Notch信通路
Notch信号通路与肿瘤研究进展
段唐海
主要内容
一、Notch信号通路概述 二、Notch信号通路与肿瘤 三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制 四、针对 Notch信号通路的靶向治疗 五、展望
一、Notch信号通路概述
• 1916年近代遗传学家Morgan在果蝇体内发现了一 种新基因，当该基因发生突变时会造成部分果蝇 翅膀边缘出现缺刻（ Notch ），因此将该基因命 名为Notch基因。1980年Notch基因首次被克隆出 来。
• Notch 信号能增强蛋白激酶 Cθ ( PKCθ ) 的活性及 其膜易位能力。从而通过 IKKɑ/IKKβ/NIK 复合物 增强 NF-κB 的活性，诱导 p50 /p65 异源二聚体 入核， 启动 CyclinD1、Bcl2-A1以及 L7 受体 ɑ 基因，最终增强 NF-κ乳腺癌
• Suruchi 等研究发现， Notch1 在正常乳腺组织中 低表达，而在乳腺癌组织中其表达增加了 3 倍以 上。
• Chen 等研究表明，在乳腺癌细胞株中， Notch1、 Notch2 及 Notch 配体Jagged1 都 有 不 同 程 度 的 表 达， 同时发现 Notch 的靶基因HES1 高表 达。
Notch信号通路的活化
三次酶切：第一次在高尔基体内被furin蛋白酶切割为2个片断，转运到细胞膜形 成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，首先，ADAM 家族的蛋白酶在靠近胞膜外的部位催化肽键断裂，然后，由早老素（PS）依赖 的γ-分泌酶（γ-secretase）在靠近胞膜内的部位切割，释放 Notch胞内区 （NICD），进入细胞核与转录因子CSL结合， 形成NICD/CSL转录激活复合体， 从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋（ basichelix-loop- helix， bHLH ）转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路是一种在多个细胞发育和组织再生过程中起重要作用的信号通路。
近年来的研究表明，NOTCH信号通路与肺纤维化的发病机制密切相关。
肺纤维化是一种慢性炎症反应引起的呼吸系统疾病，其特征是肺泡结构的破坏和纤维组织的增生。
NOTCH信号通路是由NOTCH受体与配体结合后激活的一条信号传导途径。
研究发现，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中发挥了重要的作用。
NOTCH信号通路可以促进纤维母细胞的增殖，并抑制它们的凋亡。
这会导致肺纤维化过程中纤维母细胞的大量积聚。
NOTCH信号通路可以促进成纤维细胞的转分化为活化的纤维母细胞。
活化的纤维母细胞会释放大量的胶原蛋白和其他纤维化相关因子，导致纤维组织的过度积聚。
研究还发现，NOTCH信号通路参与了炎症反应过程中的多种细胞因子的调节，进一步促进了肺纤维化的发展。
针对NOTCH信号通路在肺纤维化发病机制中的作用，许多研究通过调控NOTCH信号通路的活性来改变肺纤维化的进程。
一些研究通过抑制NOTCH受体或配体的表达来抑制纤维母细胞的增殖和转分化。
其他研究则尝试通过激活NOTCH信号通路来促进纤维母细胞的凋亡。
还有一些研究使用药物来调节NOTCH信号通路的活性，以治疗肺纤维化。
NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中起着重要的作用。
近年来的研究表明，调控NOTCH信号通路的活性可能是治疗肺纤维化的一种新方法。
仍需要进一步的研究来深入了解NOTCH信号通路在肺纤维化中的具体作用，以及开发更有效的治疗策略。
Notch信号通路在神经胶质瘤中的作用与机制研究进展(全文)
Notch信号通路在神经胶质瘤中的作用与机制研究进展胶质瘤是中枢神经系统最常见、致死率最高的恶性肿瘤，死亡率高居颅脑疾病的第2位。
胶质瘤可分为3种主要的组织学亚型:星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。
其中，星形细胞瘤根据恶性程度由低到高又分为Ⅰ-Ⅰ级，Ⅰ级即为多形性胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）。
胶质瘤的治疗是一个巨大的挑战，尤其是GBM患者在确诊之后的平均生存期仅为1～2年。
阐明胶质瘤发生发展的分子机制，对于建立有效的治疗方法无疑具有重大意义。
研究表明，Notch信号通路广泛参与正常组织发育和肿瘤生长；Notch 信号通路与胶质瘤特别是GBM的多种生物学过程有关。
1.胶质瘤的发生发展及其生物学过程1.1胶质瘤的发生发展及其分子机制胶质瘤发生发展的关键是多种原癌基因激活和/或抑癌基因失活。
约30%～40%胶质瘤的发生由抑癌基因p53突变导致，其功能失活使得细胞失去G1检测点控制，细胞凋亡受阻，细胞克隆性增殖；同时，p53介导的DNA修复功能受损，造成的基因组不稳定，促进产生新的基因突变，如p16/CDKN2或RB的缺失，或cyclinD基因的扩增，可增强胶质瘤的恶性表型。
如果再发生10号染色体长臂PTEN/MMAC1等基因的缺失或失活，会导致继发性GBM的形成。
另外，表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因扩增，可不依赖p53失活而导致原发性GBM的形成。
RELB原癌基因NF-κβ亚基（proto-oncogeneNF-κβsubunit，RelB）在高等级胶质瘤、间充质亚型和IDH1野生型胶质瘤中表达增加，从而促进癌细胞的粘附、侵袭和增殖，抑制细胞凋亡，使得胶质瘤的发展更加迅速。
另外，RELB还参与到机体的免疫反应当中，如促进树突状细胞的成熟以及对炎症的免疫耐受。
与之相反，miRNA-139-5p对GBM细胞的迁移、侵袭和增殖发挥抑制作用，其表达水平可作为GBM的诊断依据。
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展NOTCH信号通路是一种重要的细胞信号转导通路，在多种生物过程中起着关键的调控作用。
近年来，研究表明NOTCH信号通路参与了肺纤维化的发生和发展，为深入了解肺纤维化的发病机制和开发新的治疗方法提供了新的思路。
下面将对NOTCH信号通路在肺纤维化中的研究进展进行介绍。
肺纤维化是一种常见的肺部疾病，其特征是肺组织中纤维组织的增生和沉积，导致肺功能受损。
过去的研究发现，肺纤维化的发病机制与炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖、细胞分化等多种因素有关。
近年来，研究者们发现NOTCH信号通路在肺纤维化中起着重要的调控作用。
NOTCH信号通路是一种高度保守的细胞信号转导通路，包括NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4四种受体和DLL1、DLL3、JAG1和JAG2四种配体。
当配体与受体结合时，NOTCH 信号通路被激活，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等生物过程。
研究发现，NOTCH信号通路在肺发育、再生和修复中起着重要的作用。
在肺纤维化中，NOTCH信号通路的激活与炎症反应、纤维母细胞激活和肺间质纤维化等过程密切相关。
研究发现，在肺纤维化动物模型中，NOTCH信号通路的激活可以促进纤维母细胞的增殖和分化，促进胶原蛋白的合成和沉积，导致纤维组织的增生。
NOTCH信号通路的激活还可以调节肺泡表面活性物质的合成和分泌，影响肺泡蛋白的表达和分化。
