羧酸与胺的缩合酰化反应.doc解析
羧酸与胺地缩合酰化反应.解析汇报
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
羧酸与胺的缩合酰化反应.
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
羧酸和亚胺的缩合_概述说明以及解释
羧酸和亚胺的缩合概述说明以及解释1. 引言1.1 概述本文将探讨羧酸和亚胺的缩合反应。
羧酸和亚胺是有机化学中常见的官能团，它们具有广泛的应用领域和重要的化学性质。
缩合反应是指两个或多个分子在特定条件下结合形成更大分子的过程。
羧酸和亚胺之间的缩合反应具有高度选择性和效率，因此在药物合成、材料科学、化工等领域中得到了广泛应用。
1.2 文章结构本文将按照以下结构进行分析和展开：首先介绍羧酸的缩合反应，包括其反应原理、缩合条件与方法以及在不同领域的应用。
然后，解释亚胺的缩合反应，包括其反应机制、缩合条件与方法以及具体的应用案例。
接下来，在第四部分将对羧酸和亚胺缩合进行比较与对比，从反应过程的异同点、反应选择性的差异以及实际应用中的优劣势三个方面进行深入探讨。
最后，在结论部分对整篇文章进行总结，并提出进一步研究的方向和展望。
1.3 目的本文的目的是通过对羧酸和亚胺的缩合反应进行概述、说明和解释，深入了解其反应机制、条件以及在不同领域的应用。
通过比较和对比两种缩合反应的异同点，探讨它们在实际应用中的优劣势。
希望通过本文的研究，能够为进一步发展和优化羧酸和亚胺缩合反应提供一定的理论指导和实践参考。
2. 羧酸的缩合反应2.1 反应原理羧酸的缩合反应是一种重要的有机合成方法，通过将两个羧酸分子进行缩合，形成酰亚胺结构。
这个反应从宏观上来看就是将一个羧基离去基团（OH）和另一个羧基加成到同一个原子上，从而形成一个環状结构或者开链结构。
由于羧酸中含有活泼的羟基（OH）和羧基（COOH），因此可以发生缩合反应。
2.2 缩合条件与方法在羧酸的缩合反应中，常用的催化剂包括无机盐类如钛聚氮、钛四乙氨基、硫脲等以及有机催化剂诸如二甲吡啶、三甲胺等。
此外，还需要适当的溶剂环境，常见的溶剂包括氯化钠、乙二胺、丁胺等。
同时，在温度和压力条件下进行控制以促进反应进行。
具体操作时，首先将两个相同或不同的羧酸混合，并加入催化剂与溶剂。
然后在适当温度下加热反应混合物，通常反应温度在80-100℃左右。
羧酸与胺的缩合酰化反应
酰胺的合成常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:90o C混合酸酐法(一)氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%混合酸酐法(二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。
该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。
最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
MeOTf (2 eq.)-OTf2CH3NO2, 10o CCBMIT混合酸酐法(三)磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。
常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应是一种有机化学反应，其机理如下：
1.首先，一分子酸(如羧酸)和一分子胺反应形成酰胺中间体。
此步反
应一般伴有酸催化。
反应式如下：
RCO2H+R'NH2→RCONHR'+H2O。
2.酰胺中间体进一步缩合，生成涉及酰胺水合物的二酰胺。
反应式如下：
RCONHR'+H2O→RCONHCONHR'+H2O。
3.在酸性催化下，二酰胺可以发生脱水反应，生成亚胺。
反应式如下：
RCONHCONHR'+H+→RCON=NR'+H2O。
整个反应过程可以用下列反应式表示：
RCO2H+R'NH2→RCONHR'+H2O。
RCONHR'+H2O→RCONHCONHR'+H2O。
RCONHCONHR'+H+→RCON=NR'+H2O。
由于酰胺缩合反应具有反应条件温和、适用范围广等优点，在有机化
学合成中得到了广泛应用。
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合是一种常见的有机化学反应，也被称为酰胺化反应。
这种反应是通过羧酸与氨基或其它胺类化合物之间的缩合反应来形成酰胺化合物的过程。
这种反应机理非常重要，因为它在生物化学、药物化学和有机合成中都有广泛的应用。
在羧酸与氨基缩合反应中，羧酸分子中的羧基（-COOH）与氨基或其它胺类化合物中的氨基（-NH2）或胺基（-NR2）发生缩合反应，形成酰胺键（-CONH-）。
这种反应通常需要催化剂的存在，如DCC （二羟基甲基丙酮）或EDC（1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺）等。
在反应中，首先是羧酸分子中的羧基与催化剂发生反应，形成活化的酰胺酯中间体。
然后，氨基或其它胺类化合物中的氨基或胺基与酰胺酯中间体发生缩合反应，形成酰胺化合物。
最后，催化剂与反应产物中的剩余羧酸或氨基或其它胺类化合物发生反应，形成相应的盐类或水。
羧酸与氨基缩合反应的机理是一个复杂的过程，其中涉及到多个中间体和反应步骤。
这种反应机理的理解对于有机化学的学习和应用非常重要。
在生物化学和药物化学中，酰胺化反应是一种常见的反应，用于合成肽类和蛋白质类化合物。
在有机合成中，酰胺化反应也是一种常见的反应，用于合成各种有机化合物。
羧酸与氨基缩合反应是一种重要的有机化学反应，其机理复杂，但在生物化学、药物化学和有机合成中都有广泛的应用。
对于有机化学的学习和应用来说，理解这种反应机理是非常重要的。
