CDE-76个常见一般性技术问题解答
技术实施新版GMP技术性问题答疑500题-不看后悔
技术实施新版GMP技术性问题答疑500题-不看后悔215. 灭菌柜升温过程中若有一个温度探头损坏，不能全部探头都达到灭菌温度，这种情况应该怎么处理？（FL1-71（一）答：我国规范附录1：无菌药品第十二章第七十一条（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置；….从法规的高度指出了解决这一个问题的原则。
当出现某个温度探头损坏时，一种办法是人工屏蔽，将其从控制程序中排除，在灭菌结束后，仍可根据记录及其它参数的信息确定产品的无菌保证水平；另一种方式是程序设计中自动删除。
216. 非最终灭菌B+A区域使用的直接接触药品的工器具的灭菌是否必须使用纯蒸汽灭菌柜？（FL1）答：是的，如灌装泵、软管、灌装针等就采用纯蒸汽灭菌，因为工艺蒸汽中有添加物，不可能在明知有添加物的情况下，让产品经受交叉的污染的风险。
然而，目前国内有些灌装设备不能灭菌，例如一些可流通蒸汽灭菌小容量注射剂，那么就只能采用适当方式的消毒了，但最终产品应达到所要求的无菌保证水平（见无菌药品附录一第四十七条）。
217. 灭菌柜验证时，是否每个灭菌柜条件的空载，最小装载和满载、半载均需要做至少三批验证？每年再验证时是否也需要如此？（FL1）答：让我们来考虑一个问题，空载热分布的实际意义和适用场合。
空载热分布主要适用于蒸汽灭菌，因为蒸汽灭菌时，灭菌柜中有空气，而蒸汽本身也含有~3.5%的不凝性气体（空气），它们是造成冷点的关键因素。
如是水浴（低压过热水淋）灭菌，空载与装载情况完全不同，装载方式的影响很大，空载试验并无多大意义，它实际上已被热穿透试验所涵盖，可以不做，或只做一次，了解大体情况而已。
并列安装、完全相同的灭菌柜有三台，如果运行稳定，也不需要遵循所谓每年每台至少三批的“规则”，可采用最小装载和满载及灭菌运行适当组合的方式处理，以既减少了工作量，又达到设备运行受控的目的，当然，这些均应以质量风险管理为基础。
CDE问答第二期来了，8则最实用问题
CDE问答第二期来了，8则最实用问题1问题：原料药的包材是否需要关联审评？如果不需要，包材的注册证已过期，证明性文件如何提交？CDE答复：（1）目前CDE对原料药的包材没有要求。
（2）原料药和包材不能关联（3）原料药的包材没有明确要求，选择已经登记并且状态为“A”的包材更为保险，如果没有，选择“I”也可以，原料药厂家做好充分研究即可。
2问题：产品背景：某脂肪乳注射液，2016年取得临床批件（注册分类变化前，3.1类）。
目前还未开展临床试验。
现想变更生产工艺（主要是pH调节步骤、均质的条件发生了变化），变更后按照指导原则完成相关研究，生产样品进行临床试验。
此中变更，应进行什么流程？以下做法，哪种更合理？（1）在临床试验等级平台说明？得到准许后再进行变更研究？（2）提交书面申请至CDE业务管理处？得到准许后再进行变更研究？（3）按照《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）》进行相关研究，待稳定性到3-6个月后，在CDE临床试验等级平台说明情况后，进行临床试验。
申报生产时，将变更资料一并提交。
若此中方法可行，临床试验是否需要等到稳定性3月放样结束后才可以进行？CDE答复：老三类，现属仿制药，若只做BE，建议变更工艺后，BE备案，进行BE试验。
若涉及临床试验，不建议变更工艺，若需变更，需要进行相关研究，充分评估受试者安全，临床试验前不需要递交申请，报产时一并申报，企业承担变更风险。
3问题：关于国产仿制药上市后变更原料药的生产工艺，如何申报？CDE答复：通过关联审评上市的国产仿制药，变更原料药生产工艺，申报方式：（1）原料：原辅包登机平台更新信息，提交变更资料，进行形式审查。
（2）原料药允许变更后，制剂提交补充申请，进行关联审评。
4问题：关于已上市化学药增加（变更）原料药供应商的问题，以下回答适用于“原料药单独申报通过技术审评，但未与制剂关联”的情况CDE答复：1. 按照国家局审评审批的补充申请事项申报，需进行技术审评。
药品注册审评一般性技术问题咨询管理管理规范
药品注册审评一般性技术问题咨询管理规范第一章总则 .................................................................. - 1 - 第二章工作流程............................................................... - 2 - 第三章工作要求............................................................... - 3 - 第四章附则 .................................................................. - 4 -第一章总则第一条为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）精神，落实国家食品药品监督管理总局《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016年第94号）要求，进一步加强药品技术审评咨询工作，优化技术咨询程序，提高药品审评技术咨询服务质量和效率，制定本规范。
