医学免疫学第六版21移植免疫
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We are twins
• 同种移植(allogeneic graft):同种内遗 传背景不同个体间的移植。
• 异种移植(xenogeneic graft):不同种属 个体间的移植
Types of graft
移植排斥反应的免疫学机制
移植排斥反应特点
1.是免疫应答反应，可识别“自己” 和“非己” 2.具有抗原特异性，本质就是“排异” 3.具有记忆性
Progress in organ transplantation
heart
liver
kidney
U.S. Organ Transplants (1991-2000)
中国器官移植的进展与现状
•1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植 ，70年 代肾移植正式展开。 •1977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一 例肝移植。 •我国心脏移植的起步较晚，于1978年在上海首例移植 成功。 •肺移植我国目前已开展十余例 •20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器 官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。
Late, chronic graft-versus -host reaction with hyperpigmented sclerotic plaques on the back
延长移植物存活的措施
目前采用的措施包括： 1、寻求与受者MHC（人类的又称HLA）相配 的供者或器官，以减少移植物的同种异型 抗原免疫原性； 2、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反 应； 3、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。
预存抗体 （ABO血型抗体；术前反复输血、 怀孕、再次移植等）
抗原 （血管内皮细胞表面）
激活补体
直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和 中性粒细胞浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集
血管炎症反应、血管内凝血出血
器官不可逆性缺血、变性、坏死
血管
器官移植的超急性排斥反应
急性排斥反应
（acute rejection) 细胞免疫排斥 CD8+ CTL的细胞毒效应 CD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤
（Graft-versus-host disease,GVHD)
临床范围
骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝
脏移植。
Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema
Graft versus host disease
Acute erosions of the buccal mucosa in graft-versus-host reaction
"for discovery of acquired immunological tolerance"
History and Milestone
证据：小鼠皮肤移植实验
1.自体/同系移植不排斥，同种异体移植排斥； 2.首次排斥(术后10-13天)，再次排斥(6-8天) 3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-13 天；
宿主免疫细胞识别供者组织相容性 抗原并被激活，从而产生针对移植物的 排斥反应
宿主抗移植物反应
（Host versus graft reaction ，HVGR）
超急性排斥反应 血管接通后数分钟 至 数小时 HVGR 急性排斥反应 移植后 数天至2周 慢性排斥反应 移植后 数月 至 数年
超急性排斥反应
1940、Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.
1956、美国的唐纳尔· 托马斯做了第一例骨髓移植
1963、美国托马斯 斯塔泽尔进行首例肝移植 1963、美国哈迪进行首例肺移植 1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植 1967、南非开普顿大学医院巴那德实行首例心脏移植
Nobel Prize 1912 Alexis Carrel France (18731944 )
选择组织型别相配的供者
1、ABO血型抗原配型 HLA I类基因配型 2、HLA抗原配型 HLA II类基因配型
在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中 一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类 抗原更重要一些。
HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率 （加州大学资料）
同种异型抗原的识别机制
1.直接识别 2.间接识别
受者T细胞对供者MHC分子的识别方式
直接识别 受者T细胞直接识别供者细 direct allo-reconition 胞表面的MHC分子 引起的排斥反应快而强，是 早期急性排斥的主要机制 间接识别 供者MHC分子由受者APC摄取、加 indirect allo-reconition 工后由受者MHC分子所提呈 （脱落的MHC分子或脱落的细胞） 引起的排斥反应较晚一些
概述
基本概念
移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能
的细胞、组织或器官的方法称为移植。 移植物（graft）：被移植的细胞、组织或器 官。 供者 (donor ) ：提供移植物的个体。 受者（recipient ）：接受移植物的个体。
概述
分类
自身移植 (autologous graft): 移植物取自受者 自身。 同系移植(syngeneic graft):遗传背景完全相同 的两个个体间移植。
1.糖皮质激素 2.环孢素A（cyclosporin A，CsA）
3.FK506
4.硫唑嘌呤（azathioprine，Aza） 5.生物制剂：抗CD3、抗IL-2R、CTLA4-Ig、 抗CD40L等。
诱导移植耐受
所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制 剂的情况下，诱导机体免疫系统对同
种异型移植抗原产生特异性无应答。
（hyperacute rejection）
• 机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗
体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致 血管内凝血。 • 预存抗体来自：
