Boc保护氨基的绿色化学合成方法研究进展_娄绍霞

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以 H2 O 作溶剂， 无需催化剂
［ 14］
Chakraborti 等还报道了利用自来水作 在同一年， 为反应溶剂， 不需要任何催化剂， 脂肪胺或者芳香胺 和（ Boc） 2 O 在室温条件下反应， 可以制备得到相应的 N － Boc 保 护 产 物， 所有实施例的反应收率基本在 90% 以上， 并且反应中没有观察到异氰酸酯和脲等副 产物的生成， 手性胺在反应后只得到光学纯的产物 （ 反应 式 3 ） 。 他 们 认 为 该 反 应 的 机 理 是， H2 O 和 （ Boc） 2 O 中的两个羰基氧原子之间形成氢键 ， 导致 “亲电活化 ” ， 使羰基官能团更加易于被亲核 进 攻。 H2 O 中的氧原子和氨基上的氢原子形成氢键， 另外， 增加了氮原子上的电子云密度 （ 亲核活化 ） 。 然后氮 CO2 和 原子亲核进攻羰基中的碳原子， 消除叔丁醇、 H2 O ， 最后得到产物氨基甲酸酯。该合成方法的优点 是： ①反应条件安全、 无需催化剂； ② 室温下操作； ③ 高收率； ④化学选择性好； ⑤产品易于分离和纯化， 符 ， 使用该方法对环境 合绿色化学的“三重底线理念 ” 无害。
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R， R = H， alkyl， aryl 反应式 2
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Boc 保护基是目前氨基保护中最频繁 综上所述， — 47 —
2011. Vol. 25 ， No． 4 《Reviews》 论文综述 使用， 也是最有效的一种保护基团。在 2006 年以后， 由于可持续发展和绿色化学的理念深入人心 ， 广大化 学工作者成功地发展了几种用 Boc 保护氨基的方法， 这些合成方法适用面广， 反应时间短， 收率高， 对环境 “三重底线理念 ” ， 符合绿色化学 为以后合成人 无害， 员选择和进一步研究用 Boc 保护氨基的绿色化学合 成方法奠定了坚实的基础。
［11 ］ 腈） 反应 ； （ 4 ） 在水和 DMF （ 二甲基甲酰胺 ） 溶液中三乙胺 存在的条件下， 氨基和 BPC （ 叔丁基 － 2 － 吡啶碳酸
盐） 反应
［11 ］
等。
Boc 保护基在温和的酸性条件下很容易去保 此外， 护， 且大规模反应很容易操作。 因此， 用 Boc 保护氨 基生成的 N － 氨基甲酸叔丁酯， 能够作为不同药物和 它们的中间体合成的关键起始原料 。 之前， 文献报道了很多氨基用 Boc 基团保护转变
收稿日期：2011 － 03 － 23 作者简介：娄绍霞（ 1978 ～ ） ， 女， 硕士， 讲师， 从事有机化学合成研究。E － mail： loushaoxia@ 126． com
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2011. Vol. 25 ， No． 4 娄绍霞等 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法研究进展 化工时刊 反应尽可能少使用辅助物质 （ 有机溶剂和另外加入 的试剂） ， 消耗更少的能源， 生成更少的废料。 所以， 近几年化学工作者研究了几种用 Boc 保护氨基的绿 色化学方法， 现综述如下。
［6 ］ 应具有很高的稳定性 ， 并且在多肽的合成中不容 ［7 ］ 易发生消旋 ， 这使它成为保护氨基最有效的基团。 ［1 ， 2 ］
比如： 为 N － 氨基甲酸叔丁酯的方法， （ 1 ） 在 DMAP （ 4 － 二甲氨基吡啶 ） 或无机碱存在 ［ 8， 9 ］ ； 条件下， 氨基和（ Boc） 2 O（ 二碳酸二叔丁酯） 反应 （ 2 ） 在 NaOH 水溶液中， 氨基和 4 － 二甲氨基 － 1 － 叔丁氧羰基吡啶盐酸盐反应［10］； （ 3 ） 在水和二氧六环溶液中三乙胺存在的条件 下， 氨基和 Boc － ON（ 2 － 叔丁氧基碳酰胺 － 2 － 苯乙
Chakraborti 等报道了 就在上述方法发表的同时， 他们的研究成果， 利用 1% 摩尔数的 HClO4 － SiO2 （ 用 在 室 温 （ 30 － 硅胶吸收 高 氯 酸 制 得 ） 作 为 催 化 剂， 35℃ ） 无溶剂的条件下， 用 （ Boc ） 2 O 作为氨基保护基 和脂肪或者芳香胺反应， 以极高的收率 （ 很多实施例 都是 100% ） 得到产物（ 反应式 2 ） 。 在氨基选择性 N － 叔丁氧基羰基化的反应中， HClO4 － SiO2 作为一个 新的、 高效的、 价格低廉和可重复使用的催化剂 ， 发挥 了重要的作用。该合成方法的优点是： ①所用催化剂 价格低廉， 使用方便， 容易处理； ②室温反应且无需溶 剂； ③反应时间短； ④收率非常高； ⑤产品易于分离和 “三重底线理念” 。 纯化， 符合绿色化学的
R NH + （ Boc） 2 O R
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以 HFIP 作溶剂和催化剂
［ 15］
