氟尿嘧啶类药物心脏毒性2018.5.8

心绞痛 心悸 猝死 心电图改变
在大样本（>300 例）研究中，FU类 总的心脏毒性发生率为1.2～19.93%， 相关性病死率为0%～8%。
心绞痛 心衰
心绞痛 wk.baidu.com衰
在大样本（>300 例）研究和无心脏病 史患者中，5-FU 心脏毒性发生率明显 较低，低于卡培他滨。 氟尿嘧啶类心脏毒性通常出现在化疗 第1个周期，临床症状一般出现在5-FU 或卡培他滨开始应用后12～24h，症状 可持续至停药12h后。
心绞痛 心动过缓 室性心动过速 猝死 心脏骤停
Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
S-1是一种氟尿嘧啶衍生物 口服抗癌剂，是5-FU的前 药。
小 结
一、氟尿嘧啶类药物是导致心脏毒性的第二常见化疗药物，仅次于蒽环类。 二、氟尿嘧啶类药物最常见心脏毒性为心绞痛、心悸、呼吸困难、血压变 化，少见的为心肌梗死、心肌心包炎、充血性心力衰竭和可逆性心肌病等，
严重心脏毒性表现为快速性心律失常、冠状动脉夹层、心源性休克及猝死。
4.Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
5.Layoun M E, Wickramasinghe C D, Peralta M V, et al. Fluoropyrimidine-Induced Cardiotoxicity: Manifestations, Mechanisms, and Management[J]. Current Oncology Reports, 2016, 18(6):35.
冠状动脉CTA/心导管插入术与微创/ 非梗阻性冠状动脉造影一致
多学科讨论继续氟嘧啶治疗 与替代化疗风险与收益
继续氟尿嘧啶治疗
更换其他治疗方案
降低心血管病风险 控制血压 控制血糖/降低体重 降血脂 Layoun M E, Wickramasinghe C 停止吸烟
et al. Fluoropyrimidine-Induced Cardiotoxicity: Manifestations, Mechanisms, and Management[J]. Current Oncology Reports, 2016, 18(6):35. 廖峰, 王琳, 秦叔逵,等. 氟尿嘧啶引起的心脏毒性9例报道附文献复习[J]. 实用肿瘤杂志, 2014, 29(2):183-185.
胸痛 猝死 心衰
Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10. 吴薇, 蔡映云, 顾海娟. 对1例伴有心脏疾病的老年结肠癌患者使用氟尿嘧啶类药物的风险评估[J]. 中国临床药学杂志, 2015(3):187-189.
、卡铂），贝伐珠单抗
陈烨,邱萌.氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展[J].华西医学,2018(04):1-5
氟嘧啶嘧啶心脏毒性的诊断和管理
FU类药物导致的心脏毒性是可逆的，目前国际指南对于氟尿嘧啶类药物引起 的心脏毒性只是建议立即停用，并开始心内科的一些治疗。
根据ACAC/AHA指南对急性冠脉综合征诊断（心 电图、心脏生物标志物、超声心动图）
多柔比星 表柔比星 伊达霉素 米托蒽醌
环磷酰胺 异环磷酰胺 白消安 丝裂霉素
5-氟尿嘧啶 卡培他滨 阿糖胞苷
一项用动态心电图观察25例接受FU治疗患者心电图改 变的前瞻性研究中， 68%的患者在接受5-FU 后会出现 顺铂 早期ST段改变和QT间期延长。
长春新碱
Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Annals of Oncology, 2012, 23 Suppl 7(suppl_7):vii155. 韩尽斌, 吴宁, 花永强,等. 肿瘤化疗药物心脏毒性的预防策略[J]. 中国癌症杂志, 2018, 28(1):75-80.
氟尿嘧啶类药物心脏毒性表现
搜集了从2000年1月1日到2017年4月30日，关于5-FU和卡培他滨心脏毒性的162篇文章，分为五类： 23篇综述，10篇回顾性研究，22篇前瞻性研究，93篇病例报告和14篇临床前试验。
心肌缺血 心律失常 胸痛 心衰 心脏猝死
胸痛 呼吸困难 心悸 心房颤动 ST偏差改变 T波改变 心脏骤停
氟尿嘧啶类药物的心脏毒性
目 录
一、背景
二、氟尿嘧啶类药物的心脏毒性表现及机制
三、氟尿嘧啶类药物的心脏毒性的治疗及管理 四、小结
背 景
心脏毒性是抗肿 瘤化疗过程中一 种严重的并发症， 对肿瘤患者的预 后和生存有着显 著的影响。在化 疗药物中，蒽环 类化疗药物的心 脏毒性众所周知， 而FU类是导致 心脏毒性的第二 常见化疗药物， 仅次于蒽环类。
急性心肌梗死 心肌缺血
卡培他滨和5-FU心脏毒性临床表现类 似，最常见心脏毒性为心绞痛，其他 常见症状包括心悸、呼吸困难、血压 变化（高血压或低血压），而少见的 心肌梗死、心肌心包炎、充血性心力 衰竭和可逆性心肌病等。严重心脏毒 性表现为快速性心律失常（室上和心 室）、冠状动脉夹层、心源性休克及 心脏性猝死。
氟尿嘧啶类药物心脏毒性的风险因素
既往发生过化疗导致的心脏毒性 。 此类患者再次 使 用 长期输液治疗方案，多个研究均显示持续输注高 剂量5-FU 的心毒性发生率在 5.3%～12.5%，明 显高于5-FU 推注的1.6%～3%。
