药物释放系统修

白血病的临床效果良好.而将治疗性基因靶向肿瘤是治愈恶性疾病中一个
有吸引力的概念 ,如以 DNA 与阳离子聚合物聚乙烯亚胺( PEI) 间的静电
作用制备纳米复合物 ,然后利用高碘酸氧化的转铁蛋白( t ransfer rin)上的
醛基与 PEI上氨基反应制备 DNA2t ransferrin2PEI复合物 ,并外覆聚乙二
还有绕过表皮障碍的策略 ,如开发的一种有 400 个显
微针的装置[13 ],以涂覆药物的硅针头或内充药液的
中空金属针头直接插入角质层下给药 ,可使药物通量
增加10 万倍 ,且可以与离子电渗疗法结合使用.另外 ,
超声、 离子电渗、 电穿孔等物理方法也可以增加药
物透过角质层的通量 ,与化学促渗剂协同使用更有效.
[ 19 ].其他黏附材料有羧甲基纤维素钠、 聚乙烯醇和聚乙二醇等 ,可
通过乳化和聚合等技术制备成微粒或纳米粒 ,但其非特异性键合能力
也限制了其走向市场.最近 ,利用凝集素和其他黏附分子与细胞表面和
黏液素的特异相互作用的 “第二代生物黏附” 概念正受到越来越多
的关注[20 ]。
四、靶向药物释放系统(targeting drugdelivery systems)
三、黏膜药物释放系统(mucosal drugdelivery systems)
黏膜存在于人体各腔道内 ,具有一定渗透性且血管分布丰富 ,可吸收 药物直接进入系统循环 ,从而避免了口服药物面临的胃肠道代谢和肝脏 首过效应 ,是药物释放的又一个重要途径.
通过口腔黏膜释放的药物有心血管药物 ,如硝化甘油、 卡托普利、 维拉帕米和普罗帕酮;激素类药物 ,如睾丸激素和雌激素的口腔黏膜剂 , 能够促进肌肉生长、 增加肌力、 调节机体状态等;止痛和镇静药物 ,如 芬太奴的口腔黏膜剂已获 FDA 批准上市用于癌症患者止痛 ,它是将芬 太奴柠檬酸盐与糖类赋形剂制成糖锭剂 ,给药后 15 min 内达止痛药浓 (约1μg · L - 1) ,22 min 达最大血药浓度[ (310±110)μg · L - 1] ,快速 起效止痛[14 ].然而,对肽类和蛋白质药物,由于口腔黏膜存在疏水2亲水 屏障和酶屏障 ,其系统生物利用度通常不到 5 % ,可使用促渗剂以增加 膜渗透性和/或加入酶抑制剂以增加其稳定性 ,进行分子修饰或使用生 物黏附材料[15 ]等方法加以改进 ,制剂形式可为片剂、 贴剂、 喷雾剂 和微球等. Ora-lin (胰岛素)即是基于 RapidMistTM专利技术的口腔喷 雾剂[16 ],将胰岛素制成精细颗粒气雾剂(7～10μm) ,借助高速喷雾装 置将药物喷入患者口中 ,适时给以促吸收剂 ,胰岛素分子被快速吸 收 ,10 min 内就可在系统循环中检测到,血药浓度和降血糖水平明显优 于皮下注射胰岛素.
不过 ,现在已经出现了许多口服释放大分子的方法 ,包括以前体药物形 式改进其在胃肠道苛刻环境中蛋白水解稳定性;使用促吸收剂或酶抑制 剂;制备微米或纳米结构生物黏附系统以通过细胞或细胞间隙进入上皮 细胞;基于分子结构修饰的聚合物-蛋白质偶联药物[9 ];克服生物膜屏 障(如小肠上皮细胞)的技术 ,如小于 10μm的脂质体或聚合物微球载体 或纳米粒跨 Peyer’ s Patches (小肠中椭圆形淋巴组织小结)的吸收 , 特别是与靶向技术结合的跨细胞主动吸收[ 10 ]等 ,在实验室和临床试 验中都取得很好效果.如美国 Nobex 公司开发的口服药物释放技术 , 通过化学反应将两亲性低聚物连接到药物分子的特定位点 ,可提高药 物对酶解的耐受稳定性、 促进药物吸收并改善其药理性能.两亲性低 聚物是将亲脂性烷基键合到亲水性聚乙二醇( PEG)分子上形成的 ,改 变二者的比例可容易地使低聚物表现出亲脂性或亲水性 ,从而克服胃 肠道吸收屏障. 两亲性低聚物-胰岛素口服释放系统在动物、 健康志愿 者和 1、 2 型糖尿病患者(临床 Ⅱ期)体内是安全的 ,且被快速吸收 ,与 正常人体分泌胰岛素的生理路径一样通过门脉循环进入肝脏 ,表现出 明显降血糖效果[11 ]
一、口服药物释放系统(oral drugdelivery systems)
