新药药理学：长期毒性试验

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新药药理学：特殊毒性试验

皮肤光毒性试验
光毒性反应指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放导致皮肤损伤的作用，即皮肤或全身接触或应用化学物质后，继而暴露在紫外线照射下所引起的一种皮肤毒性反应
临床表现与晒伤相似：红斑、水肿、皮肤瘙痒、色素沉着，甚至局部坏死、溃烂或表皮脱落
皮肤光毒性试验
试验动物：成年白色豚鼠试验分组：设阴性、阳性（8-甲氧基补骨脂素）对照及受试物不同剂量组试验前24h，将脊柱两侧皮肤去毛，2x2cm2 涂敷相应药物30min后，一侧用铝箔覆盖，一侧用UVA照射根据评分标准判定皮肤反应 1只或以上动物皮肤反应分值≥2，受试物具有光毒性
溶血性试验
❖ 溶血性试验：观察受试物是否能够引起溶血和红细胞凝聚等反应
❖ 凡注射剂和可能引起免疫性或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验
溶血性试验
❖ 制备血红细胞悬液，加入受试物，充分混匀后观察：
红细胞全部下沉，上清液体无色透明，说明无溶血
溶液呈澄明红色，管底无细胞或有少量红细胞残留，表明有溶血发生
眼刺激性试验
眼用药物及可能接触眼睛的受试物均应考虑进行眼刺激性试验首选家兔，可采用同体左右侧自身对比法试验前24h需检查动物双眼每只眼睛滴入0.05~0.1ml或涂敷0.1g受试物给药后1、2、4、24、48及72h进行眼部检查持久性损伤需延长观察期限，一般不超过21d 采用裂隙灯进行眼部检查，记录眼部反应分值，判断刺激程度
特殊毒性试验
特殊毒性试验
❖ 狭义的特殊毒性试验：指遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验，即一般常说的“三致”试验
❖ 广义的特殊毒性试验：除“三致”试验以外，还包括依赖性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、溶血性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验等等

新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)

新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)新药临床前评价是新药研发过程中非常重要的一环，其目的是通过对新药的药理和毒理学评价，全面了解新药的作用机制、药效和毒性，为后续临床试验和临床使用提供科学依据。

药理学评价主要包括药效学和药代动力学，而毒理学评价主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖与发育毒性、肿瘤毒性、遗传毒性等内容。

下面将结合国内外的最新研究成果，详细介绍新药临床前药理与毒理学评价方法。

一、药理学评价1.药效学评价药效学评价是评价新药的药物作用机制和药效的重要手段。

常用的方法包括体内实验、体外实验、慢性实验、转基因动物实验等。

其中，转基因动物模型能够模拟人类疾病的发生过程，对评价新药的药效具有重要意义。

2.药代动力学评价药代动力学评价是评价新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对指导新药的给药方案和药物浓度监测具有重要意义。

评价方法包括动物药代动力学实验、体外细胞实验、体外酶动力学实验等。

二、毒理学评价1.急性毒性评价急性毒性评价是评价新药在短期内对机体产生的毒性作用，常用的方法包括LD50实验、急性毒性试验、致死毒性试验等。

根据国家食品药品监督管理局的相关规定，LD50值是衡量急性毒性的重要指标，要求对新药进行急性毒性试验，确保其在临床应用过程中不会对患者产生严重的毒性作用。

2.亚急性毒性评价亚急性毒性评价是评价新药在较长时间内连续给药后对机体产生的毒性作用。

常用的方法包括亚急性毒性试验、体外毒性实验、饲料添加试验等。

通过对新药进行亚急性毒性评价，可以及时发现新药的潜在毒性作用，为后续临床试验提供重要依据。

3.慢性毒性评价慢性毒性评价是评价新药在长期连续给药后对机体产生的毒性作用。

常用的方法包括慢性毒性试验、长期持续给药试验、病理解剖分析等。

慢性毒性评价是确保新药在长期临床应用中不会对患者产生慢性毒性作用的重要手段。

4.生殖与发育毒性评价生殖与发育毒性评价是评价新药对生殖系统和胚胎发育的毒性作用。

中药新药药理毒理研究的技术要求

中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。

中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。

中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。

一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。

确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。

试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。

（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。

（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。

二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。

由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。

2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。

(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。

(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。

(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。

2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。

(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。

全身用药的毒性评价

（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死声；②动和神物病经应理系单组统独织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进活挛行动、肉物运眼也动观进失察行调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例：动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，的为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护