1
2
FU
类治疗时心毒性再发率为45%～90%，病死率为
13%，是初次心毒性病死率的40 倍
S-1心脏毒性
吉美嘧啶是强的DPD酶抑
制剂，S-1口服后AUC是
静脉滴注5-FU的2倍，但
S-1
代谢产物FABL的AUC却只
是静脉滴注5-FU的1/5，
而口服卡培他滨后FABL 的AUC是5-FU持续滴注的
替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾
3.4倍和S-1的18倍。 有研究对于已发生5-FU 心脏毒性的患者中使用 S-1不会再次诱发心脏毒 性表现。
三、长期输液治疗方案、心脏病史、联合放疗、联合心脏毒性的化疗或靶 向治疗药物、肾功能不全，是氟尿嘧啶类药物心脏毒性的风险因素。 四、一旦出现心脏毒性，临床上可采取以下措施: （1）停用氟尿嘧啶; （2） 更改为雷替曲塞； （3）使用硝酸盐或钙通道阻滞剂对症处理，缓解冠状
动脉痉挛;（4） 调整用药方法，如改变 5-FU 用法或剂量、新型氟尿嘧啶
2
后续 治疗
3
改变 5-FU 用法和剂量：5-FU 持续输注转换为推注；降低 5-FU 或 卡培他滨剂量 。
4
新型氟尿嘧啶前体药或组合型抗代谢药的替代治疗：含DPD 酶抑制 剂的优福定（UFT）、替吉奥（S-1）及不经 DPD 酶代谢的TAS 102。
5
减少心毒性药物的联合治疗，并加强监测。
陈烨,邱萌.氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展[J].华西医学,2018(04):1-5 Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
联合放疗：胸部放射治疗（>30～
35 Gy）
3
风险因 素
肾功能不全，患者内生肌酐清除
4
率<30mL/min，会增加5-FU暴露从 而心毒性增加
基础心脏病史。此类患者在FU 治疗中发生心绞痛 和心肌梗死的概率是无心脏病史者的4～6.8 倍， 尤其是有既往冠状动脉粥样硬化性心脏病史者。
5
6
联合化疗或靶向治疗，如铂类药物（顺铂
降低肿瘤学风险 多药化疗 放疗 连续静脉输注 D, Peralta M V, 减少剂量
考虑预防 药物干预 在治疗期间考虑严密的心内 科监护
对于无症状性缺血和/或心 律失常可考虑ECGs和/或动 态心律监测可能的
发生过FU心脏毒性患者的后续治疗
1
全面评估心毒性再发风险，可预防性使用一些保护心脏药物（卡维 地洛、比索洛尔、ACEI/ARB、他汀类药物和中药类如益气通络和 活血化瘀类）。 雷替曲塞替代：抗代谢类叶酸类似物，特异性抑制TS 酶（胸苷合成 酶），阻断DNA 合成，从而杀伤肿瘤细胞，可与5-FU 协同抑制TS 酶，但没有5-FU的RNA损伤作用，代谢也不依赖DPD 酶。
前体药或组合型抗代谢药的替代治疗。
参考文献
1.Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Annals of Oncology, 2012, 23 Suppl 7(suppl_7):vii155. 2.韩尽斌, 吴宁, 花永强,等. 肿瘤化疗药物心脏毒性的预防策略[J]. 中国癌症杂志, 2018, 28(1):75-80. 3.吴薇, 蔡映云, 顾海娟. 对1例伴有心脏疾病的老年结肠癌患者使用氟尿嘧啶类药物 的风险评估[J]. 中国临床药学杂志, 2015(3):187-189.
血清和细胞内柠檬酸 盐的积累，产生毒性
心脏 毒性
Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
氟尿嘧啶类药物心脏毒性的主要作用机制
FBAL、FAC导致线粒体能 量代谢减少、心脏和神 经症状的不良反应。
ATP生成
心肌细 胞凋亡
减少
5-FU进入体内后部分转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA、RNA的合成。5-FU 也会在DPD 作用下分解为FBAL并转化为 FAC 。FAC 一部分 是通过乙酰辅酶A合成酶、柠檬酸合成酶代谢成柠檬酸盐，另一部分在体内最终转化为氟 柠檬酸(FCA)。
氟尿嘧啶类药物心脏毒性的主要作用机制
FIC的发病机制尚未完全阐明，目前研究多为动物实验、小样本或个案报道， 众多结果显示有多种机制参与其中：
冠状动脉痉挛诱发心肌缺血主要原因
5-FU直接损伤冠状动脉血管内皮和导致内 皮细胞功能异常
心脏毒性 机制
代谢产物α-氟-β-丙氨酸（FBAL） 和氟乙 酸（FAC）导致心脏毒性
5-FU对心肌的直接损伤
免疫过敏性
陈烨,邱萌.氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展[J].华西医学,2018(04):1-5 Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
心电图显示ST段抬高/凹陷、高危临床特征和/ 或阳性生物标志物
低中度风险的临床特征，心电图上没有高风险特 征，和/或阴性生物标志物 ACAC/AHA指南的缺血性心脏病的医疗管理和治 疗
肿瘤与抗凝治疗安全性问题的风险和益处讨 论，以及有创心导管与非侵入性冠状动脉评 估的考虑
梗阻性CAD和/或ACS的证据（斑块 破裂、血栓形成） 按照ACC/AHA指南进行治疗， 并对肿瘤有关的药物治疗、血 管重建策略和何时重新开始化 疗进行持续的风险和效益评估