免疫调节中山大学免疫学
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免疫受体酪氨酸抑制基序——招募PTP——抑制 基本结构： I/VxYxxL/V 磷酸化后与SH2结构域结合
P ITAM PTK
P酶
活化信号
P ITIM PTP 酶
抑制信号
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
2.免疫细胞存在两类功能相反的受体
激活性受体
抑制性受体
带ITAM
带ITIM
免疫调节
Regulation of the Immune Response
免疫调节的概念
概念： 机体通过多方面、多层次的正负反馈机制 控制免疫应答的强度和时限，以维持机体 生理功能的平衡和稳定。
作用：
1.提高机体免疫力，清除外来抗原； 2.减少对自身组织的损伤，终止免疫应答。
免疫调节是免疫系统 本身具有的能力
抑制性受体 FcγRII-B、CD22、CD72 CTLA-4、PD-1、KIR KIR、CD94 / NKG2A FcγRII-B、gp49B1 CD94 / NKG2A
调节性T细胞参与的免疫调节
调节性T细胞在反馈性调节中居核心地位 自然调节T细胞 适应性调节T细胞
发挥调节作用的T细胞
1.自然调节T细胞
2.B细胞表面的FcRⅡ-B ➢受体γ链的胞内段带有ITIM，传递抑制
信号，特异性体液免疫被抑制； ➢发挥抑制作用需与BCR发生交联； ➢抗体产生的负反馈调节机制缺陷，在自
身免疫病的发病中可能起重要作用。
二、各种免疫细胞的抑制性受体
3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A
➢ 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) HLA I类分子/非经典HLA-G为配体
Th1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T
其 它 细 胞 的 调 节 作 用
独特型网络调节
独特型（idiotype，Id)：
主要位于抗原结合部位即互补决定区（CDR） 另一些在CDR附近的非抗原结合部位
抗独特型抗体(anti-idiotype antibody,Ab2 or
AId)：针对独特型的抗体。
➢ 杀伤细胞凝集素样受体（KLR） 人KLR称CD94/NKG2A，识别HLA-E提呈的 肽段
➢ 免疫球蛋白样转录体（ILT） 识别HLA I类分子α3
免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
免疫细胞 B细胞 T细胞 NK细Biblioteka Baidu 肥大细胞
激活性受体 BCR TCR、CD28 NCR、CD16 FcεRI
γδT细胞 Vγ9Vδ2TCR
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞 ① Th3细胞和Tr1细胞
Th3分泌TGFβ Tr1细胞分泌IL-10 IL-10和TGFβ有抑制作用 下调免疫应答的活性 Th3在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用 Tr1调控自身免疫炎症反应、诱导移植耐受
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞
独特型网络调节
➢针对CDR的抗独特型抗体为Ab2β；针对 CDR外V区域的称Ab2α.
