来那度胺研究--E1A06和FIRST
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
– MPT4和VMP5方案的PFS分别为20.3个月和18.3个 月。
• IMWG6和EMN7指南均偏好推荐不适用干细胞 移植的新诊断MM患者应用MPT和VMP方案 • 由于长期治疗的毒性，治疗通常有固定期限。
1Facon
T, et al. Lancet2007;370:1209; 2 Hulin C, et al. JCO2009;27:3664. 3 San Miguel, et al. NEJM2008;359:906; 4 Fayers PM, et al. Blood2011;118:1239; 5 Velcade 严禁翻印及传播 smPC&US Pt; 6 Ludwig H et al. Leukemia 2013, in press. 7 Engelhardt M. et al. Haematologica. 2014;99:232-42.
剂量和维持
• 计划诱导剂量
– 沙利度胺 82% – 来那度胺 81%
• 46%患者接受维持治疗，不同治疗组间无差 异； • 维持治疗的中位时间为10.5个月，不同组间 无差异； • 接受维持治疗的患者，其中位治疗时间为 23个月，组间无差异
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
有效病例缓解率
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
治疗
• 试验过程中，共有275名受试者中途退出
– 42%因不良反应或并发症；34%因疾病进展； 10%因停药；
• 49%受试者在诱导期结束前退出治疗 • 中位治疗时间为12个月，不同治疗组间无 差异 • 7%患者坚持了60个周期的治疗
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
MPT-T%(95%Cl) m PR-R%(95%Cl) p值
>PR部分缓解 >VGPR非常好的 部分缓解
CR完全缓解
64（56-71） 19（13-25）
5（3）
60（52-68） 23（16-30）
9（6）
0.557 0.401
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
研究者裁定反应率
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
中位无进展生存期：222例
MPT-T (月） (95%Cl) m PR-R (月） (95%Cl) MPT-T/m PR-R 风险比 (95%Cl)
21 （18.2-27.5）
18.7 （16.0-22.1）
0.84 （0.64-1.09）
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
诱导
计划进行12个周期
维持
直至疾病进展 每日口服沙利度胺 100mg
A治疗组（MPT-T)
马法兰 口服9mg/m2, 第1-4天 泼尼松 口服100mg, 第1-4天 沙利度胺 口服100mg,第1-28天
受试者招募
N=306
B治疗组(mPR –R)
出现 疾病 进展 或不 可接 受的 毒性
C组 MPT
疾病 进展， 整体 生存 及后 续抗 MM 治疗
Pts>75岁： 低剂量-DEX 20mg D1,8,15&22/28; 沙利度胺2（100mg D1-42/42); 马法兰20.2mg/kg, D1-4
•分层：年龄， ISS分期，国家 •强制性血栓预防
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：生活质量
• 诱导期结束前mPR–R组QoL分析结果更优
– 诱导期平均QoL变化：MPT-T VS. m PR-R为 -2.8 VS 3.3; P=0.007.
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
总结
• 没有得到统计学意义上的结论：无法确定m PR-R与MPT-T治疗方案的优劣； • 在缓解率，缓解深度，治疗时间，无进展 生存期或总生存期方面，两组无显著性差 异； • m PR-R 治疗组总体毒性发生率更低
– ≥3级血液学和非血液学毒性，DVT和SPM
• m PR-R组患者报告诱导期结束时生活质量更 好
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
跨试验结果
疗法 MPT（META分析） MPT-T(E1A06) MPR(MM015) MPR-R(E1A06) MPR-R(MM015) MPV(Vista) 中位无进展生存期（月） 中位总生存期（月） 21 21 14 19 31 24 39 53 52 48 56 56
E1AO6试验设计背景
2008年发布数据 MPT（3期）
PFS(月） OS（月） 20 39
MPR（1/2期）
24.7 无
假设： 在改善PFS和毒性方面，mPR –R治疗方案 可能优于MPT-T治疗方案，但目前mPR –R联用缺 乏长期随访数据，且其骨髓抑制作用可能会限制 或影响药物剂量，进而影响疗效。 因此有必要开展一项Ⅲ期临床试验，来评估和比 较MPT-T和mPR –R两种治疗方案的疗效，毒性以 及对生活质量的影响。
亚洲 中国 南韩 台湾
47 56 11
72 12
FIRST 研究：关键入选标准
• 按IMWG标准确诊，且未接受过治疗的有症 状MM患者1 ; • 65岁或以上，或65岁以下不适宜干细胞移 植治疗的MM患者; • ECOG活动状态评分0,1或2；
• 允许存在肾损伤，但需排除需肾透析的患 者。
IMWG：国际骨髓瘤工作组
0.88 (0.63,1.24)
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
总生存期：结果
OS 可 能 性
随机分组后月份
治疗组 总计 死亡 存活 中位PFS 内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：毒性
• ≥3级总体毒性, MPT-T vs m PR-R 为73% VS 58%， p=0.007 • ≥3级非血液学毒性， MPT-T vs m PR-R 为59% vs40%,p=0.001 • DVT/PE发生率， MPT-T vs m PR-R 为 8.8% vs 6.7%.