1） 供受者之间ABO 血型不合；
2） 受者反复多次输血、妊娠或既往曾作过 某种移植。
超急性排斥反应（hyperacute rejection）
70 60 50 40 30
62% 47% 45%
40% 33%
6抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配
抗原匹配数
选择组织型别相配的供者
3.交叉配型（cross-matching）：
受者的血清+供者白细胞混合 后做间接免疫荧光试验以排除受者 体内有事先产生的抗供者抗体的可 能性；
免疫抑制药物的应用
诱导移植耐受
• 1962年Dresser发现，成年动物用可溶性 蛋白分子能诱导出耐受。
可溶性蛋白抗原容易诱导耐受 极大和极小剂量的抗原引起耐受 静脉注射易引起耐受，其次是腹腔，皮下注射最 不容易诱导耐受 T细胞对较少量抗原，并在几小时内就获得耐受 B细胞对高浓度抗原、更长时间内才能获得耐受
cytoxicity,CMC)
• NK细胞介导的细胞毒作用（CMC） • 抗体依赖细胞毒作用（ADCC）与补体依赖细 胞毒作用（CDC） • 活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应
移植排斥反应的类型
• 宿主抗移植物反应（HVGR） • 移植物抗宿主反应（GVHR）
宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction，HVGR）
移植排斥的细胞基础
T细胞在移植排斥反应中起核心作用
• 无胸腺的裸鼠（nude鼠），接受同种或 异种移植后不发生排斥反应。 • 正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同 种移植后不发生排斥反应。 • 成年大鼠或小鼠去除成熟T细胞，同种移 植后不发生排斥反应
Fig.23-6 T细胞缺陷小鼠可接 受其他品系小鼠的皮肤移植
急性间质炎
体液免疫排斥
补体激活 急性血管炎
急性排斥
间质炎
实质细胞
ຫໍສະໝຸດ Baidu血管内 皮炎
慢性排斥反应（chronic rejection)
急性排斥反应的延续 反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤 CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症 与移植器官的缺血/再灌注有关 细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如 胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、 转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质 纤维化
首次植皮第5天
首次植皮第12天
再次植皮第5天
Nobel Prize 1990
Joseph Murry （1919-）
世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的 南非开普敦大学教授巴纳德
Nobel Prize 1990
1956 first successful bone marrow transplantion
移 植 免 疫
Transplantation Immunology
本 章 要 点
移植免疫的基本概念及分类 HVGR的类型及其主要机制
主要内容
概述 移植排斥反应的免疫学机制 移植排斥反应类型 延长移植物存活的措施
概述
公元4世纪
罗马教堂
概述
1905、法国卡雷尔发明了血管缝合技术
1954、美国约瑟夫 默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植 1959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术
诱导移植耐受
• 大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键 性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受
• 大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28 的相互作用，诱导T细胞无能 • 阻断CD40 －CD40L、 CD2－LFA-3等共刺激 信息的传递，以诱导T细胞无能 • 胸腺内注射供者抗原
4.受者体内T细胞介导
Figure 23-4 Laws of transplantation
排斥反应的靶抗原
1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人--HLA 鼠--H-2 遗传特征： 引起快而强烈 • 单倍型遗传 的排斥反应 • 共显性表达 • 高度多态性(polymorphic genes) 2.次要组织相容性抗原（mHC） 引起的排斥反应一般较弱
间质纤维化、移植物内血管硬化
同种异型移植排斥类型及其效应机制
移植物抗宿主反应（Graft versus host reaction，GVHR）
免疫攻击的方向是由移植 物针对宿主，即移植物中的免 疫细胞对宿主的组织相容性抗 原产生免疫应答并引起组织损 伤。
特定条件：
(1)宿主与移植物之间MHC不合 (2)移植物含有足够数量的免疫细胞 (3)宿主处于免疫无能或免疫功能严 重缺陷状态 移植物抗宿主病
Fig.23-11
TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者T细胞
受者APC
CTL
CTL
移植细胞被 受者的巨噬 细胞吞噬
Th
抗原处理 与呈递
受体Th细胞识别被 自身APC所呈递的 同种异型抗原肽
Tab.2-1 同种异型MHC抗原2种识别的比较
移植排斥的损伤机制
• Tc细胞介导的细胞毒作用（cell mediated
受 受
Fig.23-7
直接识别机制
• 正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别 识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成 的表位，而在同种异基因移植的情况下， 又能识别来自供者的同种异型MHC分子和 外来抗原肽所形成的表位。 • 受者体内有1%--10%的T细胞能识别同种异 型MHC抗原，故同种异基因移植排斥反应 非常强烈。
MHC与移植排斥反应
120
存活率
100 80 60 40 20 0 0 6 12 24 36
供者与受者相差一个HLA基因
供者与受者相差两个HLA基因
术后时间
移植排斥的细胞基础
血管内皮细胞 组织细胞 过路细胞（过客白细胞） passenger leukocyte： 移植物内供者APC 主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T
"in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of bloodvessels and organs"