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应是一种重要的有机合成反应，它是通过酰胺分子之间的缩合反应来形成新的化合物。
这种反应机理是通过酰胺分子中的羰基与氨基之间的亲核加成反应来实现的。
在酰胺缩合反应中，首先需要将酰胺分子中的羰基与氨基进行亲核加成反应，形成一个中间体。
这个中间体是一个酰胺酸，它包含了一个羧基和一个氨基。
这个中间体可以通过水解反应来形成酰胺。
在酰胺缩合反应中，酰胺酸中的羧基可以与另一个酰胺分子中的氨基进行亲核加成反应，形成一个新的酰胺分子。
这个反应需要在酸性条件下进行，因为酸性条件可以促进酰胺酸中的羧基质子化，从而增加其亲核性。
酰胺缩合反应的机理还可以通过酰胺分子中的羰基与氨基之间的缩合反应来实现。
在这种情况下，酰胺分子中的羰基会与氨基进行亲核加成反应，形成一个中间体。
这个中间体可以通过内部缩合反应来形成一个新的酰胺分子。
酰胺缩合反应是一种非常重要的有机合成反应，它可以用于合成各种不同类型的化合物。
这种反应机理非常简单，因此可以在实验室中进行。
此外，酰胺缩合反应还可以通过改变反应条件来控制反应的产物，从而实现有选择性的合成。
羧基和氨基缩合反应
羧基和氨基缩合反应
羧基和氨基的反应——
一、总体而言有以下几种：你参考一下
1 酸和二氯亚砜做成酰氯后在碱性条件下和伯胺反应成酰胺，优点条件相对温和，底物中不能含有不耐酸的基团比如缩醛等，体系颜色会很深；
COOH==COCl==CONH2
2 酸和胺直接在偶联脱水试剂下反应，常见的DCC/DMAP，条件更温和，体系中会产生DCC的副产物；
3 酸做成酯后再和胺反应，反应转化率和底物活性有很大关系，有些可能不反应，或者需要高温高压的条件。
二、EDC-NHS我们主要用来活化羧基和蛋白质的氨基结和，用于偶联抗体蛋白。
这个绝大部分在水溶液下反应的，不过也有在DMSO 中做反应的，如果你的样品不溶解于水的话，可以试一下用乙醇的效果，不过也推荐一下DMSO，二甲基亚砜，万能溶剂啊....。
常见酰胺缩合机理
酰胺缩合反应是一种重要的有机合成反应，通常用于构建含有酰胺结构的化合物。
其机理如下：
酰胺缩合反应中，首先通过酰化反应将羧酸与胺基反应生成酰胺结构，接着由于酰胺的亲核性质，可以与另一个酰胺的羰基发生亲核加成，形成酰胺缩合产物。
具体步骤如下：
1.酰化反应：羧酸（R-COOH）与胺基（NR2）反应生成酰胺结构（R-CONR2），同时产生
水（H2O）作为副产物。
该反应通常需利用活化剂（例如DCC、EDC、HOBt等）进行，以提高反应速率。
2.酰胺缩合反应：酰胺结构的羰基与另一个酰胺的氨基发生亲核加成，生成酰胺缩合产物。
同时，也会产生一个酰胺中间体，其中的羰基可以进一步与其他反应物发生反应，形成更复杂的有机分子。
此过程中同样会产生水作为副产物。
需要注意的是，酰胺缩合反应的机理比较复杂，具体反应路径会受到多种因素的影响，例如反应条件、反应物性质等。
因此，在实际操作中，需要根据具体需求对反应条件和选择的化合物进行适当调整，以提高反应效率和纯度。
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
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羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
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例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
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酸胺缩合反应的经验总结
酸胺缩合反应的经验总结酸胺缩合反应总结1 合成酰胺的⽅法合成酰胺通⽤的⽅法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺总体来说仲胺活性⾼于伯胺，脂肪胺⾼于芳⾹胺。
2 羧酸与胺的缩合酰化反应2.1活性酯法应⽤ CDI 与羧酸反应得到活性较⾼的酰基咪唑，该类反应由于过量的 CDI 会和胺反应得到脲的副产物，因此其⽤量⼀定要严格控制在 1 当量。
其反应是分步进⾏，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。
2.2 碳⼆亚胺类缩合剂法使⽤该类缩合剂⼀般需要加⼊酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt ,等等，主要因为反应的第⼀阶段所⽣成的中间体不稳定，若不⽤酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其⾃⾝易成脲。
EDCI HOBT,⼀般⽤的较多，搭配使⽤，有时酸的位阻较⼤或者连有吸电⼦基团反应或停留在活性酯这⼀步，⼀般加碱，2-3当量的 DIEA，⼀般以⼆氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可⽤ DMF。
（有时加催化量的DMAP，针对有位阻的反应）。
这类缩合剂活性相对要差⼀些，⼀般需要和酸先活化 1 ⼩时，再将胺加⼊。
2.3 鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂活性较⾼，从盐的种类分为两类⼀类是碳鎓盐，⽬前常⽤的 HATU，HBTU，等等。
另⼀类为鏻鎓盐，如PyBOP。
HATU缩合效果较好但价格较贵， PyBOP 是我们常⽤的缩合剂中活性最⾼的，⼀般在其他⽅法不反应的条件下考虑。
3 常见副产物以及处理⽅法3.1 碳⼆亚胺类副产物以 EDCI 为例⼦，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易⾃⾝重排成脲：所以在反应中加⼊HOBT 以形成相对稳定的活性中间体：其反应后⽣成的脲⽔溶性很好，通常在反应⼲净的情况下，可以⽤稀酸洗掉，不须进⼀步纯化即可得到⼲净的产品。