第二条本规范所指的一般性技术问题咨询（以下简称“咨询问题”）是指：申请人和药品审评中心（以下简称“药审中心”）之间通过药审中心官网（）的“申请人之窗”就一般性技术问题进行交流咨询。
该沟通交流方式通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论。
咨询问题包括与中心职能相关的技术审评问题及相关管理问题，涉及保密的问题不属于一般性技术问题。
一般性技术问题咨询的反馈意见基于当前政策法律法规规章等规范性文件和技术要求做出，可能会随政策法律法规规章等规范性文件或技术要求的变化而变化。
如果总局就相关问题做出解释或解答，以总局的解释或解答为准。
第三条业务管理处负责咨询问题的接收、分配、意见形成及反馈的总体协调管理，业务管理处项目管理人根据任务分工开展具体协调管理工作，中心其他相关部门配合完成此项工作。
CDE问答
化学药物研究和评价药学问题（2005-2007）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I 期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
CDE专家解答之十八化药共性问题解答药学
C D E专家解答之十八化药共性问题解答药学文档编制序号：[KKIDT-LLE0828-LLETD298-POI08]十八、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
CDE解答仿制药研发的15个共性问题
CDE解答仿制药研发15⼤共性问题问题⼀：某公司现开发⼀种单剂量⼝服溶液，原研制剂的处⽅加⼊了防腐剂，考虑到防腐剂的加⼊对⼈体还是存在⼀定的危害性的，且此⼝服液中并未含有蛋⽩或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品⼯艺过程的控制。
1、溶液在灌装前进⾏0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进⾏105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个⽉的稳定性研究结果中微⽣物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可⾏？答：从⽬前⼝服溶液⽣产环境的控制要求、⼝服溶液剂型特点和处⽅特点考虑，⼝服溶液在⽣产和贮藏过程中，发⽣微⽣物污染及繁殖的可能性较⼤。
上述问题中，虽对产品的处⽅组成与是否易造成微⽣物污染进⾏了分析，但尚⽆充分的⽂献资料和试验资料的⽀持，同时也未对原研制剂的处⽅、以及原研制剂中使⽤防腐剂的情况进⾏深⼊的研究。
对于上述问题中所提及的⽣产过程中所采取的降低微⽣物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微⽣物限度检查同⽆菌检查⼀样，由于微⽣物分布的不均匀性、微⽣物检验误差较⼤等原因，即便是样品的微⽣物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微⽣物符合要求。
综上，对于⼝服溶液⽽⾔，处⽅中不使⽤防腐剂，其微⽣物污染超标的⻛险将远⼤于处⽅中使⽤防腐剂。
如处⽅中使⽤防腐剂，应对防腐剂的种类、⽤量、质控标准等进⾏全⾯的筛选研究。
1问题⼆：某公司现开发⼀种⼝服固体制剂，经对原研制剂的处⽅进⾏研究分析，确定其处⽅中使⽤了⼀种抗氧剂，但在国内⽆法购买到有合法来源有药⽤批准⽂号的该抗氧剂，请问可以使⽤⻝品级标准吗？答：原则上，除了应采⽤已获准注册的药⽤辅料外，在研发中更应关注通过全⾯的供应商审计⼯作、不同供应商产品的⽐较研究⼯作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处⽅⼯艺研究和质量控制研究⼯作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所⽤辅料应提供药⽤辅料批准证明⽂件、来源证明、质量标准及检验报告。
CDE 化学仿制药品受理技术要求常见缺陷
CDE化学仿制药品受理技术要求来源：CDE化学仿制药品受理技术要求专题研讨班日期：2015年11月21-22日2015一、原料药出现较多的否决项（即重大缺陷项）1、未对立体构型进行研究14%（特性鉴定）有些原料药存在立体构型，而申报资料中只提供平面结构确证资料，未提供立体构型研究确证。
2、研究图谱真实性问题6%（其他）高效液相色谱打印时间在进样或处理图谱的时间之前，不符合常理。
3、未研究遗传毒性杂质3%（质量研究与质量标准）出现较多的较大缺陷项1、未提供起始物料的制备工艺11%（工艺研究）未提供起始物料的制备工艺就无法分析重要起始物料中的杂质，进而无法分析最终引入产品中的杂质情况。
2、有关物质分析方法验证中的缺项较多9%（质量研究与质量标准）完整的有关物质方法验证包括：专属性、准确度、线性和范围、定量限和检测限、稳定性、耐用性、精密度（重复性、中间精密度），验证缺两项或以上的为缺项较多。
3、关键工艺步骤和工艺参数未提供依据9%（工艺研究）比如反应温度为50-60 度，申报资料中未对50 度以下和60 度以上的工艺情况进行说明。
4、未提供工艺选择的依据9%（工艺研究）工艺路线的选择需要提供比较充分的依据，需要提供比较权威的文献资料，需要说明是完全参照文献的工艺，还是在文献的工艺基础上进行改进。
如采用到文献工艺，应对文献工艺合理性、可行性进行分析。