1 Durie
et al. Leukemia 2006;20:1467-1473 Facon T, et al. EHA 2014; Abstract S643
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
FIRST研究：研究终点
• 主要比较A组（持续Rd)和C组(MPT) • 主要治疗终点
马法兰 口服5mg/m2, 第1-4 天
泼尼松 口服100mg, 第1-4天
来那度胺 口服10mg,第1-28 天
每日口服来那度胺 10mg
所有患者每日口服EC 阿司匹林325mg.
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
受试者招募
• 2008年2月启动，2011年11月结束 • 共计306名受试者 • 受试者特征 – 中位数年龄75.7岁 – 不同组主要预后特征相当 • 中位随访时间40.7月
Facon T, et al. EHA 2014;
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
次要目标
• 次要目标 – 比较不同 治疗组的总生存期 – 比较缓解率和缓解深度 – 比较毒性发生率 • 生活质量评估 – 应用FACT-Ntx及MMS工具，比较不同组的 QOL变化 – 主要比较分析患者注册时（治疗开始前）和 12个治疗周期结束时QOL的变化
内部资料，仅供医学药学专业人士参考，
FIRST 研究：试验设计
筛选 A组 持续Rd 随 机 分 组 1:1: 1 积极治疗+ PFS 随访期
LEN+Lo-DEX 持续治疗 来那度胺 25mg D1-21/28 低剂量-DEX 40mg D1,8,15&22/28
LT 随访
B组Rd18
LEN+Lo-DEX ：18个周期（72周） 来那度胺 25mg D1-21/28 低剂量-DEX 40mg D1,8,15&22/28 MEL+PRED+THAL 12 周期（72周） 马法兰 0.25mg/kg D1-4/42 泼尼松-2mg /kg D1-4/42 沙利度胺 200mg D1-42/42
1
ISS: 国际分期系统；LT：长期 PD：进展性疾病；OS:总生存期
Facon T, et al . Lancet 2007;370:1209-18; 2 Hulin C, et al. JCO2009;27:3664-70. 严禁翻印及传播 3.Facon T et al. EHA 2014: Abstract S643
– 无进展生存期（PFS) a
• 次要治疗终点
– – – – – – – – 总生存期（OS） 疾病进展时间（TTP) 治疗失败时间（TTF) 缓解情况a 缓解持续时间(DOR) 至缓解时间（TTR) 安全性 生活质量（QoL)
• 探索性终点
– 第二次进展PFS2
a由独立评审裁定委员会评估(IRAC)
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：第二原发肿瘤
第二原发肿瘤位 置 血液 实体瘤 皮肤/基底细胞瘤 MPT-T 10 4 3 mPR -R 4 4 6 总计 14（4.7%） 8（2.7%） 9
排除非黑色素皮肤癌 • 总SPM率7.4% • MPT-T 组 VS. m PR-R组: 9.5% VS. 5.3%. • 发生率分别为3.47和2.01（/百患者年）
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
来那度胺+低剂量地塞米松（Rd)和 马法兰-泼尼松-沙利度胺（MPT）两 种联用方案在新诊断MM患者中的应 用比较： FIRST研究
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
高龄新诊断MM患者目前所用治疗方法
• 对于不适用干细胞移植的新诊断MM患者，， 马法兰-泼尼松-沙利度胺(MPT)&万珂-马法兰泼尼松(VMP)方案优于马法兰-泼尼松（MP） 联用方案1,2,3；
E1A06和FIRST
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
E1A06
• EIA06是一项组间、3期随机临床对照研究，针 对不适用高剂量治疗的新诊断多发性骨髓瘤患 者，比较马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT-T） 治疗同马法兰/泼尼松/来那度胺(mPR –R)治疗 的疗效和安全性。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
试验设计
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
主要目标
• 主要目标：针对不适用高剂量治疗的新诊断 MM患者，比较应用MPT-T或mPR –R治疗后的 无进展生存期 • 按ISS分期(Ⅰ/Ⅱ vs. Ⅲ)或年龄(<65 vs. ≥65)对患 者进行分层。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考，
FIRST 研究: 全球1,623患者
18个国家，246 个中心，同 IFM 协作
北美洲 加拿大 美国 251 60
欧洲 奥地利 比利时 法国 德国 希腊 意大利 葡萄牙 西班牙 瑞典 瑞士 英国