在库反应中，此类缩合剂最常使⽤的是 EDCI，因其极性相对较⼤，在分离过程中不易与产物包裹在⼀起。
不过在产物极性⼤的情况下，分离过程中可能会带有 174 的杂MS。
3.2 鎓盐类副反应以 HATU 为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产⽣以下副产物：所以在反应的时候，⼀般的加料顺序，应该是将酸，碱以及HATU 加到溶剂中，搅拌均匀再将胺加⼊，以避免此类副产物。
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合的机理是通过酰胺键的形成实现的。
羧酸分子中的羰基碳原子带有一个部分正电荷，而氨基分子中的氮原子带有一个部分负电荷。
当它们接近时，它们之间的电荷相互作用会使它们结合在一起形成酰胺键。
具体来说，该反应涉及羧酸分子的羰基碳原子与氨基分子中的氮原子之间的亲核加成反应，形成一个共价的C-N键。
在反应中，羧酸分子中的羟基（-OH）被去掉，而氨基分子中的一个氢原子被取代。
羧酸与氨基缩合的机理是一个酸碱催化反应，通常需要使用酸性催化剂，例如HCl或H2SO4。
在催化剂的作用下，羧酸分子中的羟基被质子化，使其更容易被氨基攻击，从而促进酰胺键的形成。
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合的机理
羧酸与氨基缩合是一种常见的有机反应，它可用于合成肽、蛋白质和其他生物大分子。
此反应的机理涉及到羧基和氨基之间的亲核加成和消除反应。
首先，羧基会通过质子化变得更加反应性，然后与氨基发生亲核加成，形成缩合产物。
这个过程需要使用催化剂和缩合剂，以促进反应的进行。
在氨基缩合中，两个分子之间的缩合是通过一系列中间体来实现的。
最初，羧酸和氨基形成亲核加合物，然后这个产物会释放出一分子水，形成酰胺中间体。
酰胺中间体可以通过一种反应来转化为异构体，这个过程涉及到肽键的形成和酰胺键的断裂。
在这个过程中，有机化合物中的两个分子会形成一个共有的官能团，这个官能团包括酰胺基、胺基和羧基。
在缩合的最后阶段，酰胺中间体会被进一步加工，形成最终的缩合产物。
这个过程涉及到一个酶催化的反应，它可以将酰胺中间体进一步转化为肽链。
这个过程是非常复杂的，因为它涉及到许多步骤和中间产物，但是它是非常重要的，因为它允许我们合成广泛的有机化学物质和生物大分子。
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羧酸和氨基的缩合反应条件
羧酸和氨基的缩合反应条件引言：羧酸和氨基的缩合反应是有机化学中一类重要的反应，可以通过羧酸与氨基之间的缩合反应，形成酰胺。
酰胺是一类重要的有机化合物，广泛存在于生物体内，并具有重要的生物学活性。
本文将介绍羧酸和氨基的缩合反应的条件和机理。
一、缩合反应条件1. 温度：羧酸和氨基的缩合反应的温度一般较高，通常在120-180℃之间，较高的温度有利于反应的进行。
在反应过程中，温度的控制是非常重要的，过高的温度可能导致副反应的发生，从而降低产率。
2. 催化剂：在羧酸和氨基的缩合反应中，常常需要添加催化剂来促进反应的进行。
常用的催化剂包括酸性催化剂和碱性催化剂。
酸性催化剂如硫酸、磷酸等可以加速反应的进行，而碱性催化剂如氢氧化钠、氢氧化钾等则可以提高反应的选择性。
3. 反应时间：羧酸和氨基的缩合反应一般需要较长的反应时间，通常在几小时到几天之间。
反应时间的长短主要取决于反应物的浓度、反应温度以及使用的催化剂等因素。
在反应过程中，需要不断监测反应的进展，以确定适当的反应时间。
二、缩合反应机理羧酸和氨基的缩合反应是一种酸碱催化的加成反应。
反应的机理可以分为以下几个步骤：1. 羧酸质子化：在酸性条件下，羧酸可以质子化成羧离子和氢离子。
质子化的羧酸更容易与氨基反应。
2. 亲核进攻：质子化的羧酸通过亲核进攻，氨基中的氮原子攻击羧酸中的碳原子，形成中间体。
3. 消除：中间体发生消除反应，失去水分子，形成酰胺。
4. 催化剂再生：反应中使用的催化剂在反应结束后需要再生，以便继续参与下一轮的反应。
总结：羧酸和氨基的缩合反应是一种酸碱催化的加成反应，通常需要在较高的温度下进行。
在反应中，酸性催化剂或碱性催化剂可以加速反应的进行，而适当的反应时间和温度的控制可以提高反应的产率和选择性。
通过了解羧酸和氨基的缩合反应条件和机理，可以更好地理解和应用这一重要的有机合成方法。
这对于有机化学领域的研究和应用具有重要的意义。
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常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰胺氰基转化为酰胺第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:90o C混合酸酐法 (一)氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。
该类反应由于CDI 或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。
最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
-OTf2CH3NO2, 10o CCBMIT混合酸酐法 (三)磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。
常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
混合酸酐法 (四)Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。
碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