口服给药是释放药物入系统循环最 广泛和普遍的方法.约占整个市场的50%以 上份额，它不仅服用方便、 安全 ,更重要 的是 ,对于那些必须长期甚至终身服用的 药物(如胰岛素) ,口服是最理想和最易被患 者接受的给药方式.口服释药产品在其市场 上主要有三类技术：口服控释技术，口腔 速崩技术和遮味技术
对于除注射途径外难以其他方式给药的系统循环起效药物 ,如用
于止痛的吗啡和芬太奴 ,及肽类和蛋白质(如胰岛素、 干扰素和降钙
素)等 ,人们正在积极开发鼻腔释放系统[ 17 ]. 而且 ,鼻腔相关的淋巴
组织不仅能引起系统免疫反应 ,还能引起体液免疫(浆膜和黏膜免疫 ,
免疫球蛋白 IgA 和 IgG抗体)和细胞免疫反应(CD4 和 CD8 反应) ,因
肿瘤靶向药物释放系统多利用能识别肿瘤的抗体、 多肽和凝集素等
分子修饰微粒及脂质体等载体[23 ],可将抗癌药物直接释放到肿瘤部位或
进入肿瘤 细 胞 , 以 抑 制 和 杀 死 肿 瘤. 单 克 隆 抗 体(MAbs)[24 ]、 外
源凝集素[ 25 ]等修饰的药物载体靶向治疗转移性乳腺癌、 结肠直肠癌和
二、 透皮药物释放系统(t rans2dermaldrug deliveห้องสมุดไป่ตู้y systems)
透皮药物释放是口服药物治疗的一个有力 竞争途径.在美国 ,临床评价的 129 个药物释放 候选产品中 ,51 个是透皮系统; 77 个临床前研 究的候选产品中 30 %是透皮系统.而且 ,已经 有 10 种药物的透皮释放系统实现商品化 — — — 用作镇静剂的东莨菪碱、硝化甘油、 降压 药可乐定、 雌二醇(含或不含炔诺酮或左炔诺 孕酮) 、 睾丸激素、 止痛剂芬太奴、 烟碱(尼 古丁) 、 利尿药二硝基异山梨醇、 β2受体阻 滞剂噻吗咯尔和抗组胺药曲普立啶[12 ].
其药物作用靶点多在细胞内 ,可利用单克隆抗体介导和受体介导的细胞内
吞作用实现药物2载体主动跨细胞膜吸收 ,将重组蛋白质或基因释放到肿
质层的孔(直径不到脂质体分子的1/ 10) ,体内实验表
明包埋蛋白质或多肽 (如胰岛素) 的 transfer-somes
在 30 min 内就有一半剂量渗透进入皮肤.通过水合作
用和二甲基亚砜、 脂肪酸、 表面活性剂等化学促渗
剂改变角质层结构(进入脂质双分子层后以旋转、 振
动和形成微腔等方式破坏脂质结构) ,利于药物扩散.
在作用位点或吸收位点的停留时间 ,人们开发了一种有效的生物黏附
鼻腔释放系统 ,如添加生物黏附材料壳聚糖制成胰岛素液体或颗粒制
剂 ,鼻腔给药能显著提高生物利用度(9 %～15 %) ;利用荷正电壳聚糖
与负电 DNA 间聚电解质络合作用 ,通过简单混合搅拌制备壳聚糖-
DNA 疫苗纳米粒 ,鼻腔给药后能引起与皮下注射相近的免疫效果
靶向药物释放系统可将药物靶向病灶部位 ,对非靶器官、 组织和细胞影响很小 , 既提高疗效又减少了药物的毒副作用.靶向性分被动与主动靶向.被动靶向依尺寸、 表面电荷和亲疏水性使药物载体在体内某些组织自然聚集发挥药效;主动靶向是选择 外部环境响应性载体材料(如温敏、 p H 敏感或磁性材料) ,或通过连接与特定器官、 组织和细胞具有选择性亲和力的配体(如抗体)修饰药物载体表面 ,使其主动聚集在靶 点释放药物 ,提高治疗指数.目前研究包括靶向大脑、 肿瘤、 巨噬细胞和肝细胞等组 织和细胞的药物/基因释放系统.大脑中存在独特的血脑屏障( blood brain bar2rier ,BBB) ,由软脑膜、 脑毛细血管壁和包在血管壁外的星状胶质细胞形成的胶 质膜构成 ,它将大脑软组织的胞外流体与血液分隔开 ,既使大脑不受系统循环影响 , 又可将潜在的毒性物质从大脑中清除.但是 ,紧密结合使胞饮作用下降 100 倍 ,导致 分子跨细胞或细胞间隙扩散十分困难 , > 98 %的药物(尤其是亲水性分子和大分子药 物)难被吸收.为了克服血脑屏障 ,人们已经开发多种脑部药物释放方法[21 ,22 ],其中 一种有效的手段是利用大脑内皮细胞上存在的受体分子 ,以受体介导的跨细胞摄入 机理实现脑靶向给药 ,即利用抗生物素蛋白2生物素识别技术 ,将药物与生物素连接 , 同时以抗生物素蛋白链菌素连接能靶向受体的载体(如胰岛素或转铁蛋白) ,通过载体 2受体识别靶向大脑内皮细胞上相应的受体分子而被吸收。