在 2008 年， 伊朗的 Akbar Heydari 等报道， 利用 HFIP（ 1 ， 1， 1， 3， 3， 3 － 六氟异丙醇 ） 作为反应溶剂和 催化剂， 脂肪胺或者芳香胺和 Boc2 O 在室温条件下反 5 ～ 10 min 就可以超过 90% 的高产率制备得到相 应， 应的氨基甲酸酯产物 （ 反应式 4 ） 。 该合成方法的优 点是： ①无需使用任何碱， 金属或路易斯酸催化剂， 且 反应在室温 （ 25 － 30℃ ） 下进行； ② 反应时间短； ③ 具 有高度化学选择性； ④ 无副反应； ⑤ 反应过程和后处 理简单。反应中回收的 HFIP 易于重新利用。
R NH + （ Boc） 2 O R
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以碘 I2 作催化剂
［ 12］
在 2006 年， 印度的 Adapa 等报道， 利用 10% 摩 尔数的碘 I2 作为催化剂， 可以在室温无溶剂的条件 用（ Boc） 2 O 作为氨基保护基和脂肪或者芳香胺反 下， 应， 以中等或者很高的收率得到产物 （ 反应式 1 ） 。 他 I2 作为路易斯酸活 们认为该反应可能的反应机理是 ， 使氮原子上的 化（ Boc） 2 O 分子中的两个羰基氧原子， 孤对电子更加容易亲核进攻羰基 ， 随着叔丁醇和 CO2 的离去， 最后得到 N － Boc 保护的产物， 并且释放出 I2 。 该方法的优点是： ①反应条件温和， 无需溶剂， 操作简 单； ②催化剂很便宜， 用量小， 是一个随时可用和环境 友好的催化剂； ③它具有高度的化学选择性； ④可以广 泛使用不同的反应原料； ⑤没有副反应。
Lou Shaoxia
（ Tianjin Bohai Vocational Technical College，Tianjin 300402 ） Abstract Keywords Several synthetic methods of green chemistry for Boc － protected amino Groups were summarized in Boc － protected amino group synthesis green chemistry triple bottom line philosophy
this paper． The advantage of each method was evaluated． The future research direction was proposed．
在有机合成化学中存在各种官能团 ， 为了能够让 化学反应选择性在其中一个官能团上进行 ， 就非常有 必要对其它官能团进行保护。 而氨基官能团存在于 所以， 氨基的保护策略 很多有生理活性的化合物中， 。 选择是所有合成化学工作者必须要解决的问题 ［3 ～ 5 ］ 比如， 氨基的酰化 是一个简单的保护方法， 但是 得到的酰化衍生物去保护再生成氨基 ， 需要苛刻的反 应条件， 这对很多化合物来说是不合适的， 因此要求 氨基的保护基团能在温和的条件下去保护。 而 Boc （ 叔丁氧羰基） 保护基团由于其对催化加氢和亲核反
以上这些合成方法都有不同的缺点， 比如， 需要 的反应时间长； 需要专门去制备 N － 叔丁氧羰基化试 DMAP 的 剂； 需要辅助物质 （ 如溶剂， 碱等 ） 。 另外， 高毒性使得它和以它为原料衍生化的试剂倍受关注 和争议。而在反应中使用碱， 会产生异氰酸酯和脲等 很多副产物。从现在的环境保护角度考虑， 要求化学
R NH + （ Boc） 2 O
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→
RT
HClO4 － SiO2 （ 1 mol% ） Solvent － free
R NBoc R
1
→
RT， 5 － 10 min
（ CF3 ） 2 CHOH
R NB aryl 反应式 4
Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 研究进展
娄绍霞
（ 天津渤海职业技术学院， 天津 300402 ）
摘 要 综述了几种 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 ， 并对每种方法的优点进行了评价 ， 提出了以后的研究方向 。 Boc 保护 氨基官能团 合成 绿色化学 三重底线理念
关键词
Research Progress in Synthetic Methods of Green Chemistry for Boc － Protected Amino Groups
参考文献 ［ 1］ Kocienski P J． Protecting Groups［ M］ ． Georg Thieme Verlag： New York， 2000 ［ 2］ Sartori G，Ballini R，Bigi F． ， et al． Protection （ and deprotection） of functional groups in organic synthesis by ． Chem． Rev． ， 2004 ， 104 heterogeneous catalysis ［J］ （ 1 ） ： 199 ～ 250 ［ 3］ Chakraborti A K，Gulhane R． Zirconium （ IV ） chloride as a new，highly efficient，and reusable