EDC 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).碳二亚胺类缩合剂法（二）缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。
有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
DMAP4-PPYHOSu三个常用的缩合剂的比较在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。
一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。
DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。
有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。
一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA, Hunig base）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
用DCC缩合法合成酰胺用DIC缩合法合成酰胺用EDC缩合法合成酰胺鎓盐类的缩合剂法（一）碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。
这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。
HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。
HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。
TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。
若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵。
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。
鎓盐类的缩合剂法（二）鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP）所代替。
在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。
比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。
最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。
PyBOP, HOBt, NH4Cl用BOP为缩合剂合成酰胺:用PyBOP为缩合剂合成酰胺:有机磷类缩合剂多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。
如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。
DPPAN 3S MPTACrystalline,stableEtO CNO DECP N P O NCl OOO OPhClO Ph PhO3O PhO mmun.1993,23,349DPP-ClBOP-Cl在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl 特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。
但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。
N P O NClOOOOBOP-ClROHO+NOO R NO OO另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF 做反应溶剂。
应用DPP-Cl 为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC 只有15%的收率, 但用DPP-Cl 可以得到94%收率:COOHPO PhPh PhNH 2Et 3N,rt,12hO N HPhSynthesis 1980,385用DPPA 为缩合剂合成酰胺：N OOO+PH 3CH 2NN OOP MeO2CH 3HNDPPA/DMF 0O C for 2hr,then rt.for overnight用BOP-Cl 为缩合剂合成酰胺：OHOO2+O NH其它缩合剂三苯基磷-多卤代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997, 5359)等也可以用于酰胺的缩合。
另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺CO 2H+*NH 2343O N H*373839有报道用DMTMM 为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应:N NNClMeOONrt,30minNNMeOMeOO Cl -DMTMM,rt 12h O 2NCOOHPhNH 2O 2NCONHP h92%MeOH or waterT etrahedr on 2001,1551-1558用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺OHO +H 2NO N HCCl COCCl ,PPh ,DCM-78'C to r.t.95%用三苯基磷-NBS 合成酰胺Ph3PNO Ph3OROBr-NHSNH2HOpyridine,-25'C HO HNOPh3 98%。