这些研究结果表明，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中扮演着重要的角色。
研究者们还发现，NOTCH信号通路与其他重要的信号通路，如Wnt信号通路、TGF-β信号通路、NF-κB信号通路等相互作用，共同调控肺纤维化的发生和发展。
研究发现，NOTCH信号通路可以通过与Wnt信号通路的相互作用，调控纤维母细胞的增殖和分化。
NOTCH信号通路还可以通过与TGF-β信号通路的相互作用，调控胶原蛋白的合成和分泌。
这些相互作用机制的研究不仅深化了我们对NOTCH信号通路的认识，也为肺纤维化的治疗提供了新的思路。
Notch信号通路在感染过程中对免疫应答的调控作用
Notch信号通路在感染过程中对免疫应答的调控作用麦文豪陈楚溪刘巧媛宁云山李妍（南方医科大学检验与生物技术学院，广州 510515）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）04-0872-08［摘要］感染启动的先天性和适应性免疫应答依赖于巨噬细胞、树突状细胞以及T细胞等对病原体的识别与控制。
Notch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，进而协调细胞的重要生命过程。
目前已证实Notch信号通路参与多种免疫细胞发育、分化、成熟和激活，并在感染性疾病中发挥重要作用。
本文综述Notch信号通路在不同病原体感染过程中的免疫调控作用及其与其他通路的相互作用，并讨论在感染性疾病中以Notch信号为靶点的治疗方法及面临的挑战。
［关键词］Notch信号通路；感染；免疫应答；巨噬细胞；树突状细胞；T细胞Regulation of Notch signaling pathway in immune responses during infectionMAI Wenhao， CHEN Chuxi， LIU Qiaoyuan， NING Yunshan， LI Yan. School of Laboratory Medicine and Biotech⁃nology， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China［Abstract］Innate and adaptive immune responses initiated by infection depend on recognition and control of pathogens by macrophages， dendritic cells， T cells and so on. Notch signaling pathway is a highly conserved pathway， which is activated by interac‑tion of receptors and ligands， thus coordinating important life processes of cells. At present， it has been confirmed that Notch signaling pathway is involved in development， differentiation， maturation and activation of many kinds of immune cells， and plays an important role in infectious diseases. In this review， we mainly focus on the role of Notch signaling pathway in immune regulation during different pathogens infection and its interaction with other signaling pathways. Additionally， therapeutic methods and challenges of developing Notch signaling as a target in infectious diseases are also discussed.［Key words］Notch signaling pathway；Infection；Immune response；Macrophages；Dendritic cells；T cellsNotch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，介导细胞间通讯，与细胞增殖、发育、分化和存活等过程密切相关［1］。
Notch信号通路与急性白血病干细胞研究进展
Notch信号通路与急性白血病干细胞研究进展摘要：在我国小儿的恶性肿瘤中，白血病发病率最高，其中，急性白血病占儿童白血病90%以上。
白血病干细胞生物学特性耐药与复发是白血病治疗失败两大主要原因，白血病干细胞(Leukemia stem cells，LSCs)是白血病细胞中极少数可以在体外广泛增殖的一群细胞,不但可以自我更新还具有一定的分化潜能,不但有正常干细胞的特征,而且还有一些与正常干细胞相同的细胞标记蛋白。
白血病干细胞被认为是白血病克隆的来源,根除白血病干细胞为治愈白血病提供了可能，而Notch信号通路在调节干细胞自我更新及分化的平衡中发挥着关键作用[1]，基于Notch信号通路在细胞转化、肿瘤生成过程中的关键作用，本文就近年来急性白血病干细胞Notch信号通路研究作一综述。
关键词：白血病干细胞；Notch；信号通路白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，在该类疾病患者体内存在着一群LSC，虽然细胞数量极少，但LSC有自我更新、多分化潜力及增殖能力强等特性，与正常造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）大多数细胞处于G0期（静止期），对化疗药物极不敏感。
LSC的存在和增殖受细胞表面分子、细胞调控信号通路与骨髓微环境等多因素影响，其中，细胞更新信号通路和基因表达在维系LSC生物学特征方面发挥着作用。
1.Notch信号转导通路Notch信号通路由Notch受体(Notch1,2,3,4)、Notch配体、和细胞内效应分子三部分组成，Notch受体是一种跨膜蛋白,包括胞外区、跨膜区及胞内区[2]。
Notch配体也是表达于细胞表面的单跨膜蛋白，哺乳动物主要为Jagged1-2,DLL1、3、4[3]，相邻细胞通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号。
与其他信号传导通路不同，Notch信号通路不依赖胞内第二信使，Notch受体与其配体DSL蛋白结合后被激活，活化的受体胞内段（NICD）进入细胞核并与CSL（RBP-J）形成复合物，使CSL从转录抑制因子变为转录激活剂，通过与不同的启动子结合，从而活化或抑制下游靶基因的转录[4、5]，目前证明Notch信号通路的靶基因包括HES、HERP在内的两大家族，此外还有细胞周期因子D1、p21和NF-kB，Notch信号通路对细胞增殖、分化、凋亡等过程的精确调节十分重要。
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展肺纤维化是一种由多种原因引起的肺部病变，以纤维组织增生和沉积为主要病理特点，最终导致肺功能受损的疾病。
在肺纤维化的发病机制中，细胞因子、细胞外基质成分、细胞外基质金属蛋白酶及其抑制剂等因素都扮演着重要的角色。
近年来，越来越多的研究表明NOTCH信号通路也在肺纤维化的发病机制中发挥着重要作用。
