复发性流产的原因及免疫治疗进展

2010年5月第17卷第13期研究进展

毒基是从蟾酥中分离出来的单体化合物，大量的研究表明其具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和分化、杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤血管生成、增强机体免疫力等多方面的作用，显示出确切的抗肿瘤活性，所以具有较高的研究价值和临床应用前景。

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（收稿日期：2010-03-30）

由于医疗水平的不断提高，我国对于造成复发性流产的相关原因以及发病机制认识逐渐深入，但由于一些不确定因素使得当前还有40%左右的流产原因未能确定[1]。但专家们渐渐加强了对生殖免疫学的研究，使得对妊娠免疫、免疫性不孕、复发性流产的相关难题有了进一步的研究，明确了免疫因素对于孕妇的生殖过程有着极为重要的影响，对于不能明确判定复发性流产时，常常与免疫失调因素有很大的关系，普遍认定流产将会造成免疫排斥[2]。笔者在文中重点研究了导致复发性流产的原因，以及怎样选择科学合理的治疗方法。

1引发复发性流的产原因

1.1病因

医学临床资料研究显示，很多原因都可能造成复发性流产，而免疫学因素就是当前极为普遍的因素[3]。参照免疫学有关知识可知，胎儿-胎盘单位的形成大部分是受到了父母双方的遗传影响，这相对母体而言本质上就属于1个半同种移植片。如果实施“胎儿同种移植”没有出现问题，则表明妊娠的顺利进行，这一定要借助于有害的母体免疫才能完成。当前普遍判定同一种异体的胎儿-胎盘单位不会出现排斥的条件为：①母体形成了封闭抗体，重点是指组织相容性抗原复合体、滋养层及丈夫B淋巴细胞等，对于致敏T细胞对胚胎的攻击能起到预防作用；②母－胎接触面相关影响原因；③母体内出现各种免疫抑制因子产生的效果；④胎儿本身存在的生理因素。以上所提到的各种原因，只要发生了某一项都将使得滋养层或胚胎遭到免疫攻击，导致胚胎无法存活，并中止了妊娠。从医学角度分析，流产从医学本质上来说就是出现免疫排斥的表现，意味着同种移植物没有成功。

1.2发病机制

我国医学研究上关于复发性流产的免疫学机制还没有一个确切的答案，但主要有以下几种观点

1.2.1HLA基因其存在于夫妻HLA相容性人体细胞的第6对染色体，从医学角度可知胚胎的染色体是父体与母体的一条染色体共同配对建立的，加上亲代染色体中HLA抗原有一定的差异性，影响了妊娠能否顺利进行[4]。

复发性流产的原因及免疫治疗进展

梁学清

（广西壮族自治区桂林市妇女儿童医院妇科，广西桂林541001）

[摘要]遗传、内分泌、感染性、生殖器官异常等是导致复发性流产的主要原因，但免疫因素更为主要。母体对滋养层侵入的免疫能力异常将造成胚胞毒性细胞因子产生过多，从而引起免疫系统能力的减弱、免疫球蛋白缺乏、免疫反应等，这些都将引起复发性流产。治疗复发性流产需要结合中西医、免疫抑制剂、高压氧等多种方法治疗，以保证良好的效果。

[关键词]复发性流产；原因；治疗

[中图分类号]R714.21[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2010）05（a）-016－02

2010年5月第17卷第13期研究进展

1.2.2封闭同种抗原当受到刺激的淋巴细胞出现了巨噬细胞移动抑制因子可称为封闭抗体。其主要作用机制：根据有关研究资料能判别出妊娠时母体可形成致敏T细胞，损坏了胚细胞，但被封闭性抗体可抑制致敏T细胞的杀伤功能，因此，大部分复发性流产的妇女接受检查后能发现特异性的封闭抗体[5]，且体内保留了没有被抑制的细胞毒细胞。能够给胚胎造成影响，其释放出来的炎性介质对胎儿或胎盘产生间接损害，最终造成流产。

1.2.3抗磷脂抗体抗磷脂抗体（APA）属于一组自身免疫性抗体，其对复发性流产的作用较为明显[6]。该抗体在体内正常含量极少，由于受到某种原因的影响使其出现异常增高时可认为APA阳性，如果认定为APA阳性，引起复发性流产的概率将大大增加[7-8]。

1.2.4血型抗原ABO血型及Rh血型是由于血型不合导致流产或死胎的最常见类型。Rh抗原是血细胞中数量比较多的，ABO抗原除了出现在红细胞内，还有可能出现在胚胎、胎儿、胎盘等组织的体液中。母胎血液循环是因为胎盘具有屏障作用，屏障出现了缺陷、裂隙或创伤时能导致胎儿红细胞融入到母体血液中并使得母体因受到刺激而出现抗体，这能够从医学角度表明临床上发生同种免疫的实际原因。

