趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展

趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展

第23卷第1期

2OO6年2月

生物学杂志

JOURNALOFBIOLOGY

V o1.23No.1

Feb,2006

趋化因子SDF一1及受体CXCR4研究进展

储子彦,陈晓萍,方晶晶

(浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州I310014)

摘要:趋化因子(chenmklne)是一类一级结构相似,以对白细胞等多种细胞具有趋化定向运动作用为特征的小分子蛋白.功

能研究表明,趋化因子在胚胎发育,血管生成,炎症,肿瘤,史滋病等机体多种生理和病理过程中发挥重要作用,部分趋化

因子的衍生物或抑制物具有潜在的临床应用前景.不久的将来,趋化因子及其受体可能成为疾病治疗的分子靶点.

关键词:趋化因子;SDF一1;CXCR4

中图分类号:4文献标识码:A文章编号:1008—9632(2006)Oi一0011—03

趋化因子是一类重要的免疫调节因子,直接引导

自细胞,包括多种免疫活性细胞进行有方向性迁移,不

仅能精确地调节免疫系统的反应,还对组织,器官形

成,造血系统功能有调节作用.

1趋化因子与受体的结构

趋化因子分子结构中有4个保守的半胱氨酸,形

成2对二硫键,可分成4个亚类:(1)CC亚类,2对二硫

键间无其它氨基酸间隔;(2)CXC亚类,间隔1个氨基

酸;(3)Cx3C亚类,间隔3个氨基酸;(4)C亚类,仅有1

对二硫键.

SDF一1(stromalcell—derivedfactor1)基质细胞来源

因子,属于趋化因子CXC亚家族,编码区含267bp,编码89个氨基酸残基多肽.

CXCR4为SDF一1受体,高度保守,a螺旋跨膜7

次,由352个氨基酸组成,在人体内,编码基因位于人染

色体2q21,有一个胞外N端,3个胞内环,3个胞外环和

1个胞内C端,SDF—l与CXCR4的N端结合,并与CX—CR4和第二胞外环ECI_2(secondextracelluarloop)相互作用才能启动下游信号通路.

2SDF一1/CXCR4生物学意义

2.1与HW病毒感染的关系

CXCR4为嗜T细胞性SI株辅助受体,能与CD4协

同作用,参与CD4抗原与HW表面糖蛋白gpl20结合

介导病毒吸附侵入的过程,CXCR4的N端结构参与病

毒结合,有多个CXCR4结构域特别是第二细胞外环结

构能与HⅣ相互作用.趋化因子与受体的结合能阻断

受体与HⅣ的结合位点防治HⅣ进入细胞,同时趋化

因子对受体的封闭和下调作用也成为一个有效的防治

手段,故趋化因子及其衍生物是辅助受体拮抗剂主要

成分之一.

Fig1Representationof313modelforSDF—ld(NMR}

围1SDF一1n的3D模型

除了SDF一1的衍生物,还发现CXCR4的其他抑制剂,如:AMD一3100通过与CXCR4的第二膜外环的负电荷区域结合,成为迄今为止与CXCR4结合最有效的

非肽类抑制剂.

2.2与造血细胞的关系

2.2.1SDF一1对造血于/祖细胞增殖和分化的影响

Lataillade等【J采用无血清培养基在CD34细胞体

外培养中发现,SDF—la对造血干细胞有刺激其增殖的

作用,并且与其他造血细胞生长因子(HCF)如干细胞因

子(SCF)及白介素一3(IL一3)有协调作用,它还能促进

更多的CD34细胞进入细胞周期,使s期和C2期/M

期细胞明显多于对照组.

2.2.2SDF一1介导造血干/祖细胞的动员过程

研究表明,G—SCF动员外周血时,多种蛋白水解

酶作用于胞外基质,粘附因子,细胞因子及趋化因子解

除细胞与细胞之间形成的紧密结合,促进造血干细胞

收稿日期:2005—05—08;修回日期:2005—08—04

作者简介:储子彦(1982一),女,汉族,本科生;

通讯作者:陈晓萍(1961一),女.汉族,副教授,博士,研究方向为趋化因子作用的分子机制,E—mail:ch)66@.

基金项目:国家人事部留学择优基金和浙江省教育厅基金资助项目,项目号~20040586

第23卷第1期

2006年2月

生物学杂志

JOURNALOFBIOLOGY

V o1.23No.1

Feb,2006

跨越内皮细胞的转运[21,裂解SDF一1及HSC表面的

CXCR4的N端,使HSC失去对SDF一1的趋化作用.

骨髓动员的鼠中,骨髓SDF一1浓度会下降,直接导致

体内丝氨酸蛋白酶的积累,后者直接引起骨髓造血干/

祖细胞的动员[3l.

Fig2Cartoonrepresentationof3DmodelforCXCR4receptor

图2CXCR4的3D模型图

2.2.3对造血干/祖细胞的归巢的影响

2.2.

3.1SDF一1/CXCR4介导造血干/祖细胞的趋化

转移效应

来源于骨髓,脐血,动员外周血中的CD34造血干

细胞表面表达SDF一1受体CXCR4,而骨髓基质表

达的SDF一1能特异对CXCR4产生趋化作用【.因此表达CXCR4的造血干细胞就能够沿着SDF一1的浓度梯度迁移实现归巢过程.CXCR4抗体孵育后的干细胞

无法实现归巢,诱导CXCR4在CD34上的表达,能提高造血干l细胞移植成功率.Benb0ubke一5J在研究造血干细胞活动能力与SDF一1基因多态性之间相关性时发现SDF一13'A等基因存在时唯一能预测CD34细

胞具有良好动员能力的因素.

2.2.

3.2SDF一1/CXCR4诱导CD34细胞穿越内层黏

附于骨髓基质的作用

对CD34细胞进行趋化活性试验发现,SDF一1能

引起造血干/祖细胞迁移率增20~1[6].

人的骨髓内皮细胞连续表达SDF一1,SDF—l吸附

在内皮细胞表面的蛋白多糖上,结合CD34细胞表面

的CXCR4捕获造血干/祖细胞,在黏附分子参与下. HSC与内皮细胞产生黏附,SDF—la可增强HSPC与骨12

髓基质的黏附作用,这与SDF—la的聚糖和葡萄糖胺

聚糖的特性有关.

2.3SDF一1/CXCR4在免疫功能上的作用

SDF一1/CXCR4是B细胞生长发育成熟的关键细

胞因子,骨髓中前B细胞形成需要CXCR4,而胚胎期SDF一1缺乏会损害胎肝前B细胞的发育【.研究发