如采用创新的路线或反应应详细提供相应的实验数据作为支持，并说明是否符合现有的科学认知。
5、未提供有关物质分析方法的来源及筛选优化过程6%（质量研究与质量标准）发现有些资料采用现有的有关物质的标准方法，活性成分的降解杂质是一定的，但可能不同的工艺路线导致工艺杂质的不同，如照搬现有的标准方法，不一定能有效的检出全部杂质，也就是需要有关物质方法的筛选和优化。
6、未制定所有中间体的控制标准6%（工艺研究）如一个工艺路线中，有 3 个中间体，那么这 3 个中间体都应该制定相应的控制标准。
2018-2020年CDE常见一般性技术问题解答
7
在登记平台进行品种转让操作时，对转让证明文件有何要求？
申请人可通过授权或者委托等方式进行药物临床试验信息登记，登记平台不对申请人的药物临床试验批准文件转让、授权或者委托关系及登记行为承担任何法律责任。转让证明文件由转让和受让双方自行确定。
2021-01-26
8
临床试验获批后已转让给其他公司，如何修改登记平台的“申请人名称”？
2021-01-26
3
国际多中心试验已启动，但目前尚未在中国开展，现决定终止该试验，能否删除该试验登记？
不可以。删除登记信息主要是指错误登记、重复登记的情形；对于已通过伦理审批或已完成后续试验信息登记的，不接受删除信息登记申请，申请人应按实际情况在登记平台完成试验相关信息更新即可，如将试验状态更新为“主动终止”。
2021-01-26
10
制剂申请人选择境外生产原料药且未进行登记的，在提交注册申请时，保密资料是否可由原料药生产企业自行提交？
按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）要求，对于因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。为便于提交资料，原料药资料（含保密部分）可由境外原料药生产企业直接邮寄到药品审评中心，但需与制剂申报资料进行关联，并应同时注明制剂注册申请的药品名称、申请事项、申请人名称、联系人及联系方式等信息。申报资料符合形式审查要求的，受理其制剂注册申请。
典型情况-需要递交临床试验申请、补充申请、复审申请、药品上市许可申请、再注册申请等批件/通知书中明确许可开展的临床试验（即依照“批件”开展）依上市许可批件开展的IV期试验（含申请人认为需在“药物临床试验登记与信息公示平台”上进行登记，及申请人计划将试验结果作为对批件问题的反馈或作为后续递交的一部分）典型情况-原则上不需要递交为进行化学药品仿制药一致性评价，以备案形式开展的BE试验，原则上不需递交。仅通过备案开展的化学药仿制药的BE试验，原则上不属于强制递交范围，但如果满足《药物临床试验质量管理规范》第48条的要求，申请人可考虑向药审中心递交DSUR。
CDE-76个常见一般性技术问题解答_
32
关于临床试验登记与信息公示的要求
凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、
Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与
2017-05-23
15
“申请人之窗”显示注册申请已经完成技术审评，为何一直处于文件制作状态？
为兼顾公平和效率，药审中心对注册申请实施同品种集中审评和按进中心时间先后顺序放行的管理方式，审评团队可不按申报顺序实施品种集中审评，完成审评后由业务管理处按同审评序列注册申请的申报时间顺序制作送签文件和放行。因此，申报时间靠后但先完成审评的注册申请，需等待排在其前面的任务完成后才能转入下一环节。纳入优先审评程序的注册申请不受按序放行的限制，各环节均应第一时间处理。
根据现有指导原则要求，如需更换培养基的生产厂申请人应重新申报。
2017-05-23
序号
问题
解答
发布日期
21
现行《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》为
2005年颁布的，有关生物制品生产工艺过程变更是否有其他指导原则可以参考？
有关生物制品生产工艺过程变更可参考ICH Q5E指南。
2017-05-23
按照《药品注册管理办法》（局令第28号）第二十四条规定，申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。具体申报资料要求，按照《总局关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》（2017年第194号）附件中相应内容执行。
CDE—CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答(重庆)
CDE—CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答（重庆）部门化药药学一部正文内容一、目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7号资料？CTD格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。
CTD格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。
采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注387号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。
CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。
如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。
建议同一模块项下内容不要分册装订。
主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。
二、如果在申报临床阶段提交CTD格式资料是否接受？按注册分类3准备申报资料的进口药原有资料是CTD格式的，不会要求IND阶段提交附件2格式的，NDA 阶段提交CTD格式的吧？回答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD格式资料可以接受。
需要强调的是，无论选用CTD格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。
三、3，4，5类申报生产时是否还要按照CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD格式，则应该按照CTD 格式要求整理并提交完整的药学研究资料。
CDE常见100个 一般性技术问题答疑
100个常见一般性技术问题解答1 改剂型品种必须得体现具有明显的临床优势吗？临床优势应体现在哪些方面？根据化药注册分类改革工作方案(2016年第51号)，改剂型品种属于改良型新药，与原剂型相比必须有明显的临床优势，主要体现在比原剂型在有效性、安全性等方面有优势。
2017-05-232 临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。
2017-05-233 国内首家品种报生产时能否申报商品名？药品商品名的申报应符合《关于进一步规范药品名称管理的通知》（国食药监注[2006]99号）的要求。
2017-05-234 口服固体制剂产品已获得临床批件，已完成工艺改进等研究工作，现拟开展生物等效性试验，是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展？已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效性试验，不必进行生物等效性试验备案。
2017-05-235 《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（总局令第31号）发布后，再注册期间的临时进口是否也由药审中心审批？临时进口申请不属于总局31号文调整审批程序的范围，应按原程序申报和审批。
2017-05-236 待审评品种属于应进行临床试验数据自查核查范围的，但“申请人之窗”未标记需临床试验核查，也未纳入总局公告，该如何处理？发现此类情况，申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提出，或邮件向项目管理人反映，或向药审中心提交公文说明。
2017-05-237 申请沟通交流会议的进度以及程序？根据《总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016年第94号），申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提交“沟通交流会议基本信息表”及“沟通交流会议资料”，药审中心项目管理人负责组织会议申请的审核、筹备沟通交流会议，确定日期、地点、内容、参会人员等信息。
CDE-76个常见一般性技术问题解答_
12
中药制剂可否用补充申请方式
中药制剂有糖型改为无糖型属于辅料的变更，不属于增加规格，两者只能
2017-05-23
序号
问题
解答
发布日期
在原有糖型制剂基础上增加无糖型规格？
保留其一，不能通过补充申请途径增加。
13
中药中试研究样品的制备是否需要在有GMP证书的车间生产？
对中试样品制备的车间，不要求必须有GMP证书。
2018-03-12
31
关于审评过程中联系方式变更的办理
按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015年第122号）要求，在审评过程中，药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用商品名称增加或改变的，由原受理部门审核后通知药品技术审评机构。
2
临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？
临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。
2017-05-23
3
国内首家品种报生产时能否申报商品名？
药品商品名的申报应符合《关于进一步规范药品名称管理的通知》（国食药监注[2006]99号）的要求。
根据现有指导原则要求，如需更换培养基的生产厂申请人应重新申报。
2017-05-23
序号
问题
解答
发布日期
21
现行《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》为
2005年颁布的，有关生物制品生产工艺过程变更是否有其他指导原则可以参考？
有关生物制品生产工艺过程变更可参考ICH Q5E指南。
2017-05-23
CDE专家解答之十八化药共性问题解答药学修订稿