➢Ab2β与抗原表位相似，与抗原竞争Ab1 为体内的抗原内影像(internal image)
➢Ab2α和Ab2β都为负反馈因素，抑制 Ab1的分泌
② Th1细胞和Th2细胞的功能
Th1细胞介导细胞免疫、抗胞内微生物感染、参与 移植物的排斥
Th2细胞主要涉及B细胞增殖、抗体产生及超敏反 应
分泌不同的细胞因子（Th1-IFNγ/Th2-IL-4） 成为功能上相互拮抗的适应性调节T细胞群
自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较
特点
自然调节T细胞
➢ PTK与PTP执行功能的前提： 招募到细胞膜内侧
➢ 受体的独特结构：
ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）
免疫受体酪氨酸激活基序——招募PTK——激活 基本结构：YxxL/V
ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif）
招募PTK
招募PTP
启动激活信号转导 抑制激活信号转导
二、各种免疫细胞的抑制性受体
➢1.T细胞表面的CTLA-4和PD-1 ➢2.B细胞表面的FcRⅡ-B ➢3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A ➢4.其他免疫细胞
二、各种免疫细胞的抑制性受体
1. T细胞表面的CTLA-4和PD-1
1.免疫细胞信号转导中的两种对立成分
磷酸化(活化信号)
脱磷酸化(抑制信号)
PTK(Protein Tyrosine Kinase)——激活信号 蛋白酪氨酸激酶——使酪氨酸磷酸化
PTP(Protein Tyrosine Phosphatase)——抑制信号
蛋白酪氨酸磷酸酶——使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
适应性调节T细胞
诱导部位
胸腺
依赖CD28-B7 +
依赖IL-2
+
CD25的表达 +++
抗原特异性 胸腺内自身抗原
效应机制
细胞接触，不依赖CK
功能
抑制自身免疫性T细胞介 导的局部应答
举例
CD4+CD25+T、NKT、 γδ T
外周 + -～+ 外来、组织特异性Ag
细胞接触，依赖CK 抑制自身损伤性炎症、阻 遏对病原体和移植物应答
感知与调节 应答与调节 调节与干预 调节与疾病
免疫调节系统的组成
➢免疫系统内各个水平：
基因 分子 细胞
➢免疫系统外整体调节水平：
神经-内分泌-免疫系统轴
分子水平的免疫调节
➢一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
➢二、各种免疫细胞的抑制性受体
T细胞活化 的信号转导
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
➢ T细胞激活需要双信号 TCR——Ag/MHC 配体B7分子——协同刺激受体（CD28）
➢ 受体CTLA-4有ITIM，发挥抑制功能 T细胞活化后24小时表达CTLA-4
针对已经激活的T细胞，下调已经出现的高强度免疫应答
➢ PD1结构功能与CTLA-4相似，配体是PD-1L
二、各种免疫细胞的抑制性受体
胸腺内天然存在 主要是CD4+CD25+T细胞 Foxp3+ 激活需要TCR-Ag/CD28-B7双信号 需要细胞接触（T-T/T-APC） 一般不需要CK
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞
外周T细胞经抗原诱导产生 不依赖CD28-B7的共刺激 发挥功能必须要有特定的细胞因子参与
P ITAM PTK
P酶
活化信号
P ITIM PTP 酶
抑制信号
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
2.免疫细胞存在两类功能相反的受体
激活性受体
抑制性受体
带ITAM
带ITIM
免疫调节
Regulation of the Immune Response
免疫调节的概念
概念： 机体通过多方面、多层次的正负反馈机制 控制免疫应答的强度和时限，以维持机体 生理功能的平衡和稳定。
作用：
1.提高机体免疫力，清除外来抗原； 2.减少对自身组织的损伤，终止免疫应答。
免疫调节是免疫系统 本身具有的能力
抑制性受体 FcγRII-B、CD22、CD72 CTLA-4、PD-1、KIR KIR、CD94 / NKG2A FcγRII-B、gp49B1 CD94 / NKG2A
调节性T细胞参与的免疫调节
调节性T细胞在反馈性调节中居核心地位 自然调节T细胞 适应性调节T细胞
发挥调节作用的T细胞
1.自然调节T细胞
2.B细胞表面的FcRⅡ-B ➢受体γ链的胞内段带有ITIM，传递抑制
信号，特异性体液免疫被抑制； ➢发挥抑制作用需与BCR发生交联； ➢抗体产生的负反馈调节机制缺陷，在自
身免疫病的发病中可能起重要作用。
二、各种免疫细胞的抑制性受体
3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A
➢ 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) HLA I类分子/非经典HLA-G为配体
Th1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T
其 它 细 胞 的 调 节 作 用
独特型网络调节
独特型（idiotype，Id)：
主要位于抗原结合部位即互补决定区（CDR） 另一些在CDR附近的非抗原结合部位
抗独特型抗体(anti-idiotype antibody,Ab2 or
AId)：针对独特型的抗体。
➢ 杀伤细胞凝集素样受体（KLR） 人KLR称CD94/NKG2A，识别HLA-E提呈的 肽段
➢ 免疫球蛋白样转录体（ILT） 识别HLA I类分子α3
免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
免疫细胞 B细胞 T细胞 NK细Biblioteka Baidu 肥大细胞
激活性受体 BCR TCR、CD28 NCR、CD16 FcεRI
γδT细胞 Vγ9Vδ2TCR
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞 ① Th3细胞和Tr1细胞
Th3分泌TGFβ Tr1细胞分泌IL-10 IL-10和TGFβ有抑制作用 下调免疫应答的活性 Th3在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用 Tr1调控自身免疫炎症反应、诱导移植耐受
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞
独特型网络调节
➢针对CDR的抗独特型抗体为Ab2β；针对 CDR外V区域的称Ab2α.