中药制剂的药理、毒理学实验技术要求

中药制剂的药理、毒理学实验技术要求一、概述（一）安全性评价目的安全、有效是药物制剂必要具备的两大要素，因此正确评价药物的安全性和有效性，具有同等重要的意义。

毒理学研究是保证药物安全性评价的重要一环，是药物开发研究中以实验数据客观地反映其安全性的科学方法，符合临床需要。

中药制剂毒理学研究的目的，在于揭示药物固有的毒性，认识毒性的性质及程度，了解毒性反映的靶器官（特别是首先出现毒性的靶器官）及毒性反应的可逆性。

它一方面为临床安全用药提供导向，如药物的毒性大小，中药的先兆症状是什么？如何监测？毒性产生后的可逆程度及恢复时间等；另一方面为确定临床治疗剂量提供依据，如通过对动物的最小致死量（或最大耐受量）与药效学有效剂量的比值，估算出药物的安全范围，为临床用药的可变动范围提供重要参考；最后，它为确定药物临床禁忌症提供参考。

（二）安全性评价必要性1、由于历史条件的限制，绝大多数中药或传统成方制剂没有进行过系统的现代毒理学研究。

2、药用有效组分或单体成分中药制剂的研制，其安全性不容忽视。

3、采用新的给药途径的中药制剂，如中药注射剂或气雾剂，更应注意进行安全性评价。

4、新资源的开发，如人工制剂、代用品等，也需进行安全性评价。

（三）安全性评价的范围除新药五类制剂外，所有新药都应该作毒性试验。

毒性试验分急毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验三大类。

其中新药药材一类和新药制剂一类需进行上述三项试验，药材和制剂二、四类仅需作前两项毒性试验。

此外还有一些特殊规定，如：中药注射剂应进行必要的制剂安全性试验（如热原试验、刺激性试验、过敏试验、溶血试验等）；新药制剂四类仅改变剂型及制剂工艺，提取工艺未改变者，可视情况免作毒性试验。

（四）安全性评价的基本要求《中药新药研究指南》（药学、药理学、毒理学）中，规定了中药新药毒理学研究的基本要求，包括以下几方面内容：（1）试验人员及承担科研单位应符合规定条件；（2）受试物的稳定与临床用药的一致性；（3）实验动物从业人员应具资格，持证上岗，实验动物应符合国家规定的等级动物要求；（4）实验条件设施及组织管理应基本上符合规范化要求；（5）试验设计要有针对性；（6）试验记录应采用先进、科学、可靠的仪器，标准统一，并注意原始资料的保存；（7）资料整理及符合形式审查要点。

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。

剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。

笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。

一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。

化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。

中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。

②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。

但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。

③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。

2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。

3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。

以提取物投料者,可用提取物量表示。

对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。

二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。

一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。

因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。

新药临床前毒理学研究

急性毒性研究的受试物应能够代表临床试验受试物和上市药品，与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药的试验和按复方制剂比例联合给药的试验，以提示有无增毒作用，或是否出现新的毒性。如果受试物在贮存条件下易发生降解，建议以含降解产物量最高的受试物进行急性毒性试验，并与临床样品的急性毒性试验结果比较。
（2）毒理学研究手段）毒理学研究手段（动物毒性实验）：
①实验动物和人为药物反应的种属差异； ②实验动物的数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量的动物中难以发现； ③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一； ④毒性实验所用的动物都是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病； ⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药，有时会给实验结果造成假象。
能为开发新药提供线索。
5．判断毒性的可逆与否动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，．
一般来讲，可逆性毒性反应不影响新药注册，如有不可逆性损伤，则一般不批准上临床。
6．解救措施特别是作用强而猛、安全范围小的药物。．
第二节急性毒性试验（ Acute
1、定义：
toxicology ）
指动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。
*FDA不要求LD50。 *在ICH会议上，认为LD50不再是急性毒性试验的一般要求了，急性毒性研究的重点是暴露动物在死亡之前出现的毒性及其与剂量的关系。 *但是对于毒性较大的动物及细胞毒类的抗癌药物，推算Ⅰ期临床的起始剂量时，要求提供准确的LD50值。
8．MTD测定（最大给药量法）．测定（测定最大给药量法）当有些药物用最大允许浓度和最大允许容积给予动物，仍未测出LD50时，可只求MTD值。即用最大浓度和最大允许容积一次给药于20只动物后，连续观察7~14天，未见任何动物死亡，则MTD＞××g/kg。若仅有个别死亡，则宜写成LD50＞××g/kg。

