青霉素的发现及其应用

青霉素的发现及其应用

【摘要】青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，具有极大的药用价值。青霉素的发现曾一时轰动了世界，它是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素。本文主要通过对青霉素的发现、分类、制备、药理药效、应用、研究前景等进行了较为详细的概述，这对于人们更充分地了解和认识青霉素的发现过程、充分掌握其药理药效、研究现状和研究前景，具有重要的现实意义和社会意义。

【关键词】青霉素，抗生素，弗莱明，杀菌

前言

青霉素是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素，它的发现曾一时轰动了世界。青霉素帮助了无数二战的将军与士兵挽回自己的生命，它是被看作是与原子弹、雷达并列的二战三大发明之一。1944年，青霉素被中国科学家带回中国，译为“盘尼西林”，是有“一两黄金一支”之说的昂贵且珍贵的药品。神奇的青霉素是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素的应用非常广泛，自从青霉素得到发现和大量生产，世界各地千百万的肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症等等当时被认为患上不久就会离开人世的疾病的患者的生命得到了及时的抢救。

1. 青霉素的发现

1.1 发现青霉素前

20世纪30年代以前，青霉素尚未被发现，人类一直未能掌握一种可以高效治疗细菌性感染的药物。当时人一旦被检测患了肺结核，毫无疑问的是他不久之后就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，但很长的一段时间里都未能取得突破性的进展。

1.2 弗莱明的意外发现[1][2]

亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）是长期从事抗菌物质研究的临床细菌学家，青霉素是在他转换研究课题时偶然发现的。在1928年夏天，弗莱明外出度假时，忘记了把实验室里在培养皿中正生长着细菌，当他3周后回实验室时，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青霉菌。凭着敏锐的直觉，细心的弗莱明用放大镜发现这团青霉菌菌落周围的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他紧紧地抓住这个细节，一步一步的研究，发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但可惜的是他未能将这种物质提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了他对青霉素的研究成果，但这篇论文一直没有受到科学界的重视。

1.3 青霉素的再发现[1][2]

1938年，德国化学家恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain）在旧书堆里突然注意到了弗莱明的那篇论文，激起了他对青霉素提纯的兴趣，于是开始做青霉素的提纯实验。由于弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养下去，并于1939年将这些菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家霍华德·弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家柴恩。经过一番不懈的努力，亚历山大·弗莱明与恩斯特·伯利斯·柴恩及霍华德·弗洛里三人因对青霉素的研究取得突破而共同获得1945年的诺贝尔生理学或医学奖。

此后，青霉素因其巨大的效用而影响着全世界。

2. 青霉素的分类[3]

2.1 耐酸性青霉素

此类青霉素耐酸性，在胃酸中稳定，可以口服。由于也能抵抗，青霉素酶，对于耐青霉素的葡萄球菌的感染症是有效的。

化学名R 一般名略号

Phenethicillin PE-PC

（D-L体）混合物

苯氧乙基青霉素

（D-L体)混合物

Propicllin PP-PC

苯氧丙基青霉素

2.2 耐青霉素酶的青霉素

此类青霉素对耐药菌，特别是对耐青霉素的葡萄球菌显示了强的抗菌效力。化学名R 一般名略号

甲氧苯基青霉素Methicillin DMP-PC

苯甲异恶唑青霉

Oxacillin MPI-PC

素

邻氯苯甲异恶唑

Cloxacillin MCI-PC

青霉素

双氯苯甲异恶唑

Dieloxacillin MDI-PC

青霉素

Flucloxacillin MFI-PC

氟氯苯甲异恶唑

青霉素

乙氧萘青霉素Nafeillin NF-PC

2.3 广谱青霉素

此类青霉素不仅对青霉素G有效的革兰氏阳性菌、阴性球菌作用，甚至对青霉素G无效的大肠杆菌、痢疾杆菌、肠伤寒菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性杆菌有抗菌作用。

化学名R 一般名略号

氨苄青霉素Ampicillin AB-PC

缩酮氨苄青霉素Hetacillin IPAB-PC

氨环己青霉素Ciclacillin AC-PC

羟氨苄青霉素Amoxicillin AM-PC

羧苄青霉素Carbencillin CB-PC

硫苄青霉素Sulbenicillin SB-PC

3. 青霉素的制备[4][5]

3.1 天然青霉素G的制备

3.1.1 菌种发酵

首先将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，就可以得到青霉菌孢子的培养物。然后用无菌水将孢子制作成悬浮液再接种到种子罐已灭菌的培养基中，然后通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养24～28h。然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。发酵的过程中需要补入苯乙酸前体和适量的培养基。

3.1.2 提纯

青霉素发酵液冷却后过滤。滤液在pH为2～2.5的条件下，在萃取机用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到的丁酯萃取液转入pH为7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中。此丁酯萃取液经活性炭脱色后，加入成盐剂，共沸蒸馏可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。

3.2 半合成青霉素

各类半合成青霉素可以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应制得。

3.3 青霉素浓缩法

青霉素浓缩法是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一，适用于细菌和放线菌。

4. 青霉素的作用及特点

4.1 药理药效

绝大多数细菌都是处于外界的渗透压低于细菌体部的低渗环境中的，它们都会自发地吸收来自外界的水分。为了防止细胞自身因吸水过多而膨胀开裂，细菌便在其细胞壁中合成一种名为肽聚糖的可以抵抗细菌体自发吸水胀破的物质。而青霉素的结构恰恰作用于肽聚糖的合成过程中，可以阻断细菌的合成肽聚糖的过程，造成细胞壁的缺失，从而导致细菌体失去了抵抗渗透压的能力而胀破，进而对细菌起到杀灭作用。

4.2 青霉素的毒性[6]

4.2.1 毒性较小

青霉素作用于细菌的细胞壁，而人体细胞只有细胞膜无细胞壁，故在一般用量下，青霉素对人体的毒性较小。