无菌药品生产质量管理主要缺陷及分析
GMP新增缺陷举例(关键缺陷)及分析
GMP新增缺陷举例（关键缺陷）及分析一、严重缺陷（举例）分别在“厂房、设备、生产管理、无菌产品”等4方面原有分类项下增加4条示例，同时，新增了“数据可靠性、质量控制”等2个新分类项，包括7条示例，严重缺陷示例总计增加11条，具体如下：（一）厂房1．关键生产厂房、设施未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。
（二）设备1．关键生产设备未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。
（三）生产管理1．工艺变更引入影响产品质量的风险，但未经过系统的研究和评估。
如变更西林瓶稀释液水浴灭菌工艺，采用色水法进行成品检漏，工艺变更关闭前未充分评估工艺设计的合理性，包括水浴灭菌及色水检漏步骤对产品的质量影响。
（四）无菌产品1．无菌操作区环境监测发现微生物（尤其是真菌或霉菌），在调查和处置不彻底情况下，仍继续进行无菌生产操作，并放行相关产品。
（五）数据可靠性1．无正当理由修改生产、检验用设备和仪器（如完整性测试仪）的系统时间，如发现仪器输出打印记录或电子记录显示的时间与实际操作时间不符，操作人员未经授权即对仪器系统时间进行修改，以掩盖仪器时间错误的事实。
2．无正当理由转移或删除关键检验用设备和仪器（如完整性测试仪）中存储的历史数据，如仪器或设备自身的电子数据存储能力尚未达到极限，且无相关操作规程规定的前提下，操作人员未经授权即将仪器或设备中现有的电子数据进行转移或删除。
3．关键生产、检验活动（例如工艺验证、方法学确认/验证、稳定性考察等）、数据（例如过滤器完整性测试、关键物料称量、灭菌过程、含量测定、有关物质、溶出度等）缺少原始记录，或原始记录无法溯源；4．对关键数据或记录无合理解释地弃用，或以其他方式选择性使用数据或记录；5．无法确保数据和记录的可靠性，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生严重影响；6．故意损毁、隐匿记录和数据或者其存储介质等故意破坏记录和数据的真实性。
（七）质量控制1. 药品生产的关键物料、中间体、成品的检验未进行有效的控制，导致严重影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
无菌冻干药品生产偏差的处理
无菌冻干药品生产偏差的处理摘要：无菌冻干药品生产过程中，偏差是不可避免的，但解决这些偏差对产品质量的影响至关重要。
本文通过对原材料、设备、生产过程等多方面的监测，及时识别、分析和解决偏差问题。
对于可能存在的偏差问题，也需建立相应的预防措施，以保障产品质量和安全。
关键词：无菌冻干药品生产；偏差；质量管理；预防措施；产品质量引言无菌冻干药品是一种高端医药产品，在制造过程中，要求确保系统的无菌和无氧状态，对于一些不合格情况一旦发生，将影响到产品的质量和安全，甚至影响到患者的生命。
而企业在生产过程中难免会出现一些不合理得偏差，这时需要快速响应和科学的解决，以保证产品的常态生产，避免与减少损失。
一、制品的无菌不合格淘汰无菌不合格的制品对于无法修复的无菌不合格制品应该及时淘汰，避免其进一步污染或影响产品质量。
淘汰无菌不合格的制品是确保药品质量和使用者健康安全的重要步骤，对于不合格药品，首先要立即停止生产和销售，并封存受影响的批次。
开展药品召回并通知所有分销商和医院停止使用和销售不合格药品。
对淘汰的不合格产品进行详细的药品分析测试，并确定不合格原因。
评估不合格产品可能会给医院和患者带来的影响，确定救治和控制策略。
不合格的药品如果无法恢复可以考虑售后处理和销毁，并严格按照规定程序执行。
查明问题原因后，需要对生产制造工艺，质量监控等进行调整，以避免后续出现类似问题。
1.寻找原因并解决问题找出造成无菌不合格的具体原因，采取有效的措施解决问题。
可以对生产环境和设备进行检查和清洁，对生产操作进行再培训，避免同类问题的再次出现。
首先需要仔细检查从原材料采购到成品包装的整个生产流程，寻找可能引起无菌问题的环节，包括原材料的检查、清洗和消毒、设备和器械的清洗和消毒、生产人员的操作和卫生条件等等。
检查生产车间的卫生状况和环境控制情况，确保温度、湿度、空气质量等符合要求，并防止空气和人员对药品的污染。
采用种类和数量足够的检测方法对制品批次进行检测来发现潜在的无菌问题，可以采用样品检测、水分及固体含量、介质中菌落形成、缺陷检查等检测方法。
GMP-15、检查缺陷分类和检查报告
药品认证管理中心
检查报告撰写
一、检查的情况简述 二、缺陷情况 三、结论
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药品认证管理中心
一、检查的情况简述： 请描述此次认证检查的企业的基本信息， 包括：认证检查的范围、检查的剂型和产 品的实际生产情况、检查小组工作情况的 简述； 在此企业的其它生产活动（如研究、开发 等）； 委托生产和委托检验的情况； 质量管理体系的简述。
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药品认证管理中心