Nobel Prize 1960 Peter Brian Medawar England (1915-1987)
• 同种移植(allogeneic graft):同种内遗 传背景不同个体间的移植。
• 异种移植(xenogeneic graft):不同种属 个体间的移植
Types of graft
移植排斥反应的免疫学机制
移植排斥反应特点
1.是免疫应答反应，可识别“自己” 和“非己” 2.具有抗原特异性，本质就是“排异” 3.具有记忆性
Progress in organ transplantation
heart
liver
kidney
U.S. Organ Transplants (1991-2000)
中国器官移植的进展与现状
•1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植 ，70年 代肾移植正式展开。 •1977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一 例肝移植。 •我国心脏移植的起步较晚，于1978年在上海首例移植 成功。 •肺移植我国目前已开展十余例 •20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器 官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。
Late, chronic graft-versus -host reaction with hyperpigmented sclerotic plaques on the back
延长移植物存活的措施
目前采用的措施包括： 1、寻求与受者MHC（人类的又称HLA）相配 的供者或器官，以减少移植物的同种异型 抗原免疫原性； 2、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反 应； 3、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。
预存抗体 （ABO血型抗体；术前反复输血、 怀孕、再次移植等）
抗原 （血管内皮细胞表面）
激活补体
直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和 中性粒细胞浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集
血管炎症反应、血管内凝血出血
器官不可逆性缺血、变性、坏死
血管
器官移植的超急性排斥反应
急性排斥反应
（acute rejection) 细胞免疫排斥 CD8+ CTL的细胞毒效应 CD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤
（Graft-versus-host disease,GVHD)
临床范围
骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝
脏移植。
Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema
Graft versus host disease
Acute erosions of the buccal mucosa in graft-versus-host reaction
"for discovery of acquired immunological tolerance"
History and Milestone
证据：小鼠皮肤移植实验
1.自体/同系移植不排斥，同种异体移植排斥； 2.首次排斥(术后10-13天)，再次排斥(6-8天) 3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-13 天；
宿主免疫细胞识别供者组织相容性 抗原并被激活，从而产生针对移植物的 排斥反应
宿主抗移植物反应
（Host versus graft reaction ，HVGR）
超急性排斥反应 血管接通后数分钟 至 数小时 HVGR 急性排斥反应 移植后 数天至2周 慢性排斥反应 移植后 数月 至 数年
超急性排斥反应
1940、Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.
1956、美国的唐纳尔· 托马斯做了第一例骨髓移植
1963、美国托马斯 斯塔泽尔进行首例肝移植 1963、美国哈迪进行首例肺移植 1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植 1967、南非开普顿大学医院巴那德实行首例心脏移植
Nobel Prize 1912 Alexis Carrel France (18731944 )
选择组织型别相配的供者
1、ABO血型抗原配型 HLA I类基因配型 2、HLA抗原配型 HLA II类基因配型
在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中 一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类 抗原更重要一些。
HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率 （加州大学资料）
同种异型抗原的识别机制
1.直接识别 2.间接识别
受者T细胞对供者MHC分子的识别方式
直接识别 受者T细胞直接识别供者细 direct allo-reconition 胞表面的MHC分子 引起的排斥反应快而强，是 早期急性排斥的主要机制 间接识别 供者MHC分子由受者APC摄取、加 indirect allo-reconition 工后由受者MHC分子所提呈 （脱落的MHC分子或脱落的细胞） 引起的排斥反应较晚一些
概述
基本概念
移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能
的细胞、组织或器官的方法称为移植。 移植物（graft）：被移植的细胞、组织或器 官。 供者 (donor ) ：提供移植物的个体。 受者（recipient ）：接受移植物的个体。
概述
分类
自身移植 (autologous graft): 移植物取自受者 自身。 同系移植(syngeneic graft):遗传背景完全相同 的两个个体间移植。
1.糖皮质激素 2.环孢素A（cyclosporin A，CsA）
3.FK506
4.硫唑嘌呤（azathioprine，Aza） 5.生物制剂：抗CD3、抗IL-2R、CTLA4-Ig、 抗CD40L等。
诱导移植耐受
所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制 剂的情况下，诱导机体免疫系统对同
种异型移植抗原产生特异性无应答。
（hyperacute rejection）
• 机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗
体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致 血管内凝血。 • 预存抗体来自：
1） 供受者之间ABO 血型不合；