1.2.5抑制细胞经过大量的临床研究与分析，医学专家们把它的抑制细胞分为3型：Ⅰ型抑制细胞属于一类非T细胞性小淋巴细胞，存在于子宫蜕膜和子宫静脉血中；Ⅱ型属于分布广泛的抑制性T细胞；Ⅲ型属于滋养层细胞。这3类抑制细胞有着极为重要的作用，不但可以保护胎儿免遭母体排斥，还能维持母体正常的妊娠。根据动物实验可知假如滋养层缺少抑制细胞，将导致毒性淋巴细胞进入到胚胎，引发死亡[9]。在对孕妇进行自然流产的早期检查后，笔者总结得出其抑制淋巴细胞极少，而人工流产者的抑制淋巴细胞则明显较多，这也显示了抑制细胞数量过少将导致自然流产率的增加。由此可知，人们对于复发性流产与免疫学给予了足够的重视，而胚胎的存活必须建立在对免疫机制的准确识别基础上。一旦母胎间的免疫调节机制处于不正常状态，将阻碍产生母体抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子，最终使得胚泡死亡，引起流产。

2免疫性复发性流产的治疗方法

2.1免疫抑制剂

适用于抗精子抗体、抗磷脂抗体以及自身就有复发性流产的患者。口服泼尼松，每次5mg，每天1～3次，连用3～12个月；口服甲基氢化可的松，每天98mg，连用7d；阴道局部放置氢化可的松，每天10mg，连用6个月；孕后立即皮下注射肝素，每天2次，直至孕36周末。

2.2免疫治疗

2.2.1主动免疫治疗使用配偶或异体淋巴细胞来诱发“阻断性抗体”，这种抗体能够保护妊娠。从国外的使用情况看，该方法效果较好[10]。但是这种方法也有不足之处，常常发生一些对于免疫不利的反应，并对其他疾病具有传染。一旦采用了输血员的淋巴细胞制剂，将大大增加其危险性，引起过敏性休克。患者接受主动免疫治疗后需要对肉膜、平滑肌、微粒体、DNA形成自身免疫性抗体。这能够使得流产的磷脂抗体数量增多，在治疗时需要以主动免疫疗法积极配合，以对复发性流产的治疗发挥作用。治疗方法：①细胞：通常借助于丈夫或第三者的淋巴细胞或脐带血单个核细胞、全血等。如果患者的丈夫患传染病，则需要采用贮备的第三者淋巴细胞代替。②使用方法：全血或浓缩白细胞注射量大，可静脉注射，在臀部或前臂皮内采用多点注射。③控制时间和次数：比较常用的方法是在怀孕前期免疫2～4次，时间间隔为2周，妊娠需要对免疫效果进行检测观察，需要在妊娠第6周前后加强1～3次。④疗效观察：治疗效果的观察通常参照淋巴细胞接种患者出现的同种致敏反应，根据产生封闭性抗体制定的方法包括：①微量细胞毒性试验，对抗温B细胞抗体进行测量。②夫妻间淋巴细胞混合培养（MLR）试验，MLR阳性反应了血清中出现抗HLA-D/DR抗体。③皮肤迟发型反应，迟发型变态反应发生在接种丈夫淋巴细胞的患者。反应缩小表示能预防流产，否则需要持续接受治疗。④抗父体补体依赖性抗体，配备有关的辅助免疫治疗，当患者的APCA为阳性时停止，这样才能达到令人满意的治疗效果。

2.2.2被动免疫疗法对静脉输入包含“阻断性抗体”的商品免疫球蛋白（IVIG）。企盼妊娠前2周可进行小剂量的静脉注射1次，妊娠后每4周1次，持续时间为26～30周，全部孕期控制在7次。每次剂量最好为0.29g/kg，输注速度应控制在60滴/min以下。IVIG的半衰期约为23d，每4周1次是疗效最好的，且其免疫效果需要与数量相比，较单与质量相比得到的结果更准确可靠，这说明低剂量的IVIG在妊娠过程可对免疫作用发挥良好的调节，低剂量对于年龄较大的免疫性流产患者比较适合。

2.3高压氧治疗

高压氧治疗在母体、胎盘和胚胎、胎儿的氧分压、氧含量中的治疗效果比较理想，能降低子宫出血的可能性，避免使得胎盘供氧能力下降，对防止出现胚胎或胎儿缺氧状态有较好的完善作用。

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(收稿日期：2010-03-16)