二、缺陷情况： （二）机构与人员（ 《药品生产质量管理规 范（2010年修订）》，第三章） 简要描述下列问题： 关键人员的资质、经历和责任； 培训的安排及保存记录的方法； 从事生产人员的健康要求； 个人卫生的要求，包括着装。
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药品认证管理中心
二、缺陷情况：
（三）厂房与设施 （ 《药品生产质量管理规范（2010年修 订）》，第四章） 简要描述下列问题： 生产区域，如贮存和生产（包括称重、加工、包装）的 位置、设计等，人流和物流； 处理高毒性、高危险性和致敏性物质的特殊区域； 建材和涂料的性质； 管道、通风、空调系统，以及蒸汽和气体的供给。对有 污染和交叉污染潜在危险的重点区域应详细描述； 生产区房间的级别分类，包括清洁间； 水系统； 预防维修程序及计划； 其他必要的设施和系统的确认。
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药品认证管理中心
三、结论： 属于下列情形之一的可判定检查结果为“ 符合”： 1）只有一般缺陷； 2）有主要缺陷，但整改情况或计划证 明企业能够采取必要的措施对缺陷进行 改正。必要时可根据情况对企业的整改 进行现场复核。
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药品认证管理中心
三、结论： 属于下列情形之一的可判定检查结果为“ 不符合”： 1）有严重缺陷； 2）有多项主要缺陷，表明企业未能对产 品生产全过程进行有效控制； 3）重复出现前次检查发现的主要缺陷， 表明企业没有整改，或没有适当的预防 措施防止此类缺陷再次发生。
基于《PICS-GMP-缺陷分级指南》的药品生产质量管理规范检查缺陷分级研究
药品生产质量管理规范（GMP）的检查是对药品生产企业进行监督管理的重要手段，国家药品监督管理局已于2021 年9 月正式启动药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）预加入申请，通过加入PIC/S，借鉴国际管理经验，有助于完善我国药品GMP 标准，改进我国药品GMP 检查体系，推动药品检查员队伍建设，加强国际检查交流合作，促进我国药品监管事业高质量发展[1-2]。
在药品GMP 检查中，缺陷的分级属于检查中最关键的内容之一。
世界卫生组织（WHO）规定现场检查发现严重缺陷时该次检查结论为不通过，发现主要缺陷（6 条以下）时需要基于整改情况确定该次检查结论，当仅发现一般缺陷时该次检查结论为通过[3]。
《PIC/S GMP 缺陷分级指南》是直接影响药品GMP 检查结论的关键性文件，其中许多细节要求值得我国药品检查机构和检查员关注。
检查缺陷的分级直接影响检查的结论和后续进一步的处理方式，因此对PIC/S 药品GMP 检查缺陷分级指南的研究有助于更好地理解国际上关于药品GMP 缺陷分级的标准和尺度。
基于对《PIC/S GMP 缺陷分级指南》的分析，结合国内外GMP 缺陷分级标准规定和具体实践，本文分析了药品GMP 缺陷分级决策流程和风险评估，并进行了药品GMP 缺陷分级示例和案例分析，以促进我国药品GMP 检查进一步与国际接轨。
Part1、《PIC/S GMP 缺陷分级指南》介绍对药品GMP 检查中发现的缺陷进行分级可以形成一个关于被检查企业的客观结论。
统一、协调的缺陷分类系统有助于对不同检查机构和检查员的发现问题结果的比较，也有助于不同的检查机构之间检查报告的比较和交流。
WHO、PIC/S、欧洲药品监督管局和各国药品监督管理机构均建立了GMP 缺陷分级要求，并明确了不同级别缺陷的定义，一般包括严重缺陷（critical deficiency）、主要缺陷（major deficiency）和一般缺陷（minor deficiency/other deficiency，也可称为其他缺陷）。
无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析
Part 1、引言2010年版《药品生产质量管理规范》提出了质量风险管理的要求，应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
此外，根据GMP第四十六条第一款要求：应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
针对我国目前药品生产企业存在的多产品共线、生产设施、系统、设备共用的问题，ISPE基准指南7《基于风险分析的制药产品生产》提出了“初始暴露原理”这一观点。
初始暴露原理，即暴露/交叉污染如何产生的，应考虑以下四个基本因素：（1）混淆，即错误的物料；（2）清洁（残留），不充分的清洁；（3）机械转移过程，将残留风险从一件产品转移到另一产品；（4）空气转移，即空气中的粉尘接触产品、设备。
这四个基本因素归纳起来便是混淆与交叉污染。
因此，本文将从混淆与交叉污染两个层面，对无菌粉针剂产品共线生产的风险进行评估与分析。
Part 2、无菌粉针剂产品共线生产风险评估的目的根据无菌粉针剂产品的特性、工艺和预定用途等因素，无菌粉针剂产品共线生产风险评估的目的是：评估多产品无菌制剂生产使用的厂房、设施及设备共用的可行性，对多品种共线生产可能发生混淆、污染与交叉污染的风险点进行识别，提出降低混淆、污染与交叉污染风险的措施，并加以文件标准化。