本文就NOTCH信号通路与肺纤维化的关系，以及最新的研究进展进行综述。
第一节 NOTCH信号通路的基本概念NOTCH信号通路是一种高度保守的跨膜信号通路，在多种生物体中都有广泛存在。
NOTCH信号通路主要由NOTCH受体和其配体组成。
NOTCH受体主要有NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4等4种亚型，而其配体主要有Delta-like ligand (DLL) 1、DLL3、DLL4和Jagged1、Jagged2等。
当NOTCH受体与其配体结合后，受体上的酶活性区域被剪切，释放出活化的NOTCH内片段（NICD），NICD进入细胞核，与转录因子RBP-J结合，并激活其下游靶基因的转录，如Hes1、Hes5、Hey1、Hey2等基因。
通过这种机制，NOTCH信号通路参与了多种生物学过程，如胚胎发育、细胞增殖和分化、干细胞维持等。
近年来的研究表明，NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中发挥着重要作用。
在正常情况下，NOTCH信号通路通过控制肺部间质细胞的增殖和分化，维持肺部组织的稳定。
在肺纤维化的情况下，NOTCH信号通路的异常激活与不适当的信号传导，导致了间质细胞的过度增殖和细胞外基质的积累，加速了肺组织的纤维化进程。
研究表明，NOTCH信号通路与肺纤维化的关系主要通过以下几种方式体现:2. 细胞外基质的沉积：NOTCH信号通路的异常激活与细胞外基质的沉积密切相关。
研究发现，NOTCH信号通路可以调控细胞外基质成分的合成和降解，影响了肺组织的结构和功能。
Notch信号通路在肝再生中的作用
Notch信号通路在肝再生中的作用肝脏是损伤后能够快速再生的实质性器官，但是这种再生能力并不是无限的。
在许多疾病条件下，由于各种病理因素的影响，其再生能力并不能完全代偿肝细胞及肝功能的缺失，这使得移植仍是治疗爆发性肝衰竭及末期慢性肝病的最终选择，在肝源愈发短缺的今天研究肝再生非常必要。
1 肝再生过程肝再生过程是一个复杂的过程，不仅生成的结构复杂，而且参与再生的细胞类型多样。
肝再生过程中，肝细胞是首先进行分裂的细胞类型，在各种因子的刺激下，细胞表达多种与再生有关的基因，由 G0 期进入分裂期，通常在 2 ～ 3 d内就能完成 1 ～ 2 次细胞分裂周期。
随后，肝星状细胞、Kupffer 细胞和胆囊上皮细胞先后进入细胞分裂周期。
同时，血管内皮细胞增殖，出现血管再生，有助于重建肝脏的血管结构。
另外，肝脏受损会激活肝祖细胞( hepatic progenitor cell，HPC) ，后者能够分化为肝细胞或胆管上皮细胞。
当肝细胞启动再生过程受阻或肝脏损伤严重时，肝脏肝细胞库将被激活，生成卵原细胞。
生理状态下卵原细胞数量极少，但是一旦被激活，这些位于门脉周围的卵圆细胞将大量增殖。
动物研究证实，部分肝切除后约 22 d，卵原细胞生成的肝细胞和胆管上皮细胞将逐渐恢复原有的肝组织质量。
肝再生的过程受到多种因素的影响，其中 Notch 信号通路几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，因此 Notch 信号通路在肝再生中的作用近年来受到越来越多的重视。
2 Notch 信号通路Notch 指果蝇翅缘缺口( notch) 表型，由现代遗传学的奠基人之一 Morgan 在果蝇的大规模突变研究中首先鉴定。
现代分子生物学研究表明，果蝇 Notch 为一个相对分子质量( Mr) 约 300 000 的单次 1 型跨膜受体蛋白，由 2 条链通过二硫键连接组成。
Notch 信号转导通路由受体、配体和 DNA 结合蛋白 3 部分组成。
Notch 信号从分泌到释放出 Notch 胞内段共发生 3 次裂解，分别被称为 S1、S2 和 S3 裂解，在发生 S1裂解后形成的异源二聚体，共有 4 个类型( Notch 1 ～ 4) ，Notch 的配体( Delta 家族蛋白) 共有 5 类，分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4，Jagged-1 和 Jagged-2，也属于跨膜蛋白。
Notch信号通路与血管发育
Notch信号通路与血管发育【关键词】血管形成; Notch信号; 血管发生血管发育是复杂的血管网络形成的过程，在个体发育、组织再生、肿瘤发生发展中发挥重要作用，因此具有重要的研究价值。
以往研究已经证明，血管发育与细胞因子、组织缺氧、基因调控等多种因素有关。
现就Notch信号通路在血管发育中的作用的研究进展作一综述。
1 Notch信号通路Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官［1］。
哺乳动物中有4个notch基因，编码4种Notch受体（Notch1， 2， 3， 4）。
Notch前体蛋白经内质网O�惭以逄腔�转移酶(POFUT1)作用后，在高尔基体中被Furin蛋白酶裂解成两部分，二者通过非共价键相连，形成细胞表面的异二聚体受体。
胞外结构域（NECD）含29～36个EGF样重复序列（EGF��like repeats）和3个富含半胱氨酸的Notch/LIN��12重复序列(Notch/LIN��12 repeats)，其中， EGF样重复序列是配体结合所必需的，而Notch/LIN��12重复序列与抑制配体非依赖的Notch信号活化有关。
胞内结构域（NICD）主要由核定位信号序列（NLS）， 6个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列（tandem ankyrin repeats）和羧基端的PEST序列组成，其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合， PEST序列有助于加速蛋白水解酶对NICD的降解。
目前在哺乳动物发现5种Notch配体，分别为Delta��like1、 3、 4（Dll1、 3、 4）和Jagged1、 2（与果蝇Serrate/Lag��2蛋白同源)，亦可被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag��2）。
该配体的胞外部分由氨基端的DSL结构域和下游数目可变的EGF样重复序列构成， DSL结构域主要介导与受体的结合，该结构域的泛素化是Notch配体活化的关键步骤，这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb（Mib）的催化。
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展肺纤维化是一种常见的肺部疾病，其特征是肺部组织的瘢痕化和纤维增生，最终导致呼吸功能受损。
近年来，科学家们对肺纤维化的发病机制进行了深入的研究，并发现NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展过程中起着重要作用。
本文将介绍NOTCH信号通路的基本特征以及其在肺纤维化发病机制中的研究进展。
一、 NOTCH信号通路的基本特征NOTCH信号通路是一种高度保守的跨膜信号传导通路，对胚胎发育、干细胞维持和组织再生等过程起着重要作用。
在哺乳动物中，NOTCH信号传导通过四种单体型的Notch受体（Notch1-4）和五种Notch配体（Jagged1/2和Delta-like1/3/4）的相互作用来实现。
当Notch配体与其受体结合时，受体的胞浆尾部经过γ-分泌酶介导的剪切而释放，进入细胞核与转录因子结合并激活基因的转录，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。
