紫杉醇提炼步骤

紫杉醇规模生产工艺及方案（1500吨/年规模）

一、项目规模生产工艺方案

1、紫杉醇概述紫杉醇具有复杂的化学结构，母核部分是一个复杂的四环体系，有许多的功能基团和立体化学特征，化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链，分子中有11个手性中心和多个取代基团，分子式为C47H51NO14，相对分子质量853.92，元素百分比（%）C：66.41，H:6.02，N:1.64，O:26.23。紫杉醇结构式为：紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。甲醇制3mg/ml 的溶液，比旋度为-48℃~56℃。甲醇制15μg/ml的溶液，在227nm处有最大紫外吸收，10mg紫杉醇加甲醇溶液10ml溶解后应澄清无色。紫杉醇注射剂是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗每咸的G2和M期，适用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线的二线治疗。用于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等治疗，静脉给予紫杉醇注射剂，药物血浆浓度呈双曲线，蛋白结合率89%~98%，主要在肝脏代谢，随胆汗进入肠道，经粪便排出体外（﹥90%），经肾清除只占总清除的1%~8%。

红豆杉浸膏

1.1操作过程：

（1）浸提：将原料投入提取罐内，干红豆杉每罐填装约1.2吨的原料，加入约4吨的甲醇浸提，温度为45±5℃，每遍循环浸提大于4小时，浸提完成后，将浸提液排入浸提液储罐中，进行蒸汽吹渣，温度控制在85±5℃,压力小于等0.2Mpa，回收残余的甲醇溶液，吹渣结束后，将废渣移到废料堆场集中处理。

（2）浓缩：浓缩温度控制在45±5℃，真空度控制在-0.07±00.1Mpa，浸提液浓缩至比重达到0.95~1.05时，将浓缩液放出到专用的储罐中。（3）萃取：将计量后的浸提浓缩液注入萃取罐，加入醋酸乙酯（按物料：醋酸乙酯=1：1），萃取三次，将醋酸乙酯层重液排入指定贮罐，将贮罐内的醋酸乙酯液抽入浓缩锅进行初浓缩预处理，温度控制在45±5℃，待浓缩液比重达到1.40±0.05时，将浓缩后的醋酸乙酯液排入指定贮罐中。

（4）干燥：将浓缩后的醋酸乙酯萃取液抽入蒸发罐内，罐内温度不超过45±5℃，真空度为-0.06±00.1Mpa，浸膏置真空干燥箱内干燥，干燥完成后，取出产品，凉干，敲碎，经检验合格后即成为紫杉醇浸膏，用铁桶封装，入库阴凉保存。

1.2紫杉醇粗制工艺步骤

1.2.1操作过程

（1）配料、装柱：将紫杉醇浸膏约100kg按物料、重量比1：1的比例加入100-200目的硅胶搅拌均匀，真空干燥，装柱。

（2）一次层析、浓缩：配制不同极性的淋洗液（乙酸乙酯：正已烷

=3：7和3：2两种淋洗液）淋洗，根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。

（3）二次层析、浓缩：将浓缩后的紫杉醇收集液按物料比硅胶1：1（v：w）加入100～200目的硅胶，搅拌均匀，装柱，淋洗液淋洗。根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。（4）脱色、结晶、干燥：加甲醇溶解后，按（物料：活性碳=3：1）称取一定量的活性碳脱色，将脱色后的溶解液，缓慢加入水结晶，干燥，干燥后的固体即为紫杉醇半成品。

1.2.2 操作过程

（1）配料、上柱紫杉醇半成品原料，将原料按1：3（g/ml）的比例溶解在醋酸乙酯中，用200-300目的硅胶湿法装柱，加入不同极性（甲醇/醋酸乙酯=3‰、6‰、12‰；配制极性的偏差在±0.5‰）的洗脱液对填装的原料进行梯度洗脱，检测，将含高紫杉醇的收集液选出。（2）浓缩：将上述收集液，真空浓缩。

（3）结晶、干燥（十万级洁净区）将物料用丙酮溶解（物料：丙酮=1：15w/v），待溶解完全后按1：2（v/v）的比例缓慢加入石油醚，边加边搅拌，析出大量白色结晶颗粒后，停止搅拌，静置2~4小时。结晶完成后晶体用石油醚洗涤，洗涤2~3次，每次不低于1L，真空过滤抽干表面残留溶剂。真空干燥8~12个小时，烘干，干燥失重应≤0.8%，粉碎，填写请验单送化验室检验，含量≥98.5%以上的紫杉醇则成为最终合格产品。

（4）包装：将紫杉醇成品精确称重，按批生产指令规定的包装规格

（100g/包、500g/包）用铝塑复合膜包装袋包装，热合封口，外套聚乙烯塑料袋，最后再用纸盒包装。

二、项目建设工程方案

1、项目工程建设规划建立年处理1500吨红豆杉，年产紫杉醇100公斤，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ10-DABⅢ100公斤。

2、项目产品种类、产量和主要技术指标技术系统起始原料产品种类技术指标产量备注提取及前处理500-1000吨鲜枝叶总紫杉烷类粗提物①提取率＞90%；②10000kg/日③0.1‰Taxol、0.3 ‰7-木糖10去乙酰紫杉醇等5.0-10吨浸膏环保、节约和高效工业色谱制备浸膏紫杉醇、10-DABⅢ、7-木糖类紫杉烷等①紫杉醇回收率＞60%，纯度≥99.5%；②10-DABⅢ回收率＞80%，纯度≥95%；③7-木糖类紫杉烷回收率＞80%。①25-50kg紫杉醇；②60-100kg 50% 7-木糖类紫杉③50-100kg 50% 非紫杉醇的紫杉烷。高标准控制方法，工艺稳定，色谱系统选择性高。

3、红豆杉提取纯化生产线项目设计规模及主要经济指标序号指标名称单位指标备注

1 设计规模（年处理红豆杉）吨1500 年生产能力（产成品）公斤100

2 年工作日天250 每日二班制

3 主要原材料、燃料甲醇、正己烷、乙酸乙酯等吨/年108 燃料煤

吨/年150 包装材料公斤/年350

4 公用系统消耗循环水米3/年1000 自来水米3/年4000 电万度/年10

5 “三废”排放量废水万米3/年0.4 主要为清洁用水废渣吨/年1400

6 年运输量吨/年3000 其中：运入吨/年1500 运出吨/年1500

7 总定员人85 生产及辅助工人人65 技术人员人10 管理人员人10

8 总投资额万元2000 9 新增销售收入万元/年5000 10 新增利税万元/年2000

4、工程设计原则

（1）在保证环保的基础上，建设适宜产品工业化生产的厂房及相关设施，积极采用国内成熟的先进工艺和设备，以保证产品质量，节约能源，提高劳动生产率和经济效益。

（2）工程设计符合国家药品生产质量规范要求（GMP）要求。（3）工程设计遵守现行防火、安全、卫生、环保、劳动保护等有关规范、规程、法规。

（4）严格质量管理制度，树立质量第一思想，确保工程质量。（5）建设工艺优化、全管道封闭式的产业生产线。

5、车间设计与布置

（1）车间根据工艺和GMP的要求，精制、烘干、内包装，按医药洁净厂房设计建设，其余均按一般工业或民用建筑标准设计建设，在