C D E专家解答之十八化药共性问题解答药学 Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】十八、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
CDE共性问题解答
一、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液,原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖,并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂,同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0。
22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下,产品中不加防腐剂是否可行？答:从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑,口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中,虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求.综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂,其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究.问题二：我公司现开发一种口服固体制剂,经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂,请问可以使用食品级标准吗?答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商,制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量;对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告.对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。
芯片技术常见问题解答与排错指南
芯片技术常见问题解答与排错指南芯片技术是现代科技发展的核心领域之一，它在电子设备、通信系统、计算机等各个领域都扮演着重要角色。
然而，由于芯片技术的复杂性和多样性，人们在使用和维护芯片时常常会遇到一些问题。
本文将为大家解答一些常见问题，并提供一些排错指南，帮助读者更好地应对芯片技术方面的挑战。
问题一：芯片的性能如何评估？芯片的性能评估主要从以下几个方面进行：功耗、性能指标、集成度和可靠性。
功耗是指芯片在工作过程中所消耗的电能，通常以功耗值来衡量。
性能指标包括处理速度、响应时间、数据传输速率等，这些指标直接影响芯片的工作效率。
集成度指的是芯片上集成的功能模块的数量和复杂程度，集成度越高，芯片的体积和功耗越低。
可靠性是指芯片在长时间工作中的稳定性和可靠性，包括抗干扰能力、故障率等。
问题二：芯片设计中常见的问题有哪些？芯片设计中常见的问题包括电路设计错误、时序问题、功耗问题和故障排查等。
电路设计错误可能导致芯片无法正常工作，例如电路连接错误、电路元件选型错误等。
时序问题是指芯片上各个模块之间的时钟信号同步问题，如果时序设计不合理，可能会导致芯片工作不稳定或无法正常工作。
功耗问题是指芯片在工作过程中的功耗过高或功耗分布不均匀，这可能会导致芯片过热或无法正常工作。
故障排查是在芯片出现故障时进行问题定位和修复的过程，需要使用专业的仪器和技术手段。
问题三：如何进行芯片故障排查？芯片故障排查需要按照以下步骤进行：首先，检查芯片的供电情况，确保电源正常工作；其次，检查芯片的时钟信号，确保时钟信号同步和稳定；然后，检查芯片的外部接口和通信线路，确保连接正确和稳定；最后，通过仪器和测试设备对芯片进行全面的功能测试和性能评估，以确定故障原因。
如果故障无法定位或修复，可以联系芯片厂商寻求技术支持。
问题四：如何提高芯片的性能？要提高芯片的性能，可以从以下几个方面入手：首先，优化电路设计，采用更高效的电路结构和算法，减少功耗和提高性能。
CDE近两年技术答疑汇总
CDE近两年技术答疑汇总90问1.问：药品注册审评期间，如何申请药品通⽤名核定？解答：对于在审的注册申请，经技术审评认为需要进⾏药品通⽤名核定的，由药审中⼼提出并以发补或发函⽅式通知申请⼈进⾏药品通⽤名核定。
申请⼈也可致函药审中⼼，提出通⽤名核定申请。
2.问：对于境外已上市⽣物制品，是否可以通过⼀次性进⼝⽤于临床试验参照药？解答：根据《关于临床试验⽤⽣物制品参照药品⼀次性进⼝有关事宜的公告》（2018年第94号）符合以下条件、⽤于临床试验参照药的⽣物制品，可予以⼀次性进⼝。
（⼀）国内已经批准注册，但药品研发机构或者⽣产企业⽆法及时从国内市场获得的原研⽣物制品；（⼆）国外已上市、国内尚未批准注册但已获批开展临床试验的原研⽣物制品。
3.问：对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分⼦实体联合⽤药的，应如何申报？是否可免于提交此前已提交的申报资料？解答：考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报，并互相关联。