另外，因根据风险评估的结果，指导药品生产活动的相关验证。
Part 3、无菌粉针剂产品共线生产风险评估与分析3.1产品特性的风险分析根据《药品生产质量管理规范》要求，对于生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素无菌制剂），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；生产β-内酰胺结构类的无菌制剂，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
对于共线生产的无菌药品，应对它们的产品特性进行分析和识别，从产品的剂型、性状、活性成分、水中溶解度、LD50、致敏性以及共线生产产品之间是否有直接或间接的配伍禁忌等多方面综合评估，选择溶解度差、毒性及致敏性强的产品进行清洁验证，采用合适的清洁方法，防止设备、零部件、取样工具等之间的交叉污染。
药品生产企业无菌检验常见问题及处理措施
药品生产企业无菌检验常见问题及处理措施1、人员管理人员资质：根据调查发现，国内从事无菌检验的多数人员具有大专以上学历，但部分企业（国有改制企业、小型企业）还存在检验人员学历偏低，不满足“质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历”的要求。
产品检验要确保准确性，那么企业应选用相关专业的人员组建专业化的检验团队。
人员培训：调查的企业从事无菌检验的人员都经过相关培训和考核，包括各地药品检验所、药监部门、企业内部等举行的培训，培训内容包括微生物检测技术、无菌检查法、菌种管理及操作、培养基配制及灭菌、药品GMP等内容。
检验人员分工明确，职责清楚。
但是培训后的考核内容形式化，无法充分体现培训的效果，无法评估培训人员是否可以上岗操作，或还需要对那些方面做进一步的培训。
根据无菌检验其他的几项要素的缺陷项可见培训效果不良。
人员经验：企业从事无菌检验工作的人员应具有半年以上的工作经历，基本可以独立执行检验操作。
人员数量：企业正常生产状态下，无菌检验的人员数量基本能够满足生产需要，但一般企业从事无菌检验的人员同时负责其他微生物检验工作，企业集中出现大量验证或产品质量异常处理时，人员数量无法满足生产需要。
对此企业应充分评估检验工作量，确保不因为人员数量造成样品检验不及时，或人员工作量大而检验结果不准确。
调研结果也显示，个别企业的实验管理人员对于偏差调查分析的能力不够，无法对检验异常情况进行有效的调查分析。
2、设施设备无菌实验室包括：检验（无菌检查）用洁净室或隔离系统及阳性菌实验室、培养区、培养基及实验用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储存区、菌种贮存区。
1.1受调查企业无菌实验室基本情况及分析1家企业无菌检验试验室单独用一套隔离器系统，4家企业的无菌检验试验室为B级背景下局部百级，1家企业无菌检验试验室为10万级背景下局部百级。
50%的企业无菌检查用洁净区空调净化系统连续开启。
阳性对照试验基本都在10万级背景下的生物安全柜内进行，但部分企业出现洁净区的压差无法保证负压，部分在10万级背景下隔离器内进行。
药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题
药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨；二、已通过GMP认证企业在药品生产和质量管理过程中存在的问题；三、中药企业在实施GM管理中存在的问题与对策；四、设备管理如何与GM管理相适应；五、生产管理之班组长。
一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨“药品生产质量管理规范” (GMP，是药品生产过程中保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最基本最可靠的方法。
国内外多年来的实践证明，GMP1行之有效的科学化、系统化的管理制度，已经得到国际上的普遍认可。
GMP除对厂房与设施、设备等硬件有严格的要求外，更为强调物料、文件、生产管理、质量管理等需要“人”来完成、完善的各项管理制度和标准操作规程，所以“人”是企业管理的核心。
企业的一切活动，一切先进的管理理念、组织措施和方法，都是通过“人”来实现的。
笔者参加了几家药品生产企业GMP认证检查工作，现将企业易忽略的问题作一归纳分析，供参考。
1．人员培训与考核企业必须结合生产管理、质量管理及营销管理的实际需要，采取多种形式，有计划、有教材、有考核、有记录的进行人员培训，通过培训提高人员整体素质及技术水平。
在药品GM培训过程中，企业应在两方面引起注意。
1． 1 培训形式及考核有些企业认为，GMP培训只有通过面授，再进行笔试，这种认识是错误的。
GMP培训是多种多样的，可以通过授课、讨论、现场操作等多种形式进行，既可以集中面授，也可以用生产前、生产后的讨论方式进行。
考核可以笔试，也可以采取口试或技术操作的形式。
1．2 培训对象一些企业只重点培训从事生产操作及检验的人员，对企业法定代表人、企业负责人未进行培训或培训内容不全，对维修、辅助人员未进行卫生和微生物基础知识、洁净作业方面的培训。