二、 NOTCH信号通路在肺纤维化中的作用研究发现，NOTCH信号通路在肺部的发育和成熟过程中发挥着重要作用，同时也参与了肺部疾病的发生和发展。
近年来，越来越多的研究表明，NOTCH信号通路参与了肺纤维化的病理过程。
具体来说，NOTCH信号通路在肺纤维化中的作用主要包括以下几个方面：1. 肺部纤维母细胞的激活和增殖在正常情况下，肺部的纤维母细胞主要负责维持肺部结构的稳定，当肺部组织受到损伤时，这些细胞能够迅速激活并增殖，修复受损组织。
当NOTCH信号通路异常活化时，它可能导致肺部纤维母细胞的过度激活和增殖，从而导致纤维组织过度沉积，最终形成纤维化瘢痕。
2. 间质细胞的转分化研究发现，NOTCH信号通路还能够影响肺部间质细胞的转分化。
在肺纤维化的病理过程中，肺部的间质细胞可能会发生异常的转分化，表现为成纤维细胞的异常增生和胶原蛋白的过度沉积，从而加速肺部纤维化的进程。
3. 炎症因子的释放和细胞凋亡的调控最近的研究还发现，NOTCH信号通路参与了肺部炎症因子的释放和细胞凋亡的调控。
notch
• 途径可概括为：Delta →Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体 →otch信号通路的激活需要经过3步酶切过程， 有S1、 S2、 S3三个蛋白性裂解位点。S1裂解发生于分泌途径， Notch受体分子前体被高尔基体内的Furin蛋白酶切，形成二 聚体转运到细胞表面 。S2裂解发生在与配体结合之后， Notch受体被金属蛋白酶解离素 （a disintegrin and metalloprotease，ADAM）家族的金属蛋白酶水解，释放胞 外片段，胞内部分黏连在细胞膜上 。后者经 y-促分泌酶(ysecretase) 在S3位点酶切后释放可溶性的Notch胞 内 段 (Notch intracellular domain, NICD)。NICD转移至核内，与转 录因子CSL结合并招募MAML（mastermind-like） 和组蛋白 乙酰基转移酶P300/cAMP反应序列结合 蛋 白（CREB） 结 合 蛋 白(CREB binding protein, CBP) 从而激活靶基因的表 达。
• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白） 和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及 其配体均为单次跨膜蛋白。 • 已知的Notch受体有4种,Notch1、Notch2、 Notch3表达于多种组织器官,其中Notch1的表达更 为广泛。脊椎动物Notch配体分为Delta-like与 Jagged两类,前者包括delta-like1,delta-like3和 delta-like4(又称Delta1,Delta3,Delta4或 Dll1,Dll3,Dll4),后者包括Jagged (Serrate) 1和 Jagged (Serrate) 2
Notch信号通路调节Th1/Th2细胞分 化
神经分化过程中Notch信号通路的作用和调控机制研究
神经分化过程中Notch信号通路的作用和调控机制研究随着神经科学领域的不断进步，人们对于神经系统的研究也越来越深入。
神经系统由大量的神经元和胶质细胞构成，它们之间相互联系、相互作用，共同完成人体的生理功能。
而神经元的分化和发育是神经系统形成和发展的重要过程。
Notch信号通路作为一种较为复杂的信号分子机制，在神经元和胶质细胞的分化和发育过程中起到了重要的作用。
Notch信号通路最早是在果蝇发育过程中被发现的。
它是通过Notch受体和Delta家族等多种配体的结合来传递信号的。
Notch信号通路在哺乳动物中也发挥着非常重要的作用，参与细胞命运决定、增殖分化、细胞和组织特异性的维持等生物学过程。
在神经系统发育中，Notch信号通路可以通过调控神经干细胞和神经前体细胞的分化和命运确定，影响神经元和胶质细胞的分化。
因此，Notch信号通路成为了近年来神经细胞分化和发育的研究热点之一。
在Notch信号通路中，受体Notch有四种类型，其中以Notch1和Notch2为最常见。
配体Delta和Jagged亦有两种类型。
当Notch受体和其配体之间发生结合时，信号通路会启动。
Notch信号在细胞膜内进行切割，并被γ-分泌酶依次切割，最终到达细胞核。
这个过程中的每个步骤都可能产生多种影响，从而影响神经元和胶质细胞的发育。
研究表明，Notch信号通路通过内源性调控来影响神经元和胶质细胞的命运确定过程。
内源性调控是指通过Notch信号通路激活的一些基因，通过对胚胎干细胞、成年神经干细胞和其他类型的神经细胞等进行调控，从而促进神经元和胶质细胞的分化。
另外，Notch信号通路也可以通过旁分泌途径来影响神经元和胶质细胞的分化。
旁分泌途径指的是通过细胞间的分泌物来影响细胞命运的过程。
例如，在胎儿神经系统的发育过程中，Notch1通过β-APP蛋白的旁分泌途径来影响神经元的分化。
对于Notch信号通路的调控机制研究也是神经科学领域的重要内容之一。
昆虫Notch信号通路研究进展
http : / www? insect? ory? cndoi ： 10.16380/j.kTb.2021.02.012：.. 2 月 Februay2021, 64(2) : 250 -258昆虫学报ACTAENTOMOLOGICASINICA昆虫Notch 信号通路研究进展杨曦，陈鹏# ,蒋霞，潘敏慧，鲁成(西南大学！家蚕基因组生物学国家重点实验室！农业农村部蚕桑生物学与遗传育种重点实验室！重庆400715)摘要：Notch 信号通路由 Notch 受体、Notch 配体(DSL 蛋白)、CSL [ C promoter binding factor-1 (CBF1), Supp-xsor of hairless ( Su ( H )), Lay-1 ]转录因子、其他效应子和Notch 调节分子构成，在动物组织的发育和器官的细胞命运决定中起着基础性的作用。
从1917年在果蝇Drosophgia 中被 发现以来，基于昆虫Notch 信号通路的研究一直十分活跃，证实了其在昆虫中主要行使胚胎及器官的发育调控、细胞增殖及细胞周期调控等作用。
Nott 基因位a 的突变能够导致果蝇在胚胎期死 亡，且翅发生缺失；Notch 胞内域(inWacellular domain of Notch , NICD )的表达会影响果蝇、J 螂等昆虫卵巢卵泡细胞的发育；D0a 可以介导昆虫体节形成以及神经系统正常发育；Su ( H )以转录因子 的形式发挥功能,主要影响昆虫细胞的细胞周期进程；F/nge 在果蝇、家蚕Bombyy mori 等昆虫的翅发育过程中起关键作用。
此外Notch 信号通路与Hippo 信号通路、Wnt 信号 和EGFR 信号通路等存在相互作用，表明其不作为一个单线形式而是复杂的网络结构参与昆虫的生命进程。
近年来对Notch 信号 的研究已经从昆虫扩展到人类重大疾病、肿瘤医学和分子治疗中。