毒理学长期毒性试验

急性毒性试验；以死亡为效应的质反应过程；长期毒性试验：一般毒性的量反应指标，如体重、摄食量、血液学、血液生化指标等
四、长期毒性试验的试验目的 1、发现在急性毒性试验中未发现的毒作用，为受试物的毒作用研究提供新的信息； 2、描述毒反应的性质和程度； 3、研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官； 4、研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最
出现毒性反应。同时应设溶剂或者已知药物的毒性对照组。
2.动物：应是年轻健康、来源清楚，对药物敏感、与人类代谢相类似的动物。
3.给药途径：与临床拟用途径一致。
4.观察指标：应能反映实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。
一般是以药政部门的技术要求规范为核心，同时兼顾给药时限和给药剂量这两个重要因
素，对整个长期毒性试验做一个较为合理的安排和设计，力争高效率、全面地了解药物长期
行染毒,试验期间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算 K 值，进行评价。但若接触剂量已累积达到 5 个 LD50 剂量，也可终止试验。 2.剂量递增法：
在试验期间，当化学毒物引起动物累积死亡一半时即可终止试验，计算 K 值进行评价。一般来说，在试验第 2l 天也可结束试验，因为这之前如果动物没有死亡或死亡数不足一半，说明其累积剂量已达 5.26LD50，即 K＞5。
•光照：持续 12 小时明亮，12 小时黑暗，有利于刺激动物甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌；
•通风条件： •饮水质量：
•饲料配方：所用饲料应符合动物的营养标准，若用自已配制的饲料，应提供配方及营养成分含量的检测报告，若是购买的饲料，应注明生产单位。

9化学药物长期毒性研究技术指导原则

指导原则编号：【H】G P T2-1化学药物长期毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录一、概述 (2)二、长期毒性研究立题的基本原则 (3)三、长期毒性研究设计的基本原则 (3)四、长期毒性研究基本内容 (4)五、长期毒性研究结果的分析和评价 (9)六、结语 (12)七、名词解释 (12)八、参考文献 (13)九、附录 (14)十、起草说明 (18)十一、著者 (23)一、概述长期毒性研究（反复给药毒性研究）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从实验室研究进入临床试验的重要环节。

在新药开发的过程中，长期毒性研究的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

具体包括以下五个方面：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

必须强调的是，长期毒性研究的目的是服务于临床试验和临床用药，脱离了临床的长期毒性研究对药品开发没有意义。

本指导原则旨在从药物开发的角度为药物开发机构进行长期毒性研究提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与申报单位之间关于长期毒性研究建立更为广泛的共识。

本指导原则为化学药品长期毒性研究的一般性原则，仅代表目前对于长期毒性研究的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒性研究时必须完成的内容。

具体药物的长期毒性研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点灵活制订试验方案。

二、长期毒性研究立题的基本原则药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性研究之前应对新药的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料达到长期毒性研究的目的，为临床试验和临床用药提供支持。

中药新药研发学要点

中药新药：是在中医药理论指导下，以中药材、中药饮片、中药提取物等为原料，研制生产的未曾在中国境内外上市销售的中成药中试研究：也称中试放大，指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。

放大率：指工业设备的设计大小与采集数据所用的最大实验设备生产速率之间的比例关系（放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率）物料衡算：也称物料平衡，产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理伦用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围中药新药的稳定性：指中药新药（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度急性毒性试验：又称为单次给药急性毒性试验，是指在24小时内一次或多次给予动物受试物后，观察所产生的毒性反应的试验长期毒性试验：又称为重复给药毒性试验，是描述动物重复接受受试药物后的毒性特征遗传毒性试验：指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内实验生殖毒性试验：是指用于检测药物对雌性和雄性生殖系统，从生殖细胞分化至整个细胞发育，也包括对胚胎发育损害的试验致癌试验：指通过一定途径使动物在正常生命期的大部分时间内反复接触不同剂量或浓度的受试物，观察受试物对试验动物的致癌作用过敏性：又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应溶血性：指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应刺激性：指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应依赖性：可分为躯体依赖性和精神依赖性。

躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应性状态，包括耐受性和停药后的戒断反应；精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为临床试验：是指任何以人类为对象的试验、研究不良事件：指临床试验受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件严重不良事件：指因使用任何剂量的试验用药品发生的、任何引起人体损害的不利医学事件1.中药新药研发学的任务（1）研制临床急需的中药新药，满足医疗卫生的需要（2）研制市场广阔的中药新药，契合经济发展的需要（3）挖掘传统中医药宝库，实现振兴民族医药产业的需要2.中药新药研究的基本构架（1）选题立项（2）临床前研究1）药学研究①原料前处理研究②提取纯化工艺研究③制剂工艺研究④中试研究⑤质量标准研究⑥稳定性研究2）药理研究①主要药效学研究②一般药理学研究③药物代谢动力学研究3）毒理研究①急性毒性试验②长期毒性试验③特殊毒性试验（遗传毒性、生殖毒性、致癌）④其他安全性试验（过敏性、溶血性、刺激性、依赖性）（3）临床研究（4）申报审批（5）正式生产3.中药、天然药物的注册分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂（2）新发现的药材及其制剂（3）新的中药材代用品（4）药材新的药用部位及其制剂（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂（6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（9）已有国家标准的中药、天然药物其中1~8的品种为新药，9的品种为已有国家标准的药品4.注册分类第6类又包括（1）传统中药复方制剂（2）现代中药复方制剂（3）天然药物复方制剂（4）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂5.申报资料项目（1）综述资料（2）药学研究资料（3）药理毒理研究资料（4）临床试验资料6.中药新药研发的选题原则（1）科学性（2）创新型（3）可行性（4）效益性7.中药新药研发的选题方法（1）调查研究1）查阅文献2）计算机检索3）市场调查、信息咨询（2）选择课题1）传统古方与经方2）临床有效的方剂3）从常见病、多发病、疑难病入手4）从中成药中选题5）从药理、药效学试验研究方法中选题6）引进新技术、新设备，建立新疗法、新工艺8.中药新药命名的原则（1）科学简明、避免重名（2）必要、合理（3）避免暗示、夸大疗效（4）体现传统文化特色9.中药制剂工艺研究的内容及程序（1）处方筛选（处方来源、各药味间用量比例、日服剂量）（2）工艺筛选（工艺路线、工艺条件）（3）中试研究（样品制备、考察与完善工艺参数、配套设备、初步评价）（4）生产用制备方法10.中药制剂工艺路线选择的因素（1）药物的性质（2）剂型的需要（3）新药类别的要求（4）生产可行性及成本核算的需要11.制剂中间体制备工艺条件研究的原则（1）系统性（2）一致性（3）规范化12.制剂成型工艺设计应考虑的问题（1）成型工艺路线的选择与制剂处方设计的关系（2）成型工艺与生产设备间的适应性（3）成型工艺研究与制剂质量13.中药、天然药物的申报资料项目表符号说明（1）“+”表示必须报送的资料（2）“-”表示可以免报的资料（3）“±”表示可以用文献综述代替实验研究的资料（4）“▲”表示具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供（5）“*”表示按照申报资料项目说明和申报资料具体要求14.中药新药设计的思维方法（八字纲领）（1）“理”与“法”（2）“方”与“药”（3）“剂”与“工”（4）“质”与“效”在中药新药的设计与研制过程中，从选题、设计到试验研究及最后整理资料，均应以病症为目标，以“理”“法”为理论指导，以“方”“药”为核心，以制备工艺为主体，以质控、药理为指标，以临床疗效为目的，进行整套的设计与试验研究，最后具体的生产过程要按中药生产的GMP严格管理，才能生产出优质高效的中药新药，才能为防止疾病提供更多更好的武器，为人类造福。