易存在企业制度制定的失误，存在污染隐患。
2．对物料供应商的评估工作对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。
药品质量管理中的问题及解决方法探析
药品质量管理中的问题及解决方法探析摘要：药品质量管理中有许多待解决问题，这些问题必须加以解决。
就制药药学化工生产方面而言，需要分析其中所存在的药品化工生产质量管理问题，了解成因并探析其解决方法，改善变更管理、完善偏差管理、优化供应商评估并完善相关质量验证体系。
关键词：药品质量管理；现存问题；变更管理；偏差管理；质量验证药学化工生产企业在提升产品质量、确保市场占有率过程中希望保持持续经营理念，其药品质量水平与企业自身化工生产技术水平提高息息相关，建立企业质量管理水平体系，确保药品质量建立质量管理战略地位有效提升。
在这一过程中，需要不断引进药品质量管理高度，认真履行社会责任。
一、药品质量管理的基本理论所谓药品质量管理体系就是“药品生产质量管理规范”（Good Manufacturing Practice,GMP）。
在世界卫生组织中，GMP主要定义指导了食物、药品、医疗产品生产和质量管理法规，目前它适用于制药、食品等行业领域，属于电信的强制性标准。
在制药化工领域中，GMP旨在改善药品卫生生产环境，及时发现生产过程中所存在的各种问题，在GMP要求下也建立了良好的生产设备、合理的生产过程以及完善的质量管理检测系统，保证最终产品质量符合相关法规要求。
在GMP实施过程中，可有效提高制药化工生产过程，提高制药企业的整体生产质量管理水平，建立制药化工企业的质量品牌效应。
它在大力实施GMP过程中不断提高了国内制药企业质量管理水平，帮助企业不断发展壮大，淘汰了诸多不符合GMP要求的制药企业，甚至为国家培养了许多享誉全球的国际制药巨头。
二、药品质量管理的现存问题药品质量管理工作中存在诸多现存问题，它应该符合中国GMP标准，在不断完善质量管理体系过程中需要建立关键指标，对供应商管理问题与质量验证问题进行分析。
结合管理工作经验与归纳总结分析药品化工企业中药品质量管理所存在的诸多问题，下文简单谈4点问题：1.药品质量管理中的变更管理问题在药品化工企业中，变更管理主要围绕质量管理指标展开，它参考GMP管理要求，对变更管理中的药品生产过程进行分析，建立原辅料、标签、质量标准、公用系统等诸多内容，进行变更申请、评估、批准与实施，优化系列活动内容。
无菌药品微生物学偏差管理
✓ 环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据 ✓ CIP设备，清洁、消毒程序的执行情况 ✓ 培养基、设备和零件的灭菌工艺，灭菌釜的校正情况 ✓ 高效过滤器检测（空气悬浮粒子水平，过滤器检漏，风
速测量，密封系统检查，使用年限等） ✓ 除菌过滤器完好性 ✓ 房间气流型是与压差 ✓ 人员操作技术培训情况
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培养基灌封实验阳性结果的调查
➢ 调查的范围还包括
✓ 以往产品无菌检查实验结果 ✓ 人员卫生状况监测数据 ✓ 培养基灌装实验中的干预方式分析 ✓ 该区域近期是否有过维修活动，生产线的改造
情况 ✓ 该生产线培养基灌封过程中的异常事件 ✓ 阳性污染菌与环境监测污染菌的鉴别
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培养基灌封实验阳性结果的调查
➢ 调查结论与风险评估 培养基灌封实验结果有效
✓ 暂停生产，直至确定污染来源并采取有效的纠偏措施 ✓ 再验证合格后，产品方可放行 ✓ 对培养基灌封实验后和此前所生产的产品，进行风险评
告，交由相关主管人员和QA审核和评价。
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意外性偏差（2）
➢ 意外性偏差通常包括
检验操作过程中发生人为性失误 检品本身发生异常变化（如含菌量异常） 由于假期导致培养皿的培养时间长于试验方法/规程
中的规定 培养过程中有一个样品被污染，只能用两个样品的
数据计算结果，而无法用三个。 测定抗生素效价时，抑菌圈直径超出试验规程中的
5
无菌工艺产品的微生物污染控制点（1）
➢ 除菌过滤前微生物污染水平（冻干制剂）
配料用水
生产环境
Bioburden
配制工艺
原辅料
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无菌工艺产品的微生物污染控制点（2）
➢ 无菌灌封过程的微生物污染控制 （动态环境监测）
无菌药品生产质量管理严重缺陷及分析
无菌药品生产质量管理严重缺陷及分析(一)灭菌程序未经过验证缺陷描述:最终灭菌的无菌产品生产中，未对最终产品灭菌程序进行验证(附录1第六十二条)。
缺陷分析:按《药品生产质量管理规范(201Q年修订)》附录1第六十二条规定，可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。
每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。