鉴于Notch 信号通路的高度保守性，昆虫Notch 信号通路的研究成果不仅对昆虫发育机制的解析起着关键作用，还可为其他动物的研究乃至人类疾病的研究提供重要的参考和新思路$关键词：昆虫；Notch 信号通路；转录因子；发育调控；细胞增殖；细胞周期中图分类号：Q966 文献标识码：A文章编号：0454-6296(2021 )02-0250-09Researh progress of Notch signaling pathway in insectsYANG Xi #, CHEN Peng #, JIANG Xia, PAN Min-Hui, LU Cheng * ( State Key Laboratoy of Silkworm Genome Biology , Key Laboratoy of Se/cultural Biology and Genetic Breeding , Ministy of Ag/cu/ureand Rural Affairs , Southwest University , Chongqing 400715, China)基金项目：国家自然科学基金项目(31872428)；重庆市自然科学基金项目(cWc2018jcyjAX0528)作者简介：杨曦！男，1995年12月生，云南昆明人，硕士研究生，研究方向为细胞周期调控，E-mail ： 864068423@qq. oom ；陈鹏！男，1985年11月生，河南上蔡县人，博士，副教授，研究方向为细胞遗传，E-mail : *************.cn#共同第一作者 Author with equal contribution* 通讯作者 Corresponding auAcr , E-mail : lucheng@ swu. odu. cn收稿日期 Received ： 2020-07-06 ；接受日期 Accepted ： 2020-10-29Abstract : Composed of the Notch receptor , tUe Notch ligand ( DSL protein ) , the CSL [ C promoterbinding f/tcN ( CBF1 ) , Suppressor of hairles s ( Su ( H )), Lay-1 ] transc/ption factors , othergfectors , and tUe regulator moOcules of Notch , Notch signaling pathway plays a fundamental rle in the development of tissues in animals and the decision of call fate in organs ? Since its discover P Drosophiga in 1917, the research on Notch signaling patUway based on insects has been very active , and P has beenproved that it mainly plays fundamental rles in embryo and organ development regulation , cell prliPra/on and cell cycle regulation in insects? Notch gene locus mutation can Oxd to embronic deathand wing Oss in D rosophila. The expression of intracellular domain of Notch ( NICD ) can gfect the development of follicular cells in the ovay of Drosophila , cockroaches and other insects? Delta mediatestUe formation of body segments and the normal development of nerous system in insects? Su( H) mainly gfects tUe call cycle process of insect cells in tUe form of transc/ption factors? F/nge plays a key rle in2期杨曦等：昆虫Notch信号通路研究进展251tha development of wings of such insects as Drosophila and Bombyp mow.In addition,Notch signaling pathway interacts with Hippe signaling pathway,Wnt signaling pathway and EGFR signaling pathway, indicating that Notch signaling pathway is net a singla Una forn but a complex network stoctuo involved in insect life process.In—cent years,tha research on Notch signaling pathway has been extended from insects ta m/ve human disexsas,oncoloay medicina and10—01x3therapy.In view of tha highly conservafvv nature of Notch signaling pathway,tha research results of Notch signaling pathway in insects not only play a keg olv in exploring tha developmental mechanism of insects,but also povida important —feoncas and new ideas foe studying othvi animals and even human diseases.Key words:Insect;Notch signaling pathway;p—Wmofon；cell cyclo细胞是生命体构成的基本单位,细胞间通讯是多细胞生物的基本生命活动，调节着细胞分裂、分化、增殖和凋亡等重要的发育过程。
Notch的结构_功能和相关信号通路
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胞分化, 而 J嘿 e l则诱导胸腺细胞向N d K
域, 7 个 C D C 1 表皮重复序列, 一个核定位序列和一 0
个C 末端的P ST 序列, P ST 序列与 N t h 蛋白细胞 E E o e
内段的降解有关(图 IA )
N o c 通路的下游分子主要包括转录因子 C B F th /
R B p一 和调节的靶基因 E (spl /H E S 以及 B L B p 等 Jk ) 转录因子通过与 N o ch 的胞 内段 的锚定序列结合成 t
中国细胞生物学学报 C hi nese Joum alofC el一 iology 20 10, 32(6):9 14一 1 B 92
htt : w w w . eb. P/ j c org
N o ch 的结构 功能和相关信号通路 f
孙丽哲 侯 林 *
(辽宁师范大学生命科学院, 大连 116029 )
对E G F 进一步修饰, 使N ot h 受体裂解成两个片段进 e 而具有与不 同配 体特异结合的能力l ] 8 N o oh 前体 t 蛋白在高尔基体内切割为异二聚体后, 配体和受体相 结合, 从而使受体产生T C E 金属蛋白酶切割位点, 在 A
notch信号通路
notch配体
• 即，Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族
• 在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母， Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged）