catalyst for acetylation of phenols，thiols，amines，and alcohols under solvent － free conditions［ J］ ． Synlett， 2004 ，（ 4 ） ： 627 ～ 630 ［ 4］ Chakraborti A K，Gulhane R，Shivani． Bismuth oxide perchlorate as a highly efficient catalyst for heteroatom acylation under solvent － free conditions［J］ ． Synlett，2003 ， （ 12 ） ： 1805 ～ 1808 ［ 5］ Chakraborti A K，Gulhane R，Shivani． Copper （ II ） tetrafluoroborate － catalyzed acetylation of phenols，thiols，alcohols，and amines［ J］ ． Synthesis， 2004 ，（ 1 ） ： 111 ～ 115 ［ 6］ Xiuo X Yi，Ngu K，Choa C． ，et al． Selective solid phase synthesis of ureas and hydantoins from common phenyl carbamate intermediates ［J］ ． J． Org． Chem． ， 1997 ， 62 （ 20 ） ： 6968 ～ 6973 ［ 7］ Merrifield R B，Solid phase peptide synthesis． II． The synthesis of bradykinin［ J］ ． J． Am． Chem． Soc． ，1964 ， 86 （ 2 ） ： 304 ～ 305 ［ 8］ Basel Y，Hassner A． Di － tert － butyl dicarbonate and 4 － （ dimethylamino ） pyridine Revisited． Their reactions with amines and alcohols［ J］ ． J． Org． Chem． ， 2000 ， 65 （ 20 ） ： 6368 ～ 6380 ［ 9］ Lutz C，Lutz V，Knochel P． Enantioselective synthesis of 1， 2 －， 1， 3 － and 1 ， 4 － aminoalcohols by the addition of dialkylzincs to 1 ， 2 － ，1 ， 3 － and 1 ， 4 － aminoaldehydes ［ J］ ． Tetrahedron， 1998 ， 54 （ 23 ） ： 6385 ～ 6402 ［ 10］ Guibe － Jampel E，Wakselman M． An easy preparation of the water － soluble t － butoxycarbonylating agent 1 － boc － 4 － dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate ［J］ ． 1977 ，（ 11 ） ： 772 Synthesis， ［ 11］ Greene T W，Wuts P G M． Protecting Group in Organic Synthesis，3rd ed． ［M］ ． John Wiley and Sons： New York， 1999 ［ 12］ Varala R，Nuvula S，Adapa S R． Molecular iodine － catalyzed facile procedure for N － boc protection of amines ［ J］ ． J． Org． Chem． 2006 ， 71 （ 21 ） ： 8283 ～ 8286 ［ 13］ Chakraborti A K，Chankeshwara S V． HClO4 － SiO2 as a new，highly efficient，inexpensive and reusable catalyst for N － tert － butoxycarbonylation of amines［ J］ ． Org． Biomol． Chem． ， 2006 ， 4 （ 14 ） ： 2769 ～ 2771 ［ 14］ Chankeshwara S V，Chakraborti A K． Catalyst － free chemoselective N － tert － butyloxycarbonylation of amines in water ［ J］ ． Org． Lett． ， 2006 ， 8 （ 15 ） ： 3259 ～ 3262 ［ 15］ Heydari A，Khaksar S，Tajbakhsh M． 1 ， 1， 1， 3， 3， 3－ Hexafluoroisopropanol： a recyclable organocatalyst for N J］ ． Synthesis， 2008 ，（ 19 ） ： － Boc protection of amines［ 3126 ～ 3130