41 52 459 97 86 148 27 87 19 26 72 亚太地区 澳大利亚 新西兰
无进展生存期：ITT
PFS 概 率
治疗组 随机分组后月份 总计 纳入评估例数 删除例数 Hale Waihona Puke Baidu位PFS
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
无进展生存期：ITT 亚组分析
组别
性别 男性
女性 I-II(n=211) III(n=95)
风险比95%Cl
ISS分期 PS 年龄
年龄<75(n=124) 年龄≥75(n=182) 种族 白种人 非白种人 总体（n=306)
PS(0-1) PS2
MPT-T更佳
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
m PR-R更佳
总生存期：41个月随访
MPT-T (中位OS） (95%Cl) m PR-R (中位OS） (95%Cl) MPT-T/m PR-R 风险比 (95%Cl)
52.6m (40.4-n/a)
47.7m (41.0-56.4)
背景
• 马法兰+泼尼松+沙利度胺（MPT）治疗方案被 视作不适合骨髓移植的新诊断MM患者的标准 治疗方法。 • 之前的Ⅰ/Ⅱ期临床研究发现，将治疗方案中 的沙利度胺替换成来那度胺，可以达到相似的 疗效，且毒性更小。 • 多项研究发现，沙利度胺或来那度胺持续治疗， 可改善无进展生存期PFS。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
• IMWG6和EMN7指南均偏好推荐不适用干细胞 移植的新诊断MM患者应用MPT和VMP方案 • 由于长期治疗的毒性，治疗通常有固定期限。
1Facon
T, et al. Lancet2007;370:1209; 2 Hulin C, et al. JCO2009;27:3664. 3 San Miguel, et al. NEJM2008;359:906; 4 Fayers PM, et al. Blood2011;118:1239; 5 Velcade 严禁翻印及传播 smPC&US Pt; 6 Ludwig H et al. Leukemia 2013, in press. 7 Engelhardt M. et al. Haematologica. 2014;99:232-42.
剂量和维持
• 计划诱导剂量
– 沙利度胺 82% – 来那度胺 81%
• 46%患者接受维持治疗，不同治疗组间无差 异； • 维持治疗的中位时间为10.5个月，不同组间 无差异； • 接受维持治疗的患者，其中位治疗时间为 23个月，组间无差异
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
有效病例缓解率
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
治疗
• 试验过程中，共有275名受试者中途退出
– 42%因不良反应或并发症；34%因疾病进展； 10%因停药；
• 49%受试者在诱导期结束前退出治疗 • 中位治疗时间为12个月，不同治疗组间无 差异 • 7%患者坚持了60个周期的治疗
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
MPT-T%(95%Cl) m PR-R%(95%Cl) p值
>PR部分缓解 >VGPR非常好的 部分缓解
CR完全缓解
64（56-71） 19（13-25）
5（3）
60（52-68） 23（16-30）
9（6）
0.557 0.401
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
研究者裁定反应率
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
中位无进展生存期：222例
MPT-T (月） (95%Cl) m PR-R (月） (95%Cl) MPT-T/m PR-R 风险比 (95%Cl)
21 （18.2-27.5）
18.7 （16.0-22.1）
0.84 （0.64-1.09）
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
诱导
计划进行12个周期
维持
直至疾病进展 每日口服沙利度胺 100mg
A治疗组（MPT-T)
马法兰 口服9mg/m2, 第1-4天 泼尼松 口服100mg, 第1-4天 沙利度胺 口服100mg,第1-28天
受试者招募
N=306
B治疗组(mPR –R)
出现 疾病 进展 或不 可接 受的 毒性
C组 MPT
疾病 进展， 整体 生存 及后 续抗 MM 治疗
Pts>75岁： 低剂量-DEX 20mg D1,8,15&22/28; 沙利度胺2（100mg D1-42/42); 马法兰20.2mg/kg, D1-4
•分层：年龄， ISS分期，国家 •强制性血栓预防
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：生活质量
• 诱导期结束前mPR–R组QoL分析结果更优
– 诱导期平均QoL变化：MPT-T VS. m PR-R为 -2.8 VS 3.3; P=0.007.