• 特点： • ①单次跨膜蛋白糖蛋白 • ②胞外有数量不等的EGF样重复区 • ③N 端有一个结合 Notch 受体必需的 DSL基序 • ④与Notch 受体不同的是, 配体分子的胞浆区很 • 短, 只有70~ 215个氨基酸残基. •
调节因子
• 胞外的Fringe蛋白（FNG）
•
抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活
• 胞内的Deltex（Dtx）
• Numb蛋白——抑制notch信号
Notch信号的靶基因
• 多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helixloop-helix，bHLH）
• 它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转 录。如哺乳动物中的HES（hairy/ enhancer of split）、果蝇中的E（spl） （enhancer of split） 及非洲爪蟾中的XHey-1，人类的Hes1，Hes5等。
• 哺乳动物中 ps、nieastrin、 Aph一l 和 pen 一2 四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有 活性的 Y - 分泌酶,催化 Notch 蛋 白水解。
• 认为 P S 是真正切割 Notch 的酶,而 nieastrin Aph一l 和 pen 一2可能通过修饰 ps酶或其底物来 调控γ-促分泌酶复合体酶 的活性
Notch 受体 异源二聚体 约300kb的蛋白
• 胞外亚单位（ECN）
• EGF样的重复片段 （EGF-R）
Notch信通路
Notch信号通路简介命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
参与决定细胞命运。
1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。
在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateral inhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineage decisions）。
2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。
2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe 和Serrate 在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。
在背间隔区，Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。
所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。
Notch信号可能与癌症相关。
50% 的 T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以检测到Notch 1的突变。
Notch还参与调控血管的生成。
Notch信号可能与免疫相关。
它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata 3基因协同调控 CD4+细胞向Th 1/Th 2 类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B 细胞的数量。
¤- Notch信号通路只能影响相邻的细胞。
没有二级信使，信号传递速度快。
¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。
¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。
（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成）【2】信号通路的成员Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) ★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。
Notch信号通路在银屑病发病中的作用机制
Notch信号通路在银屑病发病中的作用机制银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其主要病理特征为角质形成细胞过度增殖，导致表皮可凋亡的角质形成细胞异常分化，并伴随皮肤炎症浸润及血管生成异常等。
银屑病病程较长、易复发且较难治愈。
目前关于银屑病的发病原因和机制尚无定论，但普遍认为与遗传和环境相关Notch 信号通路由多种分子及蛋白组成，参与多种疾病的发生过程，与银屑病的发生密切相关。
目前研究较多的是 Notch 信号通路与免疫介导机制在银屑病发病中的作用。
角质形成细胞是构成表皮结构的主要细胞，约占表皮细胞总数的 80% 。
多种皮肤肿瘤及炎症性皮肤病的发生与角质形成细胞增殖、凋亡、分化异常相关。
HaCaT 细胞是从成人皮肤中分离的永生化角质形成细胞系，其遗传特性稳定，增殖、分化特性与角质形成细胞相似，在进行实验研究时常用来替代角质形成细胞。
2014 年 4月～ 2015 年 6 月，本研究观察Notch 信号通路关键因子在银屑病皮损区皮肤中的表达情况及对HaCaT细胞增殖、凋亡及分化的影响，探讨 Notch 信号通路在银屑病发病中的作用机制。
材料与方法1．1 皮肤组织标本来源选择同期山东省中医院就诊的斑块型银屑病患者 30 例( 病例组) ，均经皮肤组织病理检查确诊。
其中男 18 例、女 12 例，年龄18 ～ 75( 32．6 ± 7． 4) 岁。
采集患者皮损区皮肤组织为病例组，同时采集距皮损区 1 cm 非皮损区皮肤组织作为对照组。
纳入标准: 皮损区近 2 周未外涂药物，近 1 个月未接受免疫抑制剂及其他药物治疗。
排除标准: 年龄＜ 18 岁或＞ 75 岁; 合并皮肤肿瘤或其他增生性皮肤病; 有心脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病或其他情况不适合取材者。
同期选取本院皮肤科留存的健康人皮肤组织样本30 例作为正常组，健康人男16 例、女14 例，年龄18 ～69( 34．2 ± 6． 8) 岁。
Notch信号通路与缺血缺氧性脑损伤
Notch信号通路与缺血缺氧性脑损伤Notch信号通路广泛表达于无脊椎动物和脊椎动物中[1]，通过局部相邻细胞的受体与配体结合而激活，从而调控各谱系细胞的增殖、分化与凋亡[2]。
在中枢神经系统中，Notch信号通路对调节神经干细胞、神经元及星形胶质细胞的增殖分化具有重要作用[3]。
近期研究发现缺血缺氧性脑损伤时，阻断Notch信号通路可抑制小胶质细胞活化，减少炎症介质的释放，从而减轻脑损伤[4];但同时也有研究表明激活的Notch信号通路对维持血脑屏障的功能具有重要作用[5-7]。
1Notch信号通路1.1Notch受体哺乳动物内Notch受体有四种形式：Notch1，Notch2，Notch3，Notch4;均为I型单次跨膜蛋白。
Notch蛋白由胞外和胞内亚基构成;胞外亚基包括：（1）EGF 样重复序列（epidermal growth factor-like repeats）;（2）LNR重复序列（Lin-12-Notch repeats）。
胞内亚基包括：（1）RAM（RBP-jk associate molecule）序列;（2）ANK （ankyrin）重复序列;（3）NLS（nuclear localizations signals）序列;（4）TAD （transactivation domain）结构;（5）PEST结构（proline，glutamine，serine，threonine-rich domain ）[8-9]。