此 ,流感、 百日咳、 白喉和DNA 的鼻腔疫苗系统也日益受到重视.另
外 ,研究表明经鼻腔释放的药物可直接通过位于鼻腔的嗅觉区传递到
中枢神经系统(CNS)[18 ],这意味着药物可以快速和/或特异性靶向大
脑 ,在帕金森症、 阿尔茨海默症或疼痛的治疗中发挥作用.为了克服
鼻腔黏膜的低渗透性以及黏膜纤毛清除机制 ,延长黏膜药物释放系统
醇将能与复合物发生相互作用的非特异性血液成分和非靶向细胞屏蔽开 ,
可靶向远处肿瘤表达基因 ,编码高活性、 高细胞毒性的肿瘤坏死因子α
( TNF α) ,导致肿瘤出血坏死 ,抑制肿瘤生长[26 ].同样 ,结合糖基化配体
的脂质体或聚氨基酸载体[ 27 ]的主动靶向方法也可以实现基因的靶向释
放.另外 ,因为肿瘤源自肿瘤抑制基因不正常工作及其编码蛋白质的失活 ,
目前 ,抗生素如头孢氨苄 ,心血管药物如硝苯地平、 硝 化甘油等口服释放系统已经商品化;抗癌药物口服释放系统 如 Capecitabine (氟嘧啶药物) ,在转移性结肠直肠癌患者的 临床 Ⅲ期试验中 ,表现出比注射给药更高的活性和安全性
[6 ].
尽管小分子口服释放系统的商业化开发取得了巨大成
功 ,但是药理作用强、 副作用少的蛋白质、 肽类、 疫苗和 核酸等生化药物的口服释放系统研发一直是极具挑战性的工 作[7 ]。目前仅在美国就有至少30 种大分子药物获准进行商 业化生产 ,超过 130 种正处于不同阶段的临床试验[ 8 ],其中 口服释放系统仍将是首选. 因为该类药物: (1)分子量大,脂溶 性差 ,难以通过生物膜屏障; (2)胃肠道中存在大量水解酶可 降解多肽; (3)吸收后易被肝脏消除(首过效应) ;所以现在只能 通过注射途径给药 ,患者不易接受.
由于表皮(特别是角质层)是皮肤有效地、 选择
性阻碍化学物质渗透的控制因素 ,因此 ,目前研究多
集中在克服渗透障碍以增加药物透皮量的方法上.例
如 ,在脂质体中加入表面活性剂分子(如胆酸钠)并包
埋药物形成尺寸为 200～300 nm 的囊泡
transfersomes ,该囊泡具有超变形能力 ,能够挤过角
2019年，全球口内速释片销售额近2亿美元。2019年，氯雷他定口内 速释片1个产品的销售额就达3.83亿美元。预计在今后5年中，美国、欧 洲诸国和日本的口内速释制剂市场将得到迅速发展， 2.1.2 口服控释制剂
2019年，口服控释制剂市场为216亿美元，2019年销售额达330亿美 元，年增长率为9%。2019年盐酸羟考酮控释片、盐酸安非他酮缓释片 和文拉法辛控释胶囊的销售额分别超过15亿美元，较2019年分别增长 6.86%，31.28%和33.36%，而奥美拉唑缓释胶囊因专利到期销售额 31.03亿美元较上一年的33.99亿美元减少22.41%控释制剂技术主要应用 于治疗高血压、注意力缺陷机能亢进疾病（ADHD，多动症），胃食管 返流疾病、抑郁、鼻窦炎/过敏、糖尿病、抗菌、偏头痛、尿失禁、骨质 疏松、关节炎、胆固醇高和癫痫等领域的药物。在某些治疗领域出现了 激烈的市场竞争，如治疗注意力缺陷机能亢进疾病。
2.1.1 口内速释片 口内速释片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。
此种新颖片剂型最适于儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人。制备工 艺有冻干法、压模法、直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法， 其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接 压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物 辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。