细胞增殖、分化与细胞凋亡的分子机制

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成体干细胞
• 横向分化(transdifferentiation)
–又称团分化.通常指一种已经分化的细胞类型 不可逆地转化为另外一种正常分化的细胞类型。 转分化前后的细胞在形态上和分子水平上都有 明确的特征以示区别。
–转分化伴有不同基因的关闭或启动.也就是基 因组活动的重新编程(reprogramming).
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• 成体干细胞(adult stem cell)
–指存在于已经分化的组织中但自身尚未完全分化,且具 有自我更新,在特定条件下能够进一步分化的细胞。人 体几乎所有组织都存在成体干细胞。
• 诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell ,ips)
–通过表达某些转录因子(如Oct3/4,Sox2,c-myc,klf4) 将已分化的成体细胞(如小鼠的成纤维细胞)逆转到细 胞分化前的状态,从而获得功能上与胚胎干细胞类似的 诱导性多能干细胞。
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细胞周期(以真核细胞为例)
• 细胞周期时相(metaphase)
间期(interphase)
• G1 •S • G2
分裂期
• • • • 前 中 后 末
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细胞周期示意图
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细胞周期调控相关因子
• 细胞周期蛋白——随细胞分裂其含量周期 性变化 • 功能:参与细胞周期调节，保证不同时相转 换 • 成员：为一大家族，有十多个成员
• 细胞定向或细胞决定
–细胞发育在某些关键时刻被定向 –被定向的细胞最终发育为成熟细胞 –不能从一种细胞轨道跳跃到另一细胞轨道
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细胞分化特点
• • • • • 一、细胞分化表现为不可逆性 二、分化方向的确定早于形态差异的出现 三、细胞分化具有稳定性 四、细胞分化具有时空性 五、细胞生理状态随分化水平提高而变化
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• 细胞周期蛋白与细胞周期依赖性激酶构成 异二聚体,前者为调节亚单位，后者为催化 亚单位 • 细胞周期蛋白随细胞周期进行会降解和新 合成
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细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）
• 功能：单独无活性，与细胞周期蛋白结合被激活 • 可以认为： –Cyclin+CDK=有酶活性的蛋白复合体 –Cyclin为复合体的调节亚基（浓度随细胞周期 变化） –CDK为复合体的催化亚基
• 多能性(pluripotency)
–能够分化为体内大多数细胞类型的能力.
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干细胞分化
• • • • 胚胎干细胞 成体干细胞 造血干细胞 神经干细胞
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胚胎干细胞
• 胚胎干细胞(embryonic stem cell)
–最早期的未分化细胞 –具有全能性 –当受精卵分裂发育成囊胚时,将内细胞团分离并 进行培养,在一定条件下,这些细胞既可在体外 “无限期”地增殖传代,同时还保持其全能性。
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G1-S： 细胞进入G1期（DNA合成）
• cyclin D：与CDK4和CDK6结合，使后者磷酸化而活化 – 静止期不表达 – 受生长因子作用表达 – 三亚型（D1-3），半寿期短 • cyclin E：与CDK2和CDK3结合，使后者磷酸化而活化 – 表达晚于cyclinD – CDK2调节复制开始，也可结合并激活cyclinA 和A1
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细胞周期蛋白激酶抑制因子
• 又称CDK抑制蛋白
分两个家族：
• INK4(激酶4抑制因子)：有p15、16、18、19。识别 CDK4和CDK6，阻断细胞周期 • CIP/KIP：p21、27、57：有CDK抑制功能域，阻断 细胞周期
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第二节
细胞分化
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• 细胞分化
–渐进过程 –贯穿生命的全过程
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• 不对称分裂
–指细胞在分裂过程中,子细胞有差异的继承 亲代细胞的物质和特性,一个细胞保持亲代 细胞的特征,另一个细胞被定向分化的现象。
• 对称分裂
–指子细胞平等继承亲代细胞的物质和特征, 在条件合适的情况下进行快速的无限扩增。
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• 全能性及多能性的维持
–外部信号:包括各种细胞因子 –内部决定因素:包括各种转录因子
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细胞周期检验点
• 三个关键转折点(checkpoint)决定细胞周期的单 向性，即不可逆。 • G1-S关卡：进入DNA合成期 –在酵母中称为起点(start point) –在哺乳动物中称为限制点(restricion point) • G2-M期关卡：进入有丝分裂期 –决定有丝分裂的开始 • M后期：细胞质分裂
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• 细胞分化是一个非常复杂的过程,有多种细 胞信号分子参与
–细胞外信号网络
• 细胞所处微环境的细胞生长因子 • 邻近细胞表面分子
–细胞内信号网络
• 细胞接受细胞外信号的受体及信号转导分子
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干细胞分化
• 全能性(totipitency)
–能够分化形成生物个体内全部不同类型细胞的 能力.受精卵及早期的胚胎细胞都具有全能性.
第二章 细胞增殖、分化与
细胞凋亡的分子机制
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第一节பைடு நூலகம்
细胞增殖
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• 细胞增殖：由细胞生长和细胞分裂而导致 的细胞数目增加的生命现象。 • 细胞增殖是生物个体生长发育的重要过程。 • 细胞增殖是个体生命活动的基础。 • 细胞增殖受多种途径的调控。
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• 细胞增殖包含三方面内容 •
• 细胞数目增多 (cell proliferation) • 细胞体积增大 (cell enlargement) • 细胞外基质的合成 (cell accretion)
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细胞分化的分子基础
• 个体发育：基因表达是按一定时空顺序发 生差异表达——选择性表达。 • 细胞决定：见到分化特征之前，已确定未 来分化的特定方向。胚胎内、中、外胚层 发育 • 主导基因作用：某一基因激活或打开决定 了某一特定分化的发生。
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细胞的转分化与去分化
• 转分化(transdifferentiation)：从一种分化状 态转化成另一种分化状态 • 去分化(dedifferentiation)：已分化细胞在特 定条件下失去分化特性，重新进入到未分 化状态。--肿瘤细胞（部分去分化）
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G2-M：细胞进入M期（分裂期）
• 有丝分裂的CDK复合体在S期和G2期合成，在DNA合 成完成前无活性 • CyclinB-CDK1复合体又称促有丝分裂因子（MPF）： 调节真核细胞有丝分裂启动 • MPF被激活后的作用 – 染色质致密化 – 核膜破裂 – 纺锤体组装 – 染色体在中期排列 – 激活细胞分裂后期促进复合体（APC）-介导后期 抑制因子泛素化，灭活连接中期姐妹染色体的蛋白 复合体