1.2Notch配体哺乳动物内Notch配体包括两个家族，分别为Jagged，Delta;主要由富含半胱氨酸的DSL （Delta/Serrate/Lag-2）基因序列和表皮生长因子样序列构成[8-9]。
1.3Notch信号通路的激活Notch信号通路通过受体与配体结合而激活，经典的Notch信号通路又称CBF1/RBP-JK（C-promoter binding factor1/recombination signal sequence-binding protein J）依赖途径[1]。
Notch信号通路
Notch信号通路Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号通路，防止其它细胞发生同样的分化。
当配体和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN，进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
composed of a short extracellular region, a single transmembrane-pass, and aNotch-mediated juxtacrine signal between adjacent cells.Notch signaling stepsNotch信号通路抑制剂100年以前，Thomas Hunt Morgan发现一种基因突变会导致黑腹果蝇锯齿缘翅膀（notched wing），于是将这个基因命名为Notch，Notch信号通路的研究也就是从这里起步。
现在Notch信号异常已经与多种疾病联系起来，包括肿瘤、CADASIL综合征、Alagille综合征、脊椎肋骨发育不全，Notch信号通路抑制剂已经进入临床研究阶段。
Notch是细胞之间的通讯系统，信息在信号发出细胞与信号接收细胞之间传递，维持组织的发育和稳态。
Notch受体有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4四种，而Notch配体有DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2五种，当配体与受体相互作用，Notch受体经过三次剪切，胞内区（NICD）释放出来进入细胞核，激活相关基因转录。
目前的研究发现，造血系统、脉管系统、心脏发育、皮肤分化、脊柱、内耳、肝脏、肿瘤等与Notch信号有关，肿瘤是目前的研究热点，乳腺癌、T细胞白血病等存在Notch1激活/强化突变。
Notch信号调节动脉、静脉发育的平衡，抑制Notch信号会打破脉管系统平衡，肿瘤得不到有效供血，这是一种可能的抗肿瘤机制。
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用第四军医大学西京医院麻醉科 710032马磊赵昱侯丽宏陈绍洋摘要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。
本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。
关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system.Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; DifferentiationNotch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。
研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运，并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[ 2 ]。
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Notch信号通路简介命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
参与决定细胞命运。
1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。
在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateral inhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineage decisions）。
2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。
2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe 和Serrate 在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。
在背间隔区，Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。
所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。
Notch信号可能与癌症相关。
50% 的 T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以检测到Notch 1的突变。
Notch还参与调控血管的生成。
Notch信号可能与免疫相关。
它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata 3基因协同调控 CD4+细胞向Th 1/Th 2 类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B 细胞的数量。
¤- Notch信号通路只能影响相邻的细胞。
没有二级信使，信号传递速度快。
¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。
¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。
（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成）【2】信号通路的成员Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) ★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。
类别：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeatsDelta ★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。
类别：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeatsLag-2功能：线虫中的Notch配体--------------（Notch配体DSL）-----------------Fringe ☆功能：对EGFR结构域进行糖基化修饰，赋予 Notch 受体对不同配体特异的敏感性。
Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。
