细胞综述

NF-κB的组成及其经典信号通路概述
在单细胞和多细胞中，都存在着程序性细胞死亡（programmed cell death）即细胞凋亡，多项实验和现在的科学家们都认为细胞凋亡不是一个简单的细胞坏死的过程，它需要诸多基因和蛋白质的共同参与，是一个高度有序、自动死亡的过程。

细胞凋亡在生物生命过程中发挥着极其重要的作用，如神经纤维细胞对靶点细胞的生物的择、胚胎发育时期脚趾之间的细胞、免疫系统是细胞的死亡、植物中绒毡层细胞的死亡、酵母细胞中部分酵母细胞的死亡都属于细胞凋亡的过程。

细胞凋亡是一种保护性机制，有利于个体的生长发育、细胞的更新，种群合理密度的保持，把受伤的、受感染的、老化的的细胞及时清理出去，对于生物的正常生命活动特别是免疫系统的正常运行具有重要的功能。

细胞凋亡现在引人注目的是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,NTF)中的NF-κB，近年来在肿瘤、癌症、白血病等疾病机理的研究中均发现了NF-κB与这些疾病有关系。

最近有报告指出。

NF-κB信号的失调可导致炎症反应和肿瘤等疾病的发生, NF-κB信号在多种白血病细胞中, 特别是白血病干细胞中持续活化。

在运动神经元与靶细胞接触时由于竞争神经生长因子（nerve growth factor，NGF）来与靶细胞的数量配对时也发现了NF-κB。

NF-κB的组成
NF-κB（nuclear factor k gene binding，NF-κB）的全称是细胞核因子κB 又称κ基因结合核因子，是一广泛存在于细胞中的具有多向性调节作用的蛋白质分子，参与细胞激酶、趋化因子、生长因子、细胞黏附因子及早期反应的蛋白质分子基因的转录，其活性受到一个强抑制物Iκ B 的抑制。

近年来研究结果表明：NF-κ B 能介导广泛的生物学作用，参与多种疾病的发生发展过程。

NF-κB 在细胞凋亡中有一定的作用。

在哺乳动物中，其五个家族成员包括：NF-kB1 (p105/p50), NF-kB2
(p100/p52), RelA (p65), RelB，c-Rel 。

其中NF-kB1和NF-kB2是由p105和p50降解而成的，而p105和p50是分别由DNA上基因p50 and p52分别编码合成的。

这五个成员的共同点是它们的N末端均包含一个约300个氨基酸的高度同源序列,称为Rel同源结构域(Rel homology domain, RHD), 该结构域介导其与DNA结合及二聚化。

RHD包含着一个核定位序列（nuclear localization sequence ，NLS)，RHD与二聚化有关的可以与相互作用并且还可以与DNA特定序列相连接、IκB(inhibitor of kappa B)的连接都有关。

RelA、RelB和c-Rel 这3个成员, 它们均含有转录激活结构域(transactivating domain, TAD)；NF-κB1和NF-κB2两个成员, 无TAD结构域，缺乏转录激活活性甚至可能具有转
录抑制活性。

在无外界刺激时, NF-κB二聚体通常与IκB抑制者(inhibitor of kappa B)结合而保留在细胞质中，两条NF-κB信号通路使NF-kB从细胞质移位到细胞核中，炎症因子和病原体相关分子类型Proinflammatory cytokines and pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)，它们与不同的肿瘤坏死因子受体（ tumor necrosis factor receptor ，TNFR) 和类通行受体
（Toll-like receptor ，TLR)和白介素-1受体（interleukin-1 ，IL-1)家族一起作用，而引起IκB抑制者激酶（the IkB kinase ，IKK) 复合体的激活。

这种复合物最常见的的是由IKKa、IKKb催化亚单位和IKKg 调节亚单位（也称NEMO（ NF-kB essential modulator），该复合物主要介导蛋白酶体对p100的剪切和NF-κB2的成熟和活化。

在经典的NF-kB复合物信号途径中，激活的IKK
复合物主要是通过IKKg依赖途径来催化IBKs(IBKa上的Ser32 和Ser36 ）磷酸化、IKBa（位于IkBa上的 Lys21 和Lys22 ）的聚泛素化、随后的26s蛋白酶体的下降。

释放的NF-kB 二聚体（此途径中，最常见的p50–RelA dimer)转移到细胞核中连接在DNA的激活基因上。

κB蛋白家族成员有IκBα、IκBβ、IκBδ、IκBε、Bcl-3以及NF-κB1和2的前体(p105和p100), 这些家族成员都具有能与Rel蛋白相互作用的锚蛋白重复（5-7个）序列(ankyrin repeat domain, ARD), 其中部分
IκB蛋白家族成员的C-端还含有PEST序列, 该序列可被其相应的E3泛素连接酶识别而介导其被蛋白酶体降解。