如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交（但临床混合⽤药的情况除外）。
但联合⽤药药理毒理评价需结合单药研究数据进⾏分析。
因此，药理毒理部分资料应按要求提交。
4.问：对于境外已上市的治疗艾滋病的新药，是否可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请解答：对于境外已上市的治疗艾滋病的新药可以按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜公告》（2018年第23号）第⼆天的要求进⾏审评和受理，申请⼈经研究认为不存在⼈种差异，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请。
5.问：⽣物制品申报⽣产时，如药学研究资料、药理毒理研究资料与临床试验申报资料⽆变化，是否可免报？解答：对于⾮⽣物制品1类注册申请，应按照《药品注册管理办法》（局令第28号）附件3要求，治疗⽤⽣物制品完成临床试验后报送资料项⽬1-6、15和29-38，预防⽤⽣物制品完成临床试验后报送资料项⽬1、2和12-18。
对于⽣物制品1类注册申请，应按照《关于适⽤国际⼈⽤药品注册技术协调会⼆级指导原则的公告》（2018年第10号）相关要求进⾏提交。
CDE补充资料中几个常见问题的分析
CDE补充资料中几个常见问题的分析问题 1请补充 F 和 Cl 的元素分析分析：在结构确证元素分析中，常见的问题是测定的元素偏少，不能全面反映化合物的分子信息。
比如，申请人往往仅对 C、H、N 三种元素进行测定，未对其他元素进行分析。
当药物分子中含量F、Cl、S、P、金属元素时，也需要进行元素分析。
如果已经证实样品不含有结晶水或结晶溶剂，那么可以采用高分辨质谱测试，当证明所得结果和化合物分子式相符后，一般可以免做元素分析。
问题 2本品存在多晶型，请增加晶型的鉴别。
分析：在研发中常遇到多晶型药物，对于原料药而言，常见的问题有：（1）晶型调研不充分比如未对该药物存在的各种晶型进行汇总、对比性质，特别是当申报晶型与原研晶型不一致时未对申报晶型的性质进行充分研究，也没有检索相关文献或提供文献说明晶型对制剂溶出或生物利用度的影响，晶型选择合理性不充分。
（2）由于存在多晶型在质量标准中没有增加鉴别方法。
通常常见的方法有XRD法、IR 法、熔点法等，申请人应结合具体情况进行规定。
（3）未对晶型的批间一致性和效期内的稳定性进行考察通常这也是很常见的缺陷，所以应该对不同批次、规模的样品进行晶型考察，在稳定性考察中增加晶型检查。
对于制剂而言，常见的问题是在制剂生产和贮藏过程中没有对原料的晶型进行考察，对于晶型受制剂工艺（如湿法制粒中的受温湿度影响的品种）影响的药物以及本身晶型不稳定容易发生转化的药物而言，必须进行考察。
问题 3有关物质：请根据文献资料和研究结果，对本品中可能存在的工艺杂质、降解杂质进行分析，提供杂质分析报告。
根据研究结果对检查方法进行修订完善，提供详细的方法学研究资料，降解试验中注意考察主峰纯度、物料平衡。
参考杂质研究相关技术指导原则，对已知杂质、未知杂质和总杂质制定合理限度，并说明杂质限度制定依据。
分析：杂质谱分析是杂质研究的起点，在对有关物质方法进行研究时，应结合产品的化学结构式、合成路线、降解特征、文献资料等对杂质进行全面详细分析，并进行汇总，说明杂质的结构式、来源、去向、控制策略。
药品注册审评一般性技术问题咨询管理管理规范
药品注册审评一般性技术问题咨询管理规范第一章总则 .................................................................. - 1 - 第二章工作流程............................................................... - 2 - 第三章工作要求............................................................... - 3 - 第四章附则 .................................................................. - 4 -第一章总则第一条为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）精神，落实国家食品药品监督管理总局《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016年第94号）要求，进一步加强药品技术审评咨询工作，优化技术咨询程序，提高药品审评技术咨询服务质量和效率，制定本规范。
第二条本规范所指的一般性技术问题咨询（以下简称“咨询问题”）是指：申请人和药品审评中心（以下简称“药审中心”）之间通过药审中心官网（）的“申请人之窗”就一般性技术问题进行交流咨询。
该沟通交流方式通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论。
咨询问题包括与中心职能相关的技术审评问题及相关管理问题，涉及保密的问题不属于一般性技术问题。
一般性技术问题咨询的反馈意见基于当前政策法律法规规章等规范性文件和技术要求做出，可能会随政策法律法规规章等规范性文件或技术要求的变化而变化。
