达比加群酯合成路线图解_ Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi (2011), 42(9), 717-719
达比加群酯的合成工艺改进 (1)
收稿日期： 2014 － 10 － 31； 定用日期： 2014 － 12 － 25； DOI： 10． 13550 / j． jxhg． 2015． 03． 014 基金项目： 国家教育部大学生创新创业训练计划项目（ 101422013067） 作者简介： 蔡志强（ 1980 － ） ，男，博士，讲师，电话： 0419 － 5319252，E － mail： czq0601@ gmail． com。
Abstract： The dabigatran etexilate （ Ⅳ） was synthesized from ethyl 3-｛ 〔2-［（ 4-cyanophenyl amino ） methyl］-1-methyl-N-（ pyridin-2-yl） -1H-benzo［d］imidazole-5-carboxamido〕｝ propanoate （Ⅰ） by Pinner reaction to produce compound（Ⅱ） （ with a 95. 0% yield） ． Compound Ⅱ reacted with ammonia in ethanol to afford compound（ Ⅲ） （ with a 95. 7% yield） ． Compound Ⅲ reacted with hexyl chloroformate to obtain Ⅳ（ with a 75. 6% yield） ，which was recrystallized from ethyl acetate （ with a 78. 0% yield and 99. 31% HPLC purity ） ． The structure was confirmed by IＲ，1HNMＲ and ESI-MS． The influencing factors of intermediate Ⅱ，Ⅲ and target compound dabigatran etexilate Ⅳ in the synthetic reactions were investigated． The optimized overall yield was 53. 6% ，which was superior to literature． Key words： dabigatran etexilate； benzimidazole； anticoagulant drugs； drug and cosmetic materials Foundation item： Supported by the National Undergraduate Training Programs for Innovation and Entrepreneurship（ 101422013067）
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——达比加群酯（dabigatran etexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于2008 年4 月在德国和英国率先上市，2013 年2 月在中国上市。
达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。
达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
随着研究的不断进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道，其中3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下3 种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物2。
上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。
此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物1 转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
改进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。
达比加群酯合成路线综述
达比加群酯合成路线综述一、 合成路线1.1、 合成路线一：NCOOC 2H 5H 3CHNH 2NNONCNHCH 2COOH ,HOBT,EDClNCOOC 2H 5NONN HNNC NCOOC 2H 5NONNHNHNH 2NOO 13NCOOC 2H 5NONNHNNH 2NOOMol. Wt.: 627.73Mol. Wt.: 164.63Mol. Wt.: 499.56Mol. Wt.: 482.53Mol. Wt.: 176.17Mol. Wt.: 342.391) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH步骤1操作程序：将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。
然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。
然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。
蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。
产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。
步骤2操作程序：将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在100 毫升饱和盐酸的乙醇溶液中在室温搅拌6 小时.将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100 ml乙醇中与2.5 g(26 mmol-)碳酸铵混合，在室温下搅拌过夜.经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100 g硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇=4:1)。
达比加群酯合成工艺杂质分析
达比加群酯合成工艺杂质分析一．达比加群酯结构式二．合成路线：1.成脒反应2.酰化反应3.达比加群酯甲磺酸盐合成三．达比加群酯杂质来源分析：通过达比加群酯合成文献及结构式推测了以下杂质的可能的产生来源：1.达比加群酯杂质ZA该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯发生酯基水解反应。
也可能是该步中间体（2）首先发生水解反应生成达比加群酯杂质ZB，后发生酰化反应生成。
2.达比加群酯杂质ZB该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下中间体（2）生酯基水解反应。
3.达比加群酯杂质ZC该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质（达比加群酯杂质ZM）在酰化反应发生反应而产生。
4.达比加群酯杂质ZD该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。
5.达比加群酯杂质ZE该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。
6.达比加群酯杂质ZF该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与溶剂醋酸反应生成，如下图所示。
7.达比加群酯杂质ZG该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与缩合剂CDI（羰基二咪唑）反应生成，如下图所示。
8.达比加群酯杂质ZH该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质在酰化反应发生反应而产生。
9.达比加群酯杂质ZI该杂质为合成路线中间体（1），残留引入终产品。
10.达比加群酯杂质ZJ该杂质为在成脒反应中产生亚胺酯中间体，残留引入终产品。
11.达比加群酯杂质ZK该杂质可能为合成路线中与某一步与甲醇发生酯交换反应生成，残留引入终产品；或者由合成原料中的甲酯杂质引入。
12.达比加群酯杂质ZL该杂质可能来源是成脒反应杂质带入酰化反应而产生，如下图所示。
13.达比加群酯杂质ZM该杂质可能来源是在成脒反应中产生亚胺酯中间体未反应完全遇水而产生，，如下图所示。
14.达比加群酯杂质ZN该杂质可能来源为合成中间体（1）引入的杂质经成脒反应、酰化反应生成，，如下图所示。