notch信号通路

加工或调节分子
• 起始或调节Notch受体 的蛋白裂解过程 • Furin 样转化酶 • 将notch从单链前体→ 异源二聚体，然后被 转运到细胞膜
、ADAM 金属蛋白酶 家族 ADAM 10/Kuz Kuz ( Kuzbanian) ADAM 17/TACE
• 、早老素（presenilin） • 早老素 1/2，Pen-2，Aph1 和 • Nicastrin 组成的 γ-促分泌酶复合体酶切释放 Notch 受体的活化形式 NICD
调节因子
• 胞外的Fringe蛋白（FNG） • 抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活 • 胞内的Deltex（Dtx） • Numb蛋白——抑制notch信号
Notch信号的靶基因
• 多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helixloop-helix，bHLH） • 它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转 录。如哺乳动物中的HES（hairy/ enhancer of split）、果蝇中的E（spl） （enhancer of split） 及非洲爪蟾中的XHey-1，人类的Hes1，Hes5等。
• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白） 和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及 其配体均为单次跨膜蛋白。
• 途径可概括为：Delta→Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基 因转录。
成员
成员
• • • • • • notch配体 notch受体 转录因子CSL 调节因子 相关的酶 notch信号靶分子
Notch 受体
异源二聚体 约300kb的蛋白
• 胞外亚单位（ECN）
• EGF样的重复片段 （EGF-R） • 3个lin12重复片段 （LNF） • ——阻止Notch受体在
结合Notch配体前的异常 激活
跨膜亚Leabharlann Baidu位（NTM）
• • • • • RAM23结构域（RAM） 与csl结合 cdc10/ankrin重复片段（ANK） C-末端的PEST序列（P)，与Notch蛋白的降解有关 NCR （调节功能） notch1-notch4 TAD（转录激活区）notch1.notch2与果蝇dnotch
• 最近研究表明, • 哺乳动物中 ps、nieastrin、 Aph一l 和 pen 一2 四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有 活性的 Y - 分泌酶,催化 Notch 蛋 白水解。 • 认为 P S 是真正切割 Notch 的酶,而 nieastrin Aph一l 和 pen 一2可能通过修饰 ps酶或其底物来 调控γ-促分泌酶复合体酶 的活性
• 2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS）
转录因子 CSL
哺乳动物------CBF1 果蝇----------Suppressor of Hairless (Su(H)) 线虫---------Lag-1 CSL能识别并结合特定的DNA序列 （GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因 的启动子上。 • ICN不存在时，CSL为转录抑制因子。 • 当结合ICN时，CSL能诱导相关基因的表达。 • • • •
notch信号通路
• Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan 在果蝇中发现．因其功能部分缺失会在果蝇翅膀 的边缘造成切迹而命名，1980年此基因首次被克 隆出来。 • Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重 要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和 分化活动，在调节细胞分化，增殖和凋亡，及一 系列生理、病理过程中都起重要作用。
notch配体
• 即，Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族 • • • • • • •
• 在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母， Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged）
特点： ①单次跨膜蛋白糖蛋白 ②胞外有数量不等的EGF样重复区 ③N 端有一个结合 Notch 受体必需的 DSL基序 ④与Notch 受体不同的是, 配体分子的胞浆区很 短, 只有70~ 215个氨基酸残基.