成品的无菌检验判定批产品的无菌保证情况是具有很大局限性的，所以必须对无菌产品生产的关键工艺进行验证，以确保生产过程的符合性。
对于最终灭菌的无菌产品生产而言，其灭菌工艺为关键工艺，对药品质量有巨大影响。
企业未对灭菌工艺进行验证，无法提供灭菌过程对药品质量保证影响的支持性数据，属于对药品GMP的严重偏离，可能对患者造成危害或存在健康风险。
因此，此缺陷属于严重缺陷。
(二)未进行培养基模拟灌装试验缺陷描述:非最终灭菌无菌产品生产中。
未进行培养基模拟灌装试验(附录1第四十七条)。
缺陷分析:按《药品生产质量管理规范(Zoio年修订)》附录1第四十七条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效的灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染，无菌性得不到保证。
因此对于无菌工艺无菌性的评估验证必须从工艺整体考虑。
培养基模拟灌装试验就是采用培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术，对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基模拟灌装来验证工艺的无菌性。
企业未对无菌生产工艺进行培养基摸拟灌装试验，则存在因生产工艺无菌性不符合要求而影响产品质量的风险，综合考虑无菌产品的高风险特点，其质量缺陷将给患者造成危害或存在健康风险，属于对药品GMP的严重偏离。
因此，此缺陷属于严重缺陷。
药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题
药品生产企业药品生产和质量管理过程中存在的问题一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨；二、已通过GMP认证企业在药品生产和质量管理过程中存在的问题；三、中药企业在实施GMP管理中存在的问题与对策；四、设备管理如何与GMP管理相适应；五、生产管理之班组长。
一、实施药品生产质量管理中几个问题的探讨“药品生产质量管理规范”(GMP)，是药品生产过程中保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最基本最可靠的方法。
国内外多年来的实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，已经得到国际上的普遍认可。
GMP除对厂房与设施、设备等硬件有严格的要求外，更为强调物料、文件、生产管理、质量管理等需要“人”来完成、完善的各项管理制度和标准操作规程，所以“人”是企业管理的核心。
企业的一切活动，一切先进的管理理念、组织措施和方法，都是通过“人”来实现的。
笔者参加了几家药品生产企业GMP认证检查工作，现将企业易忽略的问题作一归纳分析，供参考。
1．人员培训与考核企业必须结合生产管理、质量管理及营销管理的实际需要，采取多种形式，有计划、有教材、有考核、有记录的进行人员培训，通过培训提高人员整体素质及技术水平。
在药品GMP培训过程中，企业应在两方面引起注意。
1．1 培训形式及考核有些企业认为，GMP培训只有通过面授，再进行笔试，这种认识是错误的。
GMP培训是多种多样的，可以通过授课、讨论、现场操作等多种形式进行，既可以集中面授，也可以用生产前、生产后的讨论方式进行。
考核可以笔试，也可以采取口试或技术操作的形式。
1．2 培训对象一些企业只重点培训从事生产操作及检验的人员，对企业法定代表人、企业负责人未进行培训或培训内容不全，对维修、辅助人员未进行卫生和微生物基础知识、洁净作业方面的培训。
易存在企业制度制定的失误，存在污染隐患。
2．对物料供应商的评估工作对物料供应商的评估是物料质量控制工作中的一个重要环节。
探析无菌药品生产过程中的无菌控制
探析无菌药品生产过程中的无菌控制摘要：目的：研究无菌药品在实际生产过程中进行无菌控制的重要意义和质量控制的有效策略。
方法：根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对无菌药品在无菌生产过程中开展质量控制工作进行相关讨论，以及针对我国无菌药品的生产现状和操作问题进行全面评估，科学的对无菌操作进行规范。
结果：针对无菌药品的生产而言，人是造成污染的主要来源，对无菌药品的保障影响最大，这就需要对生产操作人员进行专业化的无菌操作技能培训，提高无菌药品的生产质量。
结论：规范化的药品无菌操作是无菌药品生产过程中的重要因素，制药企业在生产经营发展过程中，要注重对无菌生产操作和管理进行规范，有效的控制无菌药品的风险发生几率。
关键词：无菌药品；生产操作；无菌控制；药品质量引言无菌药品主要是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。
而无菌药品作为高风险的制药产品，做好无菌保障工作提高无菌药品生产质量的核心内容。
如果受到污染的无菌药品流入到市场中，就会造成严重的身体危害和生命危害。
而在无菌药品的生产加工过程中，生产操作人员带来的影响是最大的和不可控的。
根据美国FDA数据进行分析可知，无菌室内工作人员的污染已经达到了药品总体污染的95%左右。