新药研发的药理毒理研究的操作要点

指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物应注意禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查
药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型 • 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等 • 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 • 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
毒理- 致癌性
致癌试验
• • 检测受试药物对动物的潜在致瘤性药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于6个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平
药理-药代动力学
考虑要点
动物： • 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药效、毒性试验一致 • 尽量在清醒状态下试验 • 口服给药不宜用兔等食草动物 • 有些情况可考虑使用一种动物

中药药效毒理学

1．常用的药物依赖性实验方法有哪几种（包括精神依赖性和身体依赖性）？一、身体依赖性试验：评价新药的身体依赖性潜力，根据新药所属类别不同，需分别进行以下几方面试验：1、自然戒断试验：自然戒断试验属于慢性实验，对实验动物通常以剂量递增法给于试验药物；有的也采用恒量法。

自然戒断实验的戒断症状发作慢，持续时间长，对戒断症状的定量有一定困难。

但现已能在小鼠，大鼠，狗和猴等多种动物定量评价阿片类药物的身体依赖性潜力。

试验原则是连续给予动物一段时间的受试药后突然停药，观察动物出现的戒断症状，与同类的代表药物作对比，按照戒断症状的严重程度判断受试药的依赖性潜力。

2、替代试验：替代试验是研究受试药物对药物戒断症状的抑制能力，进而评价受试药物与阿片类药物身体依赖性特征和强度的类似性。

但抑制戒断症状试验可能出现假阳性和假阴性。

有些症状仅在某种动物出现,另一些症状则在几种动物中出现。

所以评价受试药物对多种戒断症状的抑制能力是非常重要的。

3、催促试验：试验原则是在短时间内给予动物大剂量受试药，然后注射受体对抗剂，观察和记录是否出现戒断症状及其程度。

此法只适用于竞争性受体对抗剂的阿片类药物。

4、诱导试验：大部分镇静催眠药无竞争性受体对抗剂，因而不可能进行催促试验，可采用诱导试验。

试验原则是判断镇静催眠药的一项重要指标是惊厥。

在自然戒断试验中，动物需进行较长时间给药才有可能在断药后出现自发性惊厥，而诱导试验可以应用各种诱发惊厥的方法如听源性发作（audiogenicseizures）、戊四唑（pentylenetetrazole）惊厥，在试验中只采用阈下刺激强度，它们对正常动物不引起惊厥发作，但对镇静催眠药产生身体依赖性的动物，在断药期间出现反跳性兴奋，原来的阈下刺激就可能诱发惊厥。

二、精神依赖性试验：评价新药的精神依赖性潜力，可采用“自身给药”（selfadministration）试验，这是一种操作式条件行为（operantbehavier）试验，测定静脉注射药物对动物的强化效应（reinforcingeffect），是当前国际上通用的评价药物精神依赖性潜力的试验方法。

13药理学复习名词解释

名词解释：1 名词解释药动学：主要研究机体对药物的处置过程。

包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化和排泄四个基本过程，以及血药浓度随时间变化的规律。

药效学：主要研究药物对机体的作用以及规律，阐明药物防治疾病的机制。

生物利用度：是指经过肝脏首关消除过程后被吸收进入体循环的药物相对量和速度，用F表示。

抗高血压药：凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗血压药。

副作用：药物治疗量时出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。

毒性反应：用药剂量过大或时间过长而对机体产生有害的反应，称毒性反应。

耐受性：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需要大剂量才能显效，称耐效性。

MIC：最低抑制浓度，即在体外试验中，能够抑制培养基内细胞生长的最低浓度。

MBC：最低杀菌浓度，即在体外试验中，能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。

广谱抗心律失常药：能用于治疗房性、室性及房室结性心律失常的药物。

半数有效量：量反应指标的ED50是指最大效应一半所用的药物剂量。

在S形曲线中，为50%效应处所对应的剂量，斜率最大，结果比较可靠。

半数致死量：LD50指半数实验动物死亡的药物剂量。

协同作用：合并用药作用增加。

拮抗作用：合并用药效应减弱，两药合用的效应小于他们分别作用的总和。

药物毒理学：作为药理学的一个分支，主要研究药物的毒性、入侵途径、中毒机制、病理过程，为诊断、治疗、预防中毒及指定有关卫生标准提供依据。

间接毒性作用：药物改变了机体的某些调节功能而影响其它部位，因此药物产生毒性作用的靶部位，不一定是分布浓度最高。

抗生素后效应：指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。

它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。

化学治疗：对病原微生物感染、寄生虫及恶性肿瘤进行治疗。

1.试述酚妥拉明对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素血压作用的影响，为什么？α2受体阻断药，能使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，答：酚妥拉明是α1、因为肾上腺素与血管收缩有关的α1受体被阻断，而仅表现可激动β2受体的血管舒张，导致血压下降。

