医学免疫学第六版21移植免疫

首次植皮第5天
首次植皮第12天
再次植皮第5天
Nobel Prize 1990
Joseph Murry （1919-）
世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的 南非开普敦大学教授巴纳德
Nobel Prize 1990
1956 first successful bone marrow transplantion
1.糖皮质激素 2.环孢素A（cyclosporin A，CsA）
3.FK506
4.硫唑嘌呤（azathioprine，Aza） 5.生物制剂：抗CD3、抗IL-2R、CTLA4-Ig、 抗CD40L等。
诱导移植耐受
所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制 剂的情况下，诱导机体免疫系统对同
种异型移植抗原产生特异性无应答。
诱导移植耐受
• 1962年Dresser发现，成年动物用可溶性 蛋白分子能诱导出耐受。
可溶性蛋白抗原容易诱导耐受 极大和极小剂量的抗原引起耐受 静脉注射易引起耐受，其次是腹腔，皮下注射最 不容易诱导耐受 T细胞对较少量抗原，并在几小时内就获得耐受 B细胞对高浓度抗原、更长时间内才能获得耐受
预存抗体 （ABO血型抗体；术前反复输血、 怀孕、再次移植等）
抗原 （血管内皮细胞表面）
激活补体
直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和 中性粒细胞浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集
血管炎症反应、血管内凝血出血
器官不可逆性缺血、变性、坏死
血管
器官移植的超急性排斥反应
急性排斥反应
（acute rejection) 细胞免疫排斥 CD8+ CTL的细胞毒效应 CD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤
移植排斥的细胞基础
T细胞在移植排斥反应中起核心作用
• 无胸腺的裸鼠（nude鼠），接受同种或 异种移植后不发生排斥反应。 • 正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同 种移植后不发生排斥反应。 • 成年大鼠或小鼠去除成熟T细胞，同种移 植后不发生排斥反应
Fig.23-6 T细胞缺陷小鼠可接 受其他品系小鼠的皮肤移植
cytoxicity,CMC)
• NK细胞介导的细胞毒作用（CMC） • 抗体依赖细胞毒作用（ADCC）与补体依赖细 胞毒作用（CDC） • 活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应
移植排斥反应的类型
• 宿主抗移植物反应（HVGR） • 移植物抗宿主反应（GVHR）
宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction，HVGR）
间质纤维化、移植物内血管硬化
同种异型移植排斥类型及其效应机制
移植物抗宿主反应（Graft versus host reaction，GVHR）
免疫攻击的方向是由移植 物针对宿主，即移植物中的免 疫细胞对宿主的组织相容性抗 原产生免疫应答并引起组织损 伤。
特定条件：
(1)宿主与移植物之间MHC不合 (2)移植物含有足够数量的免疫细胞 (3)宿主处于免疫无能或免疫功能严 重缺陷状态 移植物抗宿主病
诱导移植耐受
• 大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键 性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受
• 大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28 的相互作用，诱导T细胞无能 • 阻断CD40 －CD40L、 CD2－LFA-3等共刺激 信息的传递，以诱导T细胞无能 • 胸腺内注射供者抗原
Late, chronic graft-versus -host reaction with hyperpigmented sclerotic plaques on the back
延长移植物存活的措施
目前采用的措施包括： 1、寻求与受者MHC（人类的又称HLA）相配 的供者或器官，以减少移植物的同种异型 抗原免疫原性； 2、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反 应； 3、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。
"for discovery of acquired immunological tolerance"
History and Milestone
证据：小鼠皮肤移植实验
1.自体/同系移植不排斥，同种异体移植排斥； 2.首次排斥(术后10-13天)，再次排斥(6-8天) 3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-13 天；
急性间质炎
体液免疫排斥
补体激活 急性血管炎
急性排斥
间质炎
实质细胞
血管内 皮炎
慢性排斥反应（chronic rejection)
急性排斥反应的延续 反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤 CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症 与移植器官的缺血/再灌注有关 细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如 胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、 转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质 纤维化