➢Ab2β与抗原表位相似，与抗原竞争Ab1 为体内的抗原内影像(internal image)
➢Ab2α和Ab2β都为负反馈因素，抑制 Ab1的分泌
② Th1细胞和Th2细胞的功能
Th1细胞介导细胞免疫、抗胞内微生物感染、参与 移植物的排斥
Th2细胞主要涉及B细胞增殖、抗体产生及超敏反 应
分泌不同的细胞因子（Th1-IFNγ/Th2-IL-4） 成为功能上相互拮抗的适应性调节T细胞群
自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较
特点
自然调节T细胞
➢ PTK与PTP执行功能的前提： 招募到细胞膜内侧
➢ 受体的独特结构：
ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）
免疫受体酪氨酸激活基序——招募PTK——激活 基本结构：YxxL/V
ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif）
招募PTK
招募PTP
启动激活信号转导 抑制激活信号转导
二、各种免疫细胞的抑制性受体
➢1.T细胞表面的CTLA-4和PD-1 ➢2.B细胞表面的FcRⅡ-B ➢3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A ➢4.其他免疫细胞
二、各种免疫细胞的抑制性受体
1. T细胞表面的CTLA-4和PD-1
1.免疫细胞信号转导中的两种对立成分
磷酸化(活化信号)
脱磷酸化(抑制信号)
PTK(Protein Tyrosine Kinase)——激活信号 蛋白酪氨酸激酶——使酪氨酸磷酸化
PTP(Protein Tyrosine Phosphatase)——抑制信号
蛋白酪氨酸磷酸酶——使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
适应性调节T细胞
诱导部位
胸腺
依赖CD28-B7 +
依赖IL-2
+
CD25的表达 +++
抗原特异性 胸腺内自身抗原
效应机制
细胞接触，不依赖CK
功能
抑制自身免疫性T细胞介 导的局部应答
举例
CD4+CD25+T、NKT、 γδ T
外周 + -～+ 外来、组织特异性Ag
细胞接触，依赖CK 抑制自身损伤性炎症、阻 遏对病原体和移植物应答
感知与调节 应答与调节 调节与干预 调节与疾病
免疫调节系统的组成
➢免疫系统内各个水平：
基因 分子 细胞
➢免疫系统外整体调节水平：
神经-内分泌-免疫系统轴
分子水平的免疫调节
➢一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
➢二、各种免疫细胞的抑制性受体
T细胞活化 的信号转导
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节
➢ T细胞激活需要双信号 TCR——Ag/MHC 配体B7分子——协同刺激受体（CD28）
➢ 受体CTLA-4有ITIM，发挥抑制功能 T细胞活化后24小时表达CTLA-4
针对已经激活的T细胞，下调已经出现的高强度免疫应答
➢ PD1结构功能与CTLA-4相似，配体是PD-1L
二、各种免疫细胞的抑制性受体
胸腺内天然存在 主要是CD4+CD25+T细胞 Foxp3+ 激活需要TCR-Ag/CD28-B7双信号 需要细胞接触（T-T/T-APC） 一般不需要CK
发挥调节作用的T细胞
2.适应性调节T细胞
外周T细胞经抗原诱导产生 不依赖CD28-B7的共刺激 发挥功能必须要有特定的细胞因子参与