨基酸(0.01%)可加速再生过程，链霉菌原生质体不宜冷贮，贮藏过夜 再生能力丧失98％以上。采用原生质体融合获得重组的频率可达3%~30%与 结合相比高104倍以上。
应用遗传 工程技术
突破自我 调控机制
选育抗反 馈调节的 突变株
选育细胞 膜通透性 突变株
利用营养 缺陷型回 复突变株
链霉素生产菌的育种思路
出发菌株的选 择
切断支路代 谢
解除自身的反 馈调节
增加前体物的 合成
1
出发菌株的选择
出发菌株多采用灰色链霉（Streptomyces griseus ）、比 基尼链霉菌等。
抑制
链霉素
选育高浓度 磷酸盐抗性 图突变
链霉素
通过诱变，可以选育出耐高浓度磷酸盐的突变株，它 对磷酸盐的敏感性可能降低。从生产控制来看，产生 抗生素的无机磷需要量为4.5~11.5㎎/100ml，比菌体 生长所需无机磷的量低得多。因此，发酵培养基种的 磷酸盐采用生长的亚适量浓度，使菌体生长受到某些 控制菌体代谢活性转为有利于抗生素生物合成的状态。