API质量标准制定和分析方法开发
API项目开发流程培训PPT课件
引 专 用 配 制 记 录 本) ➢ 操 作 过 程: 供 试 液 的 制 备, 炭 化 温 度 时
间, 各 试 液 及 标 准 溶 液 的 用 量 等
如何做记录
– 执行日期
如何做记录
检验记录的表头设计
• 检品名称 • 检 品 编 号 (代 号) • 检品批号 • 检品复测期 • 检品数量 • 规格 • 件数 • 总重量
• 请验单位 • 请验日期 • 报告日期 • 检验号 • 检验依据 • 版本号 • 页码
如何做记录
每个项目检验记录设计
• 外观 (标准: ****** ) • 鉴别
➢ 试剂的名称, 级别, 批号, 生产厂家 ➢ 对照标准品的批号，标示含量，复标期 ➢流 动 相 配 制 ➢ 色谱柱预处理和预平衡
如何做记录
➢ 色 谱 条 件: 检 测 器 及 其 灵 敏 度, 检 测 波 长, 色 谱 柱 编 号, 填 料, 柱 长 和 内 径, 柱 温,流速和进样量
➢积 分 条 件 ➢供 试 品 与 对 照 品 的 称 量 ➢溶 液 配 制 过 程 ➢ 系 统 适 应 性 (分 离 度, 理 论 塔 板 数, 峰 面
积的相对标准偏差的计算和图谱)
如何做记录
详细的生产操作
• 操作的过程描述 • 工艺参数的范围及其实际值 • 反应时间的控制 • 反应步骤的收率及其计算式 • 偏差及采取的措施 • 取样记录 • 设备的清洗 • 操作人/日期，复核人/日期
如何做记录
中间体的信息
• 标准规格 • 测试结果 • 化验单号 • 操作人/日期 • 复核人/日期 • 附中间体检验报告和标签
IND(API部分)研发流程
IND（API部分）研发流程小试工艺研究一．工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）1：反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。
并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
基于API Spec 8C标准的设计及质量控制分析
对 于 主承 载件和 承压 件 ， Ａ Ｐ Ｉ Ｓ ｐ ｅ ｃ ８ Ｃ 在 合 同 中要 求进 行 见 证载 荷 试验 ， 在 上 面 没 有列 出的 设 备也 应 进 行 见 证载 荷试 验 。
见证 载荷试验 的试验载 荷应等于 １ ． ５ 追溯性 、 目视 检 测 、 无 损检测 、 试 验 等 方 面 做 出 了规 定 。 本 文 主要 对 表 面 无 损检 测 、 铸 倍 的 额 定载 荷 ， 且 保持 时 间不 得少 于 ５ ｍｉ ｎ 。 ＡＰ Ｉ Ｓ ｐ ｅ ｃ ８ ｃ 标准 在 “ 强度 分 析 ” 中指 载荷试 验 后的 检 查应 符合 Ａ Ｐ Ｉ Ｓ ｐ ｅ ｃ ８ Ｃ 标 出， 设 备 的 设 计 分 析 应 提 出超 过 屈 服 、 疲 劳 件 三 维 无 损 检 测 、 焊缝 的无损检测， 见证 载 １ ． ２强 度分 析
安 全 卡 夹（ ５ ０ 果 可 用 作提 升设 备时 ） 等设 备 的 每 台 产 品均 应进 行 见证 载 荷 试验 。 如果 用 户
按ＡＰ Ｉ Ｓ ｐ ｅ ｃ ８ Ｃ标 准的 附录 Ａ中Ａ ． ３ 条 确
定主承载件材料 的低温试验要 求。
标准对 化学分析 、 抗拉 试验 、 冲击试验、 可
标 准比较 ， 其 技术 要求更 具体 ， 明 确 了 设
计、 制造 、 试 验和 质 量 控 制 要 求 。
（ ３ ） 对于 设 计温 度 低 于－２ ０℃的 （ 例如 在 北极地 区使用） ， 应 提 出 补 充 的 冲击 韧 性 要
求（ 见ＡＰ Ｉ Ｓ ｐ ｅ ｃ ８ Ｃ 标准 附录 Ａ． ３ ， Ｓ Ｒ ２ ） 。 在
１ 设计准则
１ ． １设计 条件