因此，无菌药品的生产操作工作人员，需要始终按照无菌操作技术规范进行生产操作。
一、违反无菌控制的相关行为（一）无菌生产洁净区域的人员进入流程不够规范虽然针对无菌药品的生产进行设计维护和运行管理，能够最大限度的消除人员带来的影响，但是，随着无菌药品的生产洁净区中操作人员的增加，导致无菌药品的生产风险增大。
无菌操作洁净区域的人员进入过多，尤其是与无菌药品无关的人员进入到洁净区域内，都会造成很大的药品质量风险。
应尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数。
人员应保持工作需要的最低人数，检查和控制都要尽可能在无菌生产洁净区外进行，生产无关人员尽量不进入生产洁净区。
同时，因现有设备的自动化程度较高，在调试正常运行后，除必要的操作外其余时间应远离设备操作面，尽可能少做干预操作。
药品生产企业现场检查缺陷项分析
主要缺陷 主要缺陷 一般缺陷 一般缺陷 一般缺陷 一般缺陷 一般缺陷 一般缺陷 严重缺陷 严重缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 一般缺陷 严重缺陷 一般缺陷 一般缺陷 严重缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 严重缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 主要缺陷 一般缺陷 一般缺陷 一般缺陷
29 人员 7 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 158 159 160 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备 设备
161 162 8 9 10 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
42 43 152 153 154 155 156
厂房 厂房 厂房 厂房 厂房 厂房 厂房
157 厂房 13 成品检验 14 成品检验 113 成品检验 114 成品检验 115 成品检验 116 成品检验 117 成品检验 176 成品检验 15 记录 163 164 1 25 26 27 28 清洁 清洁 人员 人员 人员 人员 人员
《药品生产企业现场检查风险评定原则》（征求意见稿）缺陷项举例
序号
涉及方面
108 包装材料检验
109 包装材料检验 110 包装材料检验 111 包装材料检验 112 包装材料检验 171 包装材料检验 172 包装材料检验 173 包装材料检验 174 包装材料检验 175 包装材料检验 2 厂房 3 厂房 4 厂房 5 厂房 6 厂房 30 厂房 31 厂房 32 厂房 33 厂房 34 厂房 35 厂房 36 厂房 37 厂房 38 厂房 39 厂房 40 厂房 41 厂房
无菌药品检查要点与常见缺陷分析
企业一：2015年度产品年度质量回顾分析报告对原料、成 品及稳定性考察检验结果超过控制线的波动数据均未进行 原因分析。
企业二：2015年度丹参滴注液产品质量回顾报告中，不同 批次丹参药材总灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原 儿茶醛含量等数据虽然都在纠偏限内，但批间差异很大， 报告未分析其可能对成品质量的影响，不能起到指导将来 提高该产品质量的作用。
无菌药品简述
原则
Ø为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生 产应有各种特殊要求。
Ø在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及 其工作态度。
Ø质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心 制订并经验证的方法及规程进行。
Ø产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的 最终操作或成品检验。
无菌药品简述
溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树
无菌药品简述
非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择 的决策树
无菌药品简述
容器灭菌工艺选择的决策树
无菌药品简述
最终灭菌工艺
干热灭菌法
≥160℃，≥120min
辐射灭菌法
参考吸收剂量 ≥25 kGy
湿热灭菌法
最低杀灭力为 f0≥8分钟， 最低 工艺温度为110°c。
(4)返工/重新加工及回收：
① 对返工/重新加工或回收产品的评估、审核和批准情况，但重 新加工仅限于无菌原料药； ② 必要的验证、额外检验和稳定性考察结果; ③偏差和失败的调查
Ø某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必须经过验证确认。
无菌药品简述
辐射灭菌法
Ø定义：通过γ射线或电离辐射达到杀灭微生物的方法。
Ø灭菌条件：最常用的为60Co -γ射线辐射灭菌，常用灭 菌吸收剂量25kGy。