类别：Glycosyl transferase 糖基转移酶，分泌蛋白Neuralized (allele: neu A101-lacZ)功能：定位在细胞膜上，促进Delta、Serrate等配体内吞、降解。
（激活Notch）类别：锌指蛋白Ring finger E3，Mind bomb 1 (Mib)功能：调控配体含量，功能类似Neuralized。
类别：Ring finger E3----------------------------------配体细胞↑---------------受体细胞↓--------------------------------------Furin 样转化酶（Furin-like protease）功能：在高尔基体中切割Notch单体，通过Ca2+依赖性的非共价键结合为异源二聚体，然后被转运到细胞膜ADAM-family metalloproteases，Kuzbanian, and Kuzbanian-like金属蛋白酶(Metal Loprotease，ML)/肿瘤坏死因子-a转换酶(TNF-a converting enzyme，TACE)功能：结合配体，裂解Notch N端。
裂解产物(胞外区NECD)被配体表达细胞吞噬，C端继续裂解。
类别：金属蛋白酶γ-secretase（γ-促分泌酶复合体）☆功能：从Notch上切下NICD（Notch intracellular domain，又叫ICN），入核参与调控类别：an enzyme complex that contains presenilin, nicastrin, PEN2 and APH1presenilin早老素nicastrin(Nct)PEN2(Presenilin enhancer 2)APH1(Anterior pharynx defective 1)--------------（Notch 信号活化的“三步蛋白水解模型”）-----------Notch ★功能：Notch信号通路的受体，被水解后NICD(ICN)部分入核，和其他转录因子共同激活下游基因的表达。
（包括EGF重复序列）类别：I型膜蛋白,胞外亚基和跨膜亚基组成异源二聚体同源蛋白：mammal——Notch 1-4; C.elegans ——LIN-12 and GLP-1Deltex（Dx）功能：Notch结合蛋白，启动非CSL依赖性信号通路。
（正or负调控存在争议）类别：Ring finger E3Su(dx), Itch功能：调控受体含量类别：Ring finger E3NEDD4功能：促进Notch降解。
类别：E3 ligaseNumb功能：胞质Notch抑制剂。
通过PTB结构域与Notch结合，并招募含有HECT结构域的E3连接酶，促进降解。
促进Notch的内吞，降低Notch信号的活性。
有发现说Numb可以结合淀粉样前体蛋白(APP)，暗示Notch通路和阿尔兹海默有关。
类别：膜相关蛋白Numb-associated kinase(NAK)功能：激活numb----------------------------------细胞质中↑---------------细胞核内↓--------------------------------------（CSL DNA binding protein）★CBF1 (C promoter binding protein)(RBP-JK(recombination signal binding protein-Jk)) 哺乳动物Su(H) （Suppressor of hairless）果蝇LAG-1 线虫功能：不存在NICD时作为转录抑制因子，而当NICD存在时，激活下游基因的表达。
将胞质中的NICD和DNA上的E(spl)结合。
类别：转录因子Mastermind(Mam) ★功能：结合NICD并促进CSL的功能，稳定NICD、CSL复合体。
类别：co-activator,Hairless, SMRTR功能：结合在CBF1上，NICD的结合会置换SMRT辅阻碍物，及与之结合的HDAC 酶，从而解除转录抑制。
类别：Co-repressorCo-R 功能：广泛存在的转录抑制因子HDAC功能：在co-R存在时结合CSL，阻碍基因转录类别：组蛋白脱乙酰酶E(spl)（enhancer of split）★[哺乳动物中：HES(hairy/enhancer of split)功能：转录抑制因子，抑制神经细胞的形成。
Notch的大部分靶基因都落在E(spl)复合体上。
Split是Notch的别称。
激活的E(spl)反过来调控Delta的活性。
类别：bHLH repessors，bHLH类转录因子中helix-loop-helix结构域介导它与其他bHLH二聚化。
TLE/Groucho (Transducin-like enhancer of split)功能：co-repressor of E(spl)【3】成员之间的关系 signaling cascade概述：ligand(Delta Serrate) → Notch (γ-secretase) → NICD入核 + CSL + Mastermind →下游基因转录。
配体+NECD 可能激活配体的表达，具体机制未知Notch下游靶基因可分为permissive基因，instructive基因[8]。
即NICD替换掉CLS 上的co-repressor，减轻转录的抑制；以及除第一步外还需要NICD作为co-activator，或参与招募co-activator来促进转录。
[Wg和VgBE是Notch permissive基因，它们对Notch浓度的变化不太敏感，E(spl), cut是Notch的instructive基因，它对Notch浓度的变化比较敏感]【4】主要调控手段1.胞外水平，一种是通过与Notch的胞外段相互作用，从而影响正常的Notch受体与配体的结合，进而影响信号的传导，如:Fringe、Wingless，Scabrous等。
另一种是通过在金属蛋白酶的作用下产生受体和配体的活性片段，影响正常Notch受体和配体的结合，如:Kuzbanian、Furin等。
2.胞吞胞吐调控。
如ESCRT 和LGD(Lethal Giant Discs)防止在细胞表面Notch过度聚集引发的非正常γ-secretase剪切。
如Neur和Mib促进配体泛素化，通过epsin 介导的内吞作用使得配体被激活，然后通过需Rab11过程重新回到细胞膜上。
3.胞内水平，调节分子仍然主要是通过蛋白水解和相互作用这两种方式来进行调节的。
主要为:Presenilins蛋白酶;Deltex是一个含有zinc finger结构域的蛋白，是Notch信号途径的调节物;numb是膜相关蛋白抑制Notch受体。
4.胞核水平:如果蝇的核内蛋白Mastermind和Groucho，它们可调控由Notch激活引起的基因表达。
Groucho可与染色质上的组氨酸H3结合使转录停止。
【5】与其他信号通路之间的交联一、Wg & Notch：在果蝇翅膀的发育过程中，两者的功能迭代进行。
1.两者协同在翅原基的形成过程中发挥作用。
2.在未来的翅缘区域，Notch信号通路激活Wg的表达。
3.在Wg表达区域的两侧，Wg激活Delta和Serrate两个Notch配体的表达，通过正反馈维持Wg和Notch浓度。
另外，Wnt可能通过下游dsh拮抗Dx的功能，从而调节Notch信号通路的活性。
【6】发现历史1917年，Morgan及其同事在突变的果蝇中发现Notch基因，因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻(Notch)而得名。
20世纪80年代中期，Artavanis-Tsakonas研究小组首次克隆了该基因，并发现其编码一类大的跨膜受体Notch受体。