概述
基本概念
移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能
的细胞、组织或器官的方法称为移植。 移植物（graft）：被移植的细胞、组织或器 官。 供者 (donor ) ：提供移植物的个体。 受者（recipient ）：接受移植物的个体。
概述
分类
自身移植 (autologous graft): 移植物取自受者 自身。 同系移植(syngeneic graft):遗传背景完全相同 的两个个体间移植。
移 植 免 疫
Transplantation Immunology
本 章 要 点
移植免疫的基本概念及分类 HVGR的类型及其主要机制
主要内容
概述 移植排斥反应的免疫学机制 移植排斥反应类型 延长移植物存活的措施
概述
公元4世纪
罗马教堂
概述
1905、法国卡雷尔发明了血管缝合技术
1954、美国约瑟夫 默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植 1959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术
4.受者体内T细胞介导
Figure 23-4 Laws of transplantation
排斥反应的靶抗原
1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人--HLA 鼠--H-2 遗传特征： 引起快而强烈 • 单倍型遗传 的排斥反应 • 共显性表达 • 高度多态性(polymorphic genes) 2.次要组织相容性抗原（mHC） 引起的排斥反应一般较弱
选择组织型别相配的供者
1、ABO血型抗原配型 HLA I类基因配型 2、HLA抗原配型 HLA II类基因配型
在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中 一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类 抗原更重要一些。
HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率 （加州大学资料）
Progress in organ transplantation
heart
liver
kidney
U.S. Organ Transplants (1991-2000)
中国器官移植的进展与现状
•1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植 ，70年 代肾移植正式展开。 •1977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一 例肝移植。 •我国心脏移植的起步较晚，于1978年在上海首例移植 成功。 •肺移植我国目前已开展十余例 •20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器 官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。
宿主免疫细胞识别供者组织相容性 抗原并被激活，从而产生针对移植物的 排斥反应
宿主抗移植物反应
（Host versus graft reaction ，HVGR）
超急性排斥反应 血管接通后数分钟 至 数小时 HVGR 急性排斥反应 移植后 数天至2周 慢性排斥反应 移植后 数月 至 数年
超急性排斥反应
Fig.23-11
TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者T细胞
受者APC
CTL
CTL
移植细胞被 受者的巨噬 细胞吞噬
Th
抗原处理 与呈递
受体Th细胞识别被 自身APC所呈递的 同种异型抗原肽
Tab.2-1 同种异型MHC抗原2种识别的比较
移植排斥的损伤机制
• Tc细胞介导的细胞毒作用（cell mediated
70 60 50 40 30
62% 47% 45%
40% 33%
6抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配
抗原匹配数
选择组织型别相配的供者
3.交叉配型（cross-matching）：
受者的血清+供者白细胞混合 后做间接免疫荧光试验以排除受者 体内有事先产生的抗供者抗体的可 能性；
免疫抑制药物的应用
We are twins
• 同种移植(allogeneic graft):同种内遗 传背景不同个体间的移植。
• 异种移植(xenogeneic graft):不同种属 个体间的移植
Types of graft
移植排斥反应的免疫学机制
移植排斥反应特点
1.是免疫应答反应，可识别“自己” 和“非己” 2.具有抗原特异性，本质就是“排异” 3.具有记忆性
同种异型抗原的识别机制
1.直接识别 2.间接识别
受者T细胞对供者MHC分子的识别方式
直接识别 受者T细胞直接识别供者细 direct allo-reconition 胞表面的MHC分子 引起的排斥反应快而强，是 早期急性排斥的主要机制 间接识别 供者MHC分子由受者APC摄取、加 indirect allo-reconition 工后由受者MHC分子所提呈 （脱落的MHC分子或脱落的细胞） 引起的排斥反应较晚一些

1940、Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.
1956、美国的唐纳尔· 托马斯做了第一例骨髓移植
1963、美国托马斯 斯塔泽尔进行首例肝移植 1963、美国哈迪进行首例肺移植 1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植 1967、南非开普顿大学医院巴那德实行首例心脏移植