2） 受者反复多次输血、妊娠或既往曾作过 某种移植。
超急性排斥反应（hyperacute rejection）
70 60 50 40 30
62% 47% 45%
40% 33%
6抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配
抗原匹配数
选择组织型别相配的供者
3.交叉配型（cross-matching）：
受者的血清+供者白细胞混合 后做间接免疫荧光试验以排除受者 体内有事先产生的抗供者抗体的可 能性；
免疫抑制药物的应用
诱导移植耐受
• 1962年Dresser发现，成年动物用可溶性 蛋白分子能诱导出耐受。
可溶性蛋白抗原容易诱导耐受 极大和极小剂量的抗原引起耐受 静脉注射易引起耐受，其次是腹腔，皮下注射最 不容易诱导耐受 T细胞对较少量抗原，并在几小时内就获得耐受 B细胞对高浓度抗原、更长时间内才能获得耐受
cytoxicity,CMC)
• NK细胞介导的细胞毒作用（CMC） • 抗体依赖细胞毒作用（ADCC）与补体依赖细 胞毒作用（CDC） • 活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应
移植排斥反应的类型
• 宿主抗移植物反应（HVGR） • 移植物抗宿主反应（GVHR）
宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction，HVGR）
移植排斥的细胞基础
T细胞在移植排斥反应中起核心作用
• 无胸腺的裸鼠（nude鼠），接受同种或 异种移植后不发生排斥反应。 • 正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同 种移植后不发生排斥反应。 • 成年大鼠或小鼠去除成熟T细胞，同种移 植后不发生排斥反应
Fig.23-6 T细胞缺陷小鼠可接 受其他品系小鼠的皮肤移植
急性间质炎
体液免疫排斥
补体激活 急性血管炎
急性排斥
间质炎
实质细胞
ຫໍສະໝຸດ Baidu血管内 皮炎
慢性排斥反应（chronic rejection)
急性排斥反应的延续 反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤 CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症 与移植器官的缺血/再灌注有关 细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如 胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、 转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质 纤维化
首次植皮第5天
首次植皮第12天
再次植皮第5天
Nobel Prize 1990
Joseph Murry （1919-）
世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的 南非开普敦大学教授巴纳德
Nobel Prize 1990
1956 first successful bone marrow transplantion
移 植 免 疫
Transplantation Immunology
本 章 要 点
移植免疫的基本概念及分类 HVGR的类型及其主要机制
主要内容
概述 移植排斥反应的免疫学机制 移植排斥反应类型 延长移植物存活的措施
概述
公元4世纪
罗马教堂
概述
1905、法国卡雷尔发明了血管缝合技术
1954、美国约瑟夫 默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植 1959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术
诱导移植耐受
• 大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键 性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受
• 大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28 的相互作用，诱导T细胞无能 • 阻断CD40 －CD40L、 CD2－LFA-3等共刺激 信息的传递，以诱导T细胞无能 • 胸腺内注射供者抗原
4.受者体内T细胞介导
Figure 23-4 Laws of transplantation
排斥反应的靶抗原
1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人--HLA 鼠--H-2 遗传特征： 引起快而强烈 • 单倍型遗传 的排斥反应 • 共显性表达 • 高度多态性(polymorphic genes) 2.次要组织相容性抗原（mHC） 引起的排斥反应一般较弱
间质纤维化、移植物内血管硬化
同种异型移植排斥类型及其效应机制
移植物抗宿主反应（Graft versus host reaction，GVHR）
免疫攻击的方向是由移植 物针对宿主，即移植物中的免 疫细胞对宿主的组织相容性抗 原产生免疫应答并引起组织损 伤。
特定条件：
(1)宿主与移植物之间MHC不合 (2)移植物含有足够数量的免疫细胞 (3)宿主处于免疫无能或免疫功能严 重缺陷状态 移植物抗宿主病
Fig.23-11
TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者T细胞
受者APC
CTL
CTL
移植细胞被 受者的巨噬 细胞吞噬
Th
抗原处理 与呈递
受体Th细胞识别被 自身APC所呈递的 同种异型抗原肽
Tab.2-1 同种异型MHC抗原2种识别的比较
移植排斥的损伤机制
• Tc细胞介导的细胞毒作用（cell mediated
受 受
Fig.23-7
直接识别机制
• 正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别 识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成 的表位，而在同种异基因移植的情况下， 又能识别来自供者的同种异型MHC分子和 外来抗原肽所形成的表位。 • 受者体内有1%--10%的T细胞能识别同种异 型MHC抗原，故同种异基因移植排斥反应 非常强烈。
MHC与移植排斥反应
120
存活率
100 80 60 40 20 0 0 6 12 24 36
供者与受者相差一个HLA基因
供者与受者相差两个HLA基因
术后时间
移植排斥的细胞基础
血管内皮细胞 组织细胞 过路细胞（过客白细胞） passenger leukocyte： 移植物内供者APC 主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T
"in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of bloodvessels and organs"
Nobel Prize 1960 Peter Brian Medawar England (1915-1987)