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
总结
• 没有得到统计学意义上的结论：无法确定m PR-R与MPT-T治疗方案的优劣； • 在缓解率，缓解深度，治疗时间，无进展 生存期或总生存期方面，两组无显著性差 异； • m PR-R 治疗组总体毒性发生率更低
– ≥3级血液学和非血液学毒性，DVT和SPM
• m PR-R组患者报告诱导期结束时生活质量更 好
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
跨试验结果
疗法 MPT（META分析） MPT-T(E1A06) MPR(MM015) MPR-R(E1A06) MPR-R(MM015) MPV(Vista) 中位无进展生存期（月） 中位总生存期（月） 21 21 14 19 31 24 39 53 52 48 56 56
E1AO6试验设计背景
2008年发布数据 MPT（3期）
PFS(月） OS（月） 20 39
MPR（1/2期）
24.7 无
假设： 在改善PFS和毒性方面，mPR –R治疗方案 可能优于MPT-T治疗方案，但目前mPR –R联用缺 乏长期随访数据，且其骨髓抑制作用可能会限制 或影响药物剂量，进而影响疗效。 因此有必要开展一项Ⅲ期临床试验，来评估和比 较MPT-T和mPR –R两种治疗方案的疗效，毒性以 及对生活质量的影响。
亚洲 中国 南韩 台湾
47 56 11
72 12
FIRST 研究：关键入选标准
• 按IMWG标准确诊，且未接受过治疗的有症 状MM患者1 ; • 65岁或以上，或65岁以下不适宜干细胞移 植治疗的MM患者; • ECOG活动状态评分0,1或2；
• 允许存在肾损伤，但需排除需肾透析的患 者。
IMWG：国际骨髓瘤工作组
0.88 (0.63,1.24)
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
总生存期：结果
OS 可 能 性
随机分组后月份
治疗组 总计 死亡 存活 中位PFS 内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：毒性
• ≥3级总体毒性, MPT-T vs m PR-R 为73% VS 58%， p=0.007 • ≥3级非血液学毒性， MPT-T vs m PR-R 为59% vs40%,p=0.001 • DVT/PE发生率， MPT-T vs m PR-R 为 8.8% vs 6.7%.
1 Durie
et al. Leukemia 2006;20:1467-1473 Facon T, et al. EHA 2014; Abstract S643
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
FIRST研究：研究终点
• 主要比较A组（持续Rd)和C组(MPT) • 主要治疗终点
马法兰 口服5mg/m2, 第1-4 天
泼尼松 口服100mg, 第1-4天
来那度胺 口服10mg,第1-28 天
每日口服来那度胺 10mg
所有患者每日口服EC 阿司匹林325mg.