分析无菌药品生产无菌保证的研究
分析无菌药品生产无菌保证的研究当前，在医疗技术水平不断发展与提高的形势下，药品制作与生产方面，对无菌药品的质量与安全要求越来越高，而无菌药品的生产要求也是药品公司要求最严格，风险最大的制药项目之一。
随着社会的发展，现行的药品控制体系中，关于无菌药品生产的要求最为突出，也对其提出了新的认识标准和看法，为无菌药品的生产与质量控制提供了可靠依据。
本文就对无菌药品生产无菌保证进行研究，探讨与分析无菌药品生产各环节的无菌控制要点与相关内容。
标签：无菌药品；无菌生产；研究分析所谓无菌就是完全没有生命力的微生物。
将无菌药品注入人体内，若人体血液被微生物污染，就会严重威胁患者生命健康。
这就需要在无菌药品生产过程中，要加强无菌药品的质量控制，保证出厂无菌药品的可靠性和安全性。
无菌药品的无菌保证由对多方面因素决定，在保证无菌工艺流程合理化的前提下，需严格控制无菌生产环境，另外，人员的无菌操作技术也是关键因素之一。
本文对无菌药品无菌保证进行研究，确保无菌药品生产无菌保证得到认证，从而切实提高药品生产质量管理水平。
1.无菌药品的定义当前，无菌药品的数量越来越多，相关企业与单位对无菌药品的生产提出了新的标准和看法，而且在实际工作中进一步加强对无菌药品整体质量及效果的控制，以此减少无菌药品在生产阶段存在的风险问题，提高无菌药品的生产质量和经济效益，以满足无菌药品生产要求为目的。
所谓无菌药品就是医疗制剂和原料药在法定药品标准中注明有无菌检查项目，分为无菌制剂和无菌原料药。
在生产无菌药品时，必须严格保证其质量和实际用途，而且需符合相关标准，减少生产过程中造成的污染。
这就需要生产操作人员具备极其严谨专业的生产技能及工作态度，同时生产过程中必须严格按照设计、验证法及规范程序进行操作，最终要出厂的产品绝对不能以成品检验和最终生产程序为依据。
2.无菌药品生产无菌保证的研究2.1无菌药品的生产原则在生产过程中，药品出厂后的最终目的是为人类生活与身体健康提供高效、高质量的保障，以此形成科学、合理、完善的制药体系。
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法(附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险)
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。
一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。
其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。
防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。
药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。
关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性摘要：无菌药品的微生物污染是影响药品生产质量和引发临床药害事件的主要因素之一，因此关注无菌药品的微生物污染对于生产企业来说非常重要。
目前，国内大多数无菌药品生产企业已具备符合GMP和药典要求的硬件设施，但是，尚未完全有效地用于企业日常微生物监测，一些无菌药品生产企业在微生物管理方面存在技术手段落后、管理水平较低的问题，只有建立完善的环境菌数据库、建立和健全企业微生物监测方法、完善企业微生物风险评估体系和质量保证体系、增强微生物污染的溯源分析能力，才能在源头上避免微生物污染，保证药品质量。
关键词：药品生产质量管理规范；质量管理体系；无菌药品生产企业引言无菌药品的无菌性是至关重要的质量属性，但当前仅以概率性抽检作为无菌检测方式。
要全面保障药品的无菌性，不能仅依靠无菌检测，还要基于质量源于设计的原则，对产品包装进行良好的设计和对生产制造过程进行控制。
1无菌药品生产企业洁净环境微生物分析1.1企业环境微生物监控企业制定环境监控方案时要注意选取的采样点，最好以风险评估的数据为基础，对于风险较高的点可以增加采样频率。
一般来说，人员、物料均为高风险区域，可以增加采样的频率，而一些经常被忽视的连接区，也应得到重点关注。
夏季湿度较大，霉菌易滋生，可以选择沙氏琼脂培养基以采集到更多的霉菌。
采样时还要注意无菌操作，避免增加人为污染。
1.2菌种鉴定菌种鉴定方法主要根据所收集菌种的风险级别和菌种类型来进行选择，根据《中华人民共和国药典》2020年版的要求，对于从风险较低区域中采集到的菌株采用形态鉴定和用MODI-TOF型质谱仪鉴定，或16SrRNA测序和生化鉴定，基本可将菌种鉴定到属水平，部分能鉴定到种水平；对于从风险等级中等区域中采集到的菌株，采用16SrRNA测序鉴定，如有疑问则采用生化鉴定进行补充，基本可将菌株鉴定到种水平，部分鉴定到属水平；对于从风险较高区域中采集到的菌株采用生化鉴定和16SrRNA测序，以及核糖体分型或看家基因分析，必要时进行全基因组测序，基本可将菌株鉴定到种水平。
药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则