新药药理学：特殊毒性试验

❖ 替代试验：给予动物各类代表药如吗啡、巴比妥钠等，使之产生身体依赖性后，停止给予代表药，以同样方式给予不同剂量受试药，观察记录动物替代期间戒断行为和体重变化
药物依赖性试验
❖ 催促试验：在短时间给予动物大剂量受试药，然后注射受体对抗剂观察和记录是否出现戒断症状及其严重程度。此法只适用于有竞争对抗剂的阿片类药物
特殊毒性试验
特殊毒性试验
❖ 狭义的特殊毒性试验：指遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验，即一般常说的“三致”试验
❖ 广义的特殊毒性试验：除“三致”试验以外，还包括依赖性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、溶血性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验等等
药物依赖性试验
❖ 药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求
❖ 诱导试验：大部分镇静催眠药无竞争性受体对抗剂，可采用诱导试验。通过应用各种诱发惊厥的方法，只采用阈下刺激强度，对正常动物不引起惊厥反应，对镇静催眠药产生依赖性的动物，在断药期间出现反跳性兴奋，原来的阈下刺激就可能诱发惊厥
药物依赖性试验
❖ 镇痛药：自然戒断/替代试验以及催促试验 ❖ 镇静催眠药：自然戒断/替代试验以及诱导试
药物依赖性
❖ 依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性
❖ 躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状
❖ 精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为
身体依赖性试验
❖ 自然戒断试验：连续给予动物一段时间的受试药后，突然停药，观察动物出现的戒断症状，与同类的代表药物做对比，按照戒断症状和严重程度判断受试药的依赖性潜力

药物的安全性评价试验方法2

长期毒性试验
• 试验目的：观察动物直肠或阴道反复多次接触受试药物后产生的毒性反应或死亡情况。
• 多用于毒性较小的药物研究
试验方法：
1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半）
3、给药途径：临床给药途径
4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖
如有改变——组织切片
6、结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。
（四）固定剂量试验
不以死亡作为观察终点，而是以明显的毒性体征作为重点进行药物的急性毒性评价。
•试验方法：选5、50、500、2000mg/kg四个固定剂量进行试验 •动物：大鼠 •预试：500mg/kg •正式试验：根据预试结果，从四个固定剂量中选择一个可能产生明显毒性，但不引起死亡的剂量进行试验。 •观察指标：同半数致死量试验。
现 4、可结合其他试验同时观察
第三节制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验 1、血管刺激性试验目的：观察受试静脉注射制剂经多次给药后对血
管刺激反应情况。试验方法：动物：家兔分组：试验组、空白对照组给药方法：多次静脉注射观察指标：肉眼观察
病理切片
2、体外溶血试验
目的：观察静脉注射剂是否能引起溶血现象。试验方法：（1）制备2%红细胞悬液（2）加样（3）保温（4）结果观察全溶血：溶液澄明，红色，管底无红细胞残留部分溶血：溶液澄明，红色或棕色，管底有少量
•1、测定药物的半数致死量及相关参数
•2、通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官
•3、为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考

新药药理学：长期毒性试验

新药药理学：特殊毒性试验

新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)

中药新药药理毒理研究的技术要求

全身用药的毒性评价

中药制剂的药理、毒理学实验技术要求

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题

新药临床前毒理学研究

毒理学 长期毒性试验

9化学药物长期毒性研究技术指导原则

中药新药研发学要点

新药研发的药理毒理研究的操作要点

中药药效毒理学

13药理学复习名词解释

新药药理学：特殊毒性试验

药物的安全性评价试验方法2

毒理学长期毒性试验