中枢性抗高血压药

一、中枢降压药物的分类

传统上，中枢降压药可以分为两类：第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在20世纪60年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定，另外还有甲基多巴、胍法辛和胍那苄。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果，过去曾广泛用于高血压治疗，但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落，1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一线降压药物。

20世纪9O年代中期随着中枢咪唑啉受体的发现，中枢降压药物的作用机制得到了进一步的阐明。随着第二代中枢降压药物的问世，近年来人们对中枢降压药物产生了新的兴趣。利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代中枢降压药对I1-咪唑啉受体的亲和力远大于α2-肾上腺素受体，因此其降压机制主要是激动延髓头端腹外侧部（rostral ventrolateral medulla, RVLM）的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经张力降低，引起降压。由于对α2-肾上腺素受体亲和力较弱，因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但由于仍存在一些较严重的不良反应，故不作为一线降压药使用。

二、中枢降压药物的降压机制

过去几十年来，人们一直认为中枢降压药物的降压作用是通过激动中枢α2肾上腺素受体（α2-ARs）实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物－可乐定类药物的降压作用是通过与咪唑啉受体（imidazoline receptor, IR）结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guyenet认为是激动中枢α2受体，并提出四

个方面的一致性资料支持α2理论。第一，对非肾上腺素能I1-咪唑啉结合位置(I1NAIBs)无亲合力的α2-AR拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二，α2-ARs突变表达的遗传基因鼠对α2-AR激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的α2-ARs抑制一致。第四，已发现的第一个对α2-ARs无亲合力的I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于I1-咪唑啉受体的论点有：（1）对I1-咪唑啉受体选择性高的药物，如S23515对I1受体的亲和力比对α2受体大4000倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。（2）RVLM中存在I1-咪唑啉受体已被证实，近年的研究工作表明，在RVLM中微注射I1/α2阻断剂efaroxan可取消静脉内注射莫索尼定的降压作用，而选择性α2-肾上腺素受体阻断剂SKF86466则无此作用。提示莫索尼定的降压作用可能是通过作用于RVLM中的I1-咪唑啉受体发挥作用。（3）在α2A受体缺乏鼠的RVLM 中双侧微注射莫索尼定可降低血压与心率，该作用可被I1/α2阻断剂efaroxan取消，而efaroxan 单独微注射到RVLM升高血压。证实莫索尼定在RVLM中降压通过I1-咪唑啉受体，而不依赖于α2-肾上腺素受体。

如果可乐定类药物的降压作用既与孤束核α2肾上腺素受体有关，同时又与延髓头端腹外侧区的咪唑啉受体结合相联系。而这2个核团的2种受体之间又有协同作用，那么可乐定的降压作用有可能是以上2种受体共同作用的结果。不同的中枢性降压药物对两种的受体选择性存在着差异。莫索尼定、利美尼定等主要作用于咪唑啉受体，甲基多巴则作用于孤束核α2受体。

图1中枢降压药作用机制示意图

除此之外，某些中枢性降压药物，如莫索尼定，被证实可以直接作用于肾脏，产生利尿和尿钠增多效应，并且可以减少儿茶酚胺类血管话性物质的释放，降低血浆儿茶酚胺、肾素以及肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性。这些作用均有助于血压的降低。

三、中枢降压药物与其他降压药物的联合应用

控制血压对预防心血管事件具有重要的意义。但是临床试验表明单一用药一般仅可控制40%～60%或更少患者的血压，对重度高血压的控制效果更差。联合应用不同作用机制的抗高血压药物可以显著的提高血压控制率并已经被大量临床研究所证实。同时联合用药还具有剂量依赖的不良反应小，经济等优点成为全世界公认的高血压病防治的重要原则。

以往高血压药物治疗基本有以下策略：阶梯治疗、序贯治疗和联合治疗。前两者均以单一药物治疗为基础，其优点是简便、花费少，但有许多缺点：①控制率不佳；②目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，副作用可按指数级增加；③机体代偿机制可产生反调节；④患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。而联合用药理论上具有下述优点：①作用机制不同降压作用可累加、协同或互补；②小剂量联合可减少单一用药时剂量过大导致的不良反应；③并用药物可钝化反调节，相互限制另一药物诱导的不良代偿；④有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；⑤改善患者的依从性与生活质量；⑥由于剂量的减少，可降低药物的价格。

中枢降压药由于容易产生水、钠潴留副作用，故适宜与利尿剂合用。可克服长期服用引

起水钠潴留，又能增强降压效果，减少药物用量。莫索尼定和利美尼定常与利尿剂合用，效果均较好。

可乐定与β受体阻断剂合用可增强降压效果，可控制可乐定的“撤药症状”，但也增强心脏抑制作用，导致低血压和心动过缓，故对心功能不全者禁忌；与利血平合用可明显增加降压效果；与肼苯哒嗪合用，可互相抵消在心率方面的副作用；与哌唑嗪联用可增强抗高血压疗效，但也有人认为哌唑嗪可使可乐定的降压效应降低；与钙通道阻滞剂合用有较小的降压协同作用；酚苄明和酚妥拉明可拮抗可乐定的降压作用，不宜合用。

甲基多巴联合用药降压作用更明显，合用卡托普利，利尿剂和扩血管药时效果良好，尤其与硝苯地平合用对伴有冠心病的高血压患者疗效甚佳，能增强硝苯地平的血管扩张作用，并可抑制单用硝苯地平引起的心率加快及血压回升。甲基多巴不宜与利血平合用，以免加重中枢抑制，也不宜与优降宁合用，以免诱发中枢兴奋和升压反应。

四、中枢降压药物降压以外作用的评价

某些中枢降压药除了用于降压外，还有许多其他方面的作用，总结如下：

（一）可乐定

1．治疗溃疡性结肠炎及糖尿病性腹泻可乐定通过中枢和外周的机理而发挥抗溃疡性结肠炎的作用，是治疗该病的一种疗效较好的药物。其机制可能是：(1)作用于中枢神经系统，使血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）水平降低；(2)通过中枢α1效应在速率上降低肠道能动性；(3)通过中枢α2效应，减少胃和胰腺分泌；(4)通过刺激突触后α2肾上腺素能受体呈现心血管效应；(5)抑制四种不同的中枢交感通道。可乐定还可用于治疗糖尿病性腹泻，尤其对其它治疗方法无效的自发性糖尿病腹泻，有效率为92.5%。

2．治疗偏头痛和痛经经药理学研究发现本品小剂量对血管收缩和扩张有短暂的调节作用，可用于治疗偏头痛和痛经。对于治疗偏头痛总有效率为90.7 %，对于痛经的治疗总有效率为95%。而且剂量小，副作用小，显效率高。

3．治疗青光眼及眼压升高口服或滴眼均能降低眼压，特别是对防止激光治疗各种青光眼及后发白内障时的眼压升高有可靠的疗效。用0.25%可乐定滴眼液治疗激光所致眼压升高安全有效，值得推荐。

4．治疗海洛因成瘾性及阿片戒断症据报道可乐定能抑制蓝斑核放电，而吗啡成瘾时的戒断症状与蓝斑核肾上腺素能神经活性增强有关，因此成为控制吗啡戒断症状的药物。可乐定对海洛因及人工合成的阿片类化合物的戒断症状均有作用，特别对海洛因成瘾者疗效明显，有效率为96.6%。同时还可用于戒烟和戒酒，据报道戒烟的有效率达34.4%。