药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则皖食药监安(2010)199号关于印发《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则》的通知各市食品药品监督管理局:为落实药品GMP现场检查效果，提高我省药品生产企业GMP 水平，保证药品质量安全，省局在认真借鉴兄弟省局经验的基础上，制订了《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则》，现印发给你们，请转发辖区内企业认真执行。
药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则为实践科学监管理念，促进药品生产企业GMP水平的提高，保证现场检查效果，同时指导企业对现场检查发现缺陷的整改，规范企业整改方案的撰写，根据《安徽省药品生产质量管理规范GMP认证管理办法》，特制订本指导原则。
一、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪飞行检查、有因检查和日常检查企业缺陷项目的整改。
二、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，区分管理系统缺陷与个例缺陷，进行风险评估，举一反三，措施得当，确保整改到位。
三、被检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成整改报告报企业所在地市局，市局对其整改情况进行督促核查，并于15个工作日内将企业整改落实情况报省局及省药品认证管理中心。
四、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。
五、整改方案的基本要求1．整改方案由正文和附件两部分组成。
正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。
正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。
附件部分应是与正文内容相对应的证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。
1．1 整改方案应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。
2．正文部分的具体技术要求2．1 缺陷的描述2．1．1 企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷项目，现场检查报告中的如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。
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无菌药品生产质量管理主要缺陷及分析
(一)动态微生物监测未覆盖生产全过程.
缺陷描述:非最终灭菌无菌产品生产过程中，A级区动态监测沉降碟仅在监测区域暴露半个小时，动态监测未覆盖生产全过程(附录1第十一条)。
缺陷分析:按《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，且单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累计计数。
同时，根据国外文献报道，当空气中的微生物浓度小于0.5 CFU/ft3时，30分钟的沉降碟暴露时间无法检测到微生物，若空气中的微生物浓度低至0.1CFU/ft3时，则沉降碟需要暴露3个小时才能使其表面沉降一个菌落。
所以布碟时间不得少于4小时，若整个工艺操作少于4小时，则布碟时间应覆盖生产的全过程。
在无菌生产工艺中，一生产环境对产品的质量具有很大影响，因此必须严格控制无菌工艺中关键区域环境情况。
企业对A级区的动态监测行为不规范，不能够准确反映关键生产区域的环境
情况，存在由于环境失控给药品质量带来不利影响的风险。
同时，综合考虑非最终灭菌的无菌产品属于高风险品种，其质量缺陷将会严重影响患者健康。
因此，此缺陷应视为对药品GMP的较大偏离，属于主要缺陷。
(二)培养基模拟灌装试验未模拟最差生产条件
缺陷描述:培养基模拟灌装中未模拟最差生产条件，例如，缺少设备维修人员进人操作区的过程(附录1第四十七条)。
缺陷分析:按《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1第四十七条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验，应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
因为只有最差条件下符合要求才能证明正常生产能够符合要求。
要模拟正常工作中可能发生的停机和设备维修、以及人员的换班、在无菌区的移动和进出无菌区并在更衣室更衣等情况。
企业未在培养基模拟灌装试验中模拟最差条件，可能存在实际无菌生产过程不符合要求给无
菌产品带来污染的风险。
同时，综合考虑无菌产品属于高风险品种，其质量缺陷将会严重影响患者健康。
因此，此缺陷应视为对药品GMP的较大偏离，属于主要缺陷。