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
受试者招募
• 2008年2月启动，2011年11月结束 • 共计306名受试者 • 受试者特征 – 中位数年龄75.7岁 – 不同组主要预后特征相当 • 中位随访时间40.7月
Facon T, et al. EHA 2014;
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
次要目标
• 次要目标 – 比较不同 治疗组的总生存期 – 比较缓解率和缓解深度 – 比较毒性发生率 • 生活质量评估 – 应用FACT-Ntx及MMS工具，比较不同组的 QOL变化 – 主要比较分析患者注册时（治疗开始前）和 12个治疗周期结束时QOL的变化
内部资料，仅供医学药学专业人士参考，
FIRST 研究：试验设计
筛选 A组 持续Rd 随 机 分 组 1:1: 1 积极治疗+ PFS 随访期
LEN+Lo-DEX 持续治疗 来那度胺 25mg D1-21/28 低剂量-DEX 40mg D1,8,15&22/28
LT 随访
B组Rd18
LEN+Lo-DEX ：18个周期（72周） 来那度胺 25mg D1-21/28 低剂量-DEX 40mg D1,8,15&22/28 MEL+PRED+THAL 12 周期（72周） 马法兰 0.25mg/kg D1-4/42 泼尼松-2mg /kg D1-4/42 沙利度胺 200mg D1-42/42
1
ISS: 国际分期系统；LT：长期 PD：进展性疾病；OS:总生存期
Facon T, et al . Lancet 2007;370:1209-18; 2 Hulin C, et al. JCO2009;27:3664-70. 严禁翻印及传播 3.Facon T et al. EHA 2014: Abstract S643
– 无进展生存期（PFS) a
• 次要治疗终点
– – – – – – – – 总生存期（OS） 疾病进展时间（TTP) 治疗失败时间（TTF) 缓解情况a 缓解持续时间(DOR) 至缓解时间（TTR) 安全性 生活质量（QoL)
• 探索性终点
– 第二次进展PFS2
a由独立评审裁定委员会评估(IRAC)
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
结果：第二原发肿瘤
第二原发肿瘤位 置 血液 实体瘤 皮肤/基底细胞瘤 MPT-T 10 4 3 mPR -R 4 4 6 总计 14（4.7%） 8（2.7%） 9
排除非黑色素皮肤癌 • 总SPM率7.4% • MPT-T 组 VS. m PR-R组: 9.5% VS. 5.3%. • 发生率分别为3.47和2.01（/百患者年）
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
来那度胺+低剂量地塞米松（Rd)和 马法兰-泼尼松-沙利度胺（MPT）两 种联用方案在新诊断MM患者中的应 用比较： FIRST研究
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
高龄新诊断MM患者目前所用治疗方法
• 对于不适用干细胞移植的新诊断MM患者，， 马法兰-泼尼松-沙利度胺(MPT)&万珂-马法兰泼尼松(VMP)方案优于马法兰-泼尼松（MP） 联用方案1,2,3；
E1A06和FIRST
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
E1A06
• EIA06是一项组间、3期随机临床对照研究，针 对不适用高剂量治疗的新诊断多发性骨髓瘤患 者，比较马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT-T） 治疗同马法兰/泼尼松/来那度胺(mPR –R)治疗 的疗效和安全性。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
试验设计
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
主要目标
• 主要目标：针对不适用高剂量治疗的新诊断 MM患者，比较应用MPT-T或mPR –R治疗后的 无进展生存期 • 按ISS分期(Ⅰ/Ⅱ vs. Ⅲ)或年龄(<65 vs. ≥65)对患 者进行分层。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考，
FIRST 研究: 全球1,623患者
18个国家，246 个中心，同 IFM 协作
北美洲 加拿大 美国 251 60
欧洲 奥地利 比利时 法国 德国 希腊 意大利 葡萄牙 西班牙 瑞典 瑞士 英国
41 52 459 97 86 148 27 87 19 26 72 亚太地区 澳大利亚 新西兰
无进展生存期：ITT
PFS 概 率
治疗组 随机分组后月份 总计 纳入评估例数 删除例数 Hale Waihona Puke Baidu位PFS
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
无进展生存期：ITT 亚组分析
组别
性别 男性
女性 I-II(n=211) III(n=95)
风险比95%Cl
ISS分期 PS 年龄
年龄<75(n=124) 年龄≥75(n=182) 种族 白种人 非白种人 总体（n=306)
PS(0-1) PS2
MPT-T更佳
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播
m PR-R更佳
总生存期：41个月随访
MPT-T (中位OS） (95%Cl) m PR-R (中位OS） (95%Cl) MPT-T/m PR-R 风险比 (95%Cl)
52.6m (40.4-n/a)
47.7m (41.0-56.4)
背景
• 马法兰+泼尼松+沙利度胺（MPT）治疗方案被 视作不适合骨髓移植的新诊断MM患者的标准 治疗方法。 • 之前的Ⅰ/Ⅱ期临床研究发现，将治疗方案中 的沙利度胺替换成来那度胺，可以达到相似的 疗效，且毒性更小。 • 多项研究发现，沙利度胺或来那度胺持续治疗， 可改善无进展生存期PFS。
内部资料，仅供医学药学专业人士参考， 严禁翻印及传播