如果总局就相关问题做出解释或解答，以总局的解释或解答为准。
第三条业务管理处负责咨询问题的接收、分配、意见形成及反馈的总体协调管理，业务管理处项目管理人根据任务分工开展具体协调管理工作，中心其他相关部门配合完成此项工作。
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评，完成审评后由业务管理处按同审评序列注册申请的申报时间顺序制作 送签文件和放行。因此，申报时间靠后但先完成审评的注册申请，需等待 排在其前面的任务完成后才能转入下一环节。纳入优先审评程序的注册申
2017-05-23
请不受按序放行的限制，各环节均应第一时间处理。
国产注册申请应请向省局提出撤回申请，由省局把撤回申请和省局意见单
同规格品种” 项填写该制剂已被受理或关联审批的原料药、辅料、药包材、
关于原辅包关联申报的制剂申
23
请表填报问题
制剂或不同规格品种的受理号/登记号及名称。完成临床研究申请上市的申 请，还需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号或生
2018-03-12
物等效性试验备案号等。
按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017 年第 134 号）规定：
关于根据药品批准文件要求完 按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015 年第 122 号）要
28
成上市后相关技术研究的申报 求，此类情形应按补充申请申报，按照《药品注册管理办法》附件 4 药品
2018-03-12
方式
补充申请注册事项第 18 项办理。
29Байду номын сангаас
关于已上市眼用制剂增加单剂 量装量规格的申报方式
相应平台进行备案。
33
关于进口产品多个包装厂的申 申请人可在申请表中机构 3（进口药品国外包装厂）一栏可填写多个包装厂
2018-03-12
序号
问题
解答
发布日期
报
名称和地址，各包装厂中间用分号间隔以示区别。
按照《药品注册管理办法》（局令第 28 号）第二十四条规定，申请人委托
34
关于非临床试验委托研究的要 求
级的注册申请则建议按照注册申请转入药审中心的时间先后顺序安排核
查。
12
中药制剂可否用补充申请方式 中药制剂有糖型改为无糖型属于辅料的变更，不属于增加规格，两者只能
2017-05-23
序号
问题
解答
发布日期
在原有糖型制剂基础上增加无 糖型规格？
保留其一，不能通过补充申请途径增加。
中药中试研究样品的制备是否
2017-05-23
18
《国家食品药品监督管理总局 《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的 关于化学药生物等效性试验实 公告》（2015 年第 257 号）中关于备案时间的 30 天要求为自然日，备案成
2017-05-23
序号
问题
解答
发布日期
行备案管理的公告》（2015 年 第 257 号）中“注册申请人开 展生物等效性试验前 30 天，应 当在国家食品药品监督管理总 局指定的化学药 BE 试验备案 信息平台进行化学药 BE 试验 备案，按要求提交备案资料” 中，30 天是自然日还是工作 日？申请人在获得备案号后 30 天，如总局无意见即可自行
2017-05-23
口服固体制剂产品已获得临床
4
批件，已完成工艺改进等研究 工作，现拟开展生物等效性试 验，是否必须进行生物等效性
已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效 性试验，不必进行生物等效性试验备案。
2017-05-23
试验备案后才能开展？
《国家食品药品监督管理总局
关于调整部分药品行政审批事
10
复核或检验时，药品检验机构 报告或检验报告）以外的其他资料、药品检验机构样品接收单，检验报告 无法在补充资料规定期限内完 由检验机构在完成检验工作后报送药审中心，药审中心会在收到质量复核
2017-05-23
成检验工作，该如何处理？
报告或检验报告后启动审评任务。
临床核查按照总局《关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的
2017-05-23
充申请的时候提交临床试验数
临床试验，完成临床试验后按照补充申请再次申报。
据？
为兼顾公平和效率，药审中心对注册申请实施同品种集中审评和按进中心
时间先后顺序放行的管理方式，审评团队可不按申报顺序实施品种集中审
“申请人之窗”显示注册申请
15
已经完成技术审评，为何一直 处于文件制作状态？
2018-03-12
围。”集中受理前的注册申请，依然属于 2015 年 7 月以来国家食品药品监
督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围
按照《关于药械组合产品注册有关事宜的公告》（2009 年第 第 16 号）规
定，拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请
25
关于未在国内上市的药械组合 人应当在申报注册前，向行政受理服务中心申请产品属性界定，根据产品
开展 BE 试验吗？
功并获得备案号 30 天后企业即可自行开展试验。
19
BE 试验中由于女性受试者招 募困难，可否仅采用男性受试