IκBα、IκBβ和IκBε和NF-κB1/2的前体主要起到抑制NF-κB活性的功能, 而Bcl3和IκBδ以及NF-κB1和2根据细胞不同可起到抑制或激活两种相反的功能κB的降解过程受到IKK激酶(Iκ B kinases)复合物的磷酸化调节。

IKK激酶复合物磷酸化IκB蛋白,使其暴露于蛋白酶体降解体系而被降解, 从而释放NF-κB复合体, 使其进入细胞核而诱导靶基因的表达。

所以, IKK激酶复合物是NF-κB信号传导通路的关键性激酶。

、
经典信号通路概述
经典的NF-kB 通路是以依赖 IkB的 IKKb 减少为基础的，这一机制对于先天性免疫来说是必不可少的。

经典的NF-kB 二聚体（主要是通路p50–RelA) 是用来激活和移位是趋化素、细胞因子、粘附因子[细胞间隙连接分子Ⅰ（intercellular adhesionmolecule 1 ，ICAM-1），血管粘接分子Ⅰ（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)，内表皮白血球粘接分子（endothelial–leukocyte adhesion molecule 1，ELAM)] 的增加表达的]和酶，可以表达次级炎症中介者和凋亡抑制物。

对于炎症的消除、吞噬细胞可以激活巨噬细胞等的NF-kB 机制。

例如炎性分子TNFα通过其特异性受体而募集TRADD、CIAP1/2、TRAF2/5和RIP1等组成的复合物到受体上, 接头蛋白RIP1被泛素化酶CIAP和TRAF泛素化, 通过TAK1激活IKK激酶; TLR和IL1R在其相应的配体诱导下通过接头蛋白MYD88将IRAK4、IRAK1和TRAF6复合物募集到受体上, 通过IRAK4激活IRAK1而诱导NF-κB信号活化，T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)及其辅助受体CD79a/b和CD19诱导PKCb的活化, 再可通过诱导CARD11:MALT1:Bcl-10复合物的形成而激活IKK/NF-κB介导的经典通路的活化。

作为特定的识别受体,TLRs参与到 NF-kB，可以触发经典NF-kB信号通路。

而TLR4主要由脂多糖(LPS，由革兰氏阴性细菌产生)激活，TLR2承认更大范围的微生物产品,包括肽聚糖和脂蛋白，TLR5是特定识别细菌鞭毛蛋白，TLR9识别识别细菌的DNA，TLR3是受体识别双链RNA（由病毒产生）。

尽管这种多样性,所有的TLRs的参与是导致NF-kB激活和感应目标基因的NF-kB。

髓性细胞,主要致力于细胞的先天性免疫,高水平表达TLRs和NF-kB家族成员。

粒细胞巨噬细胞并被集落形成刺激因素(GM-CSF)和 IL-6的分泌而减少了生产TNF-a的能力。

通过巨噬细胞和中性粒细胞氮中间体生产活性氧在控制的许多细菌和寄生虫感染方
面也很重要。

这是一个复杂的过程干扰素(IFN)- g是一个重要因素，还需要额外的辅助因子,例如TNF，很多过程提供第二个信号来完成NF-kB激活。

自身也需要表达的p40子单元通过激活巨噬细胞IL-12，IL-12生产导致激活自然杀伤(NK)细胞和提高他们的细胞溶解的活动和生产力IFN-g。

这些先天免疫事件是重要的抵抗许多不同的病毒,细菌和寄生虫感染,并提供一个非特异性机制的阻力在安装一个自适应免疫反应。

通过IKKb-依赖经典途径是需要激活先天免疫反应。

有趣的是,许多先天免疫的功能IKKb和在 RelA是外露的可能在上皮细胞组织,如肺、肝和肠粘膜,它进来接触各种各样的病原体。

然而,NF-kB的目标基因调解在这些细胞类型的先天免疫有待确认。

IKKb和RelA 还必需淋巴细胞抑制细胞凋亡在回应TNF。

尽管NF-kB不需要淋巴细胞的发展本身,它是需要抑制淋巴细胞。

参考资料为：Giuseppina Bonizzi and Michael Ka.The two NF-kB activation pathways and their role in innate and adaptive
Immunity
刘新利李静章骏.NF-κB信号与白血病。