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》 指导原则对于受试者的规定：应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等。
2017-05-23
如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，受试者应有适当的性
属于以医疗器械为主的药械组合产品，按医疗器械进行注册管理。
2018-03-12
27
按药品管理的药械组合产品有 按照《关于药械组合产品注册有关事宜的公告》（2009 年第 第 16 号）规
2018-03-12
序号
问题
解答
发布日期
哪些？
定，含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等，属于以药品为 主的药械组合产品，按药品进行注册管理
16
注册申请审评期间如何申请撤 回？
一并转送药审中心；进口注册申请应向总局提出撤回申请，由总局把撤回 申请转药审中心。
2017-05-23
进口药的 BE 试验是否可以在 符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管
17
BE 备案平台进行备案？
理的公告》（2015 年第 257 号）规定范围的进口药品注册申请可以进行 BE 备案。
按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015 年第 122 号）要 求，眼用制剂申请变更最小制剂单位装量，应按补充申请申报，按照《药 品注册管理办法》附件 4 药品补充申请注册事项第 5 项的程序和要求办理。
2018-03-12
按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015 年第 122 号）要
2017-05-23
称增加或改变的，由原受理部门（省局注册处或总局受理中心）审核后通
知药品技术审评部门。
9
如何在审评过程中补充稳定性 对尚未完成审评的注册申请，申请人可以通过公文方式向药审中心补充提
研究资料？
交稳定性研究数据；对已完成审评的品种，不再接收此类资料。
2017-05-23
发补通知中要求进行质量标准 申请人应在补充资料规定的期限内向药审中心提交除检验报告（质量复核
CDE-76 个常见一般性技术问题解答
序号
问题
解答
发布日期
改剂型品种必须得体现具有明 根据化药注册分类改革工作方案(2016 年第 51 号)，改剂型品种属于改良型
1
显的临床优势吗？临床优势应 新药，与原剂型相比必须有明显的临床优势，主要体现在比原剂型在有效
2017-05-23
体现在哪些方面？
性、安全性等方面有优势。
产品的申报问题
属性审定意见，申报药品/医疗器械注册申请，并在申请表中注明“药械组
2018-03-12
合产品”。为引导申请人合理申报，总局定期公布药械组合产品的界定结
果，申请人可进行参考。
26
按医疗器械管理的药械组合产 品有哪些？
按照《关于药械组合产品注册有关事宜的公告》（2009 年第 第 16 号）规 定，带药物涂层的支架，带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等，
5
项审批程序的决定》（总局令 临时进口申请不属于总局 31 号文调整审批程序的范围，应按原程序申报和
第 31 号）发布后，再注册期间
审批。
2017-05-23
的临时进口是否也由药审中心
审批？
待审评品种属于应进行临床试
验数据自查核查范围的，但“申 发现此类情况，申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提
31
关于审评过程中联系方式变更 的办理
求，在审评过程中，药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系 方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册 地址变更（不改变生产地址）、拟使用商品名称增加或改变的，由原受理
2018-03-12
部门审核后通知药品技术审评机构。
凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、
者进行 BE 试验？
别比例。
按生物制品 1 类申报的品种，
取得临床批件后Ⅰ期临床样品
20
根据现有指导原则要求，如需更换培养基的生产厂申请人应重新申报。
2017-05-23
生产时可否更换培养基的生产
厂家？
序号
问题
解答
发布日期
现行《生物制品生产工艺过程
变更管理技术指导原则》为
21
2005 年颁布的，有关生物制品
6
请人之窗”未标记需临床试验 核查，也未纳入总局公告，该
出，或邮件向项目管理人反映，或向药审中心提交公文说明。
2017-05-23
如何处理？
序号
问题
解答
发布日期
根据《总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016
7
申请沟通交流会议的进度以及 程序？
年第 94 号），申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提交“沟通交流 会议基本信息表”及“沟通交流会议资料”，药审中心项目管理人负责组 织会议申请的审核、筹备沟通交流会议，确定日期、地点、内容、参会人