升作业 的安全 工作载荷 。 这 一 条 件 是 给 用 户 的操 作 者 提 出 的要 求 。 安 全 工 作 载 荷
原料药质量标准的设定
成盐
• 成盐化合物的鉴别： ---仅放行测定需要，稳定性测试不需要 ----若IR不专属，可利用盐类的离子反应进 行鉴别
检查
检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度 三个方面的内容。药物按既定的工艺生产 和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂 质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和 残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结 合实际制订出能真实反映产品质量的杂质 控制项目，以保证药品的安全有效
• PIII阶段的API：对于有可能支持微生物生长 的无菌产品建立合适的微生物限度
• 使用于临床试验的产品中的最大允许杂质 限度不得超过用于非临床毒理研究中产品 的量
• API中大于0.1%的杂质必须进行定性
外观
➢目视 -颜色描述，如白色至类白色 -仅为定性测试 ➢溶液澄清度 ➢浊度
鉴别
➢光谱法，最常用的为FTIR ➢色谱法 ➢手性鉴别（若需要）
• 遵循ICH Q3C（R3）指导原则 • 稳定性研究毋需测定
无机杂质
• 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼 残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质用 重金属限度检查法或专属性强的方法。
• 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、 对药品本身质量（如稳定性）的影响及各 批次产品的实测结果而定。
• 一般稳定性研究毋需测定
杂质
• 杂质分为：有机杂质、无机杂质、溶剂残
留
杂质
来源
检测手段
有机杂质 无机杂质
起始物料、副产物、 异构体、中间体、降 解产物、溶剂、催化 剂等
无机盐、金属残留、 重金属、溶剂、催化 剂等
色谱（液相、气相）
API质量标准制定及分析方法开发
检测器
• FID：氢离子火焰检测器。通用检测器，碳氢含量 较高的化合物信号强，灵敏度高，适用于大多数 挥发性物质 • ECD：电子捕捉器，适用于含卤素的化合物检测。 残留溶剂检测氯仿尽量采用此检测器，FID灵敏度 较差，很难达到限度要求 • 氮磷检测器：含氮磷硫等元素的化合物灵敏度高， 在残留农药的检测方面有很广的应用 • 热导检测器：通用型检测器，灵敏度低，应用较 少。元素分析仪采用此检测器，可检测CO2， H2O等其他检测器无法检测的化合物。
• 专属性：工艺杂质（包括中间体、副反应杂质，起始物料，以及杂质 在反应过程中引入的杂质等），降解杂质与API之间分离效果良好， 同时各杂质在同一方法中均能被检出（洗脱并检测） 。特别要求：主 峰相邻杂质尽量分开，主峰后杂质分离度最好在3以上。 • 柱效及保留时间：API成品非UPLC的方法保留时间在10-20min之间， 尽量提高理论塔板数，同时具有较好的对称性，尽量小的半峰宽 • 灵敏度：杂质LOQ至少要在限度的30%以下 • 回收率：杂质回收率要求在80%以上 • 方法的重现性：开发过程中尽量对不同品牌的色谱柱，流动相的pH值， 柱温，流动相比例等参数进行充分研究，确定其耐用范围，以保证方 法的重现性 • 方法的简便性与仪器的要求：尽量采用比较简单的方法，采用最为稳 定的稀释液，尽量避免现配现做的方法；尽量采用较为普及的仪器 • 色谱柱的稳定性：流动相与柱温等参数设置尽量在色谱柱的耐受范围， 避免采用色谱柱不稳定的检测方法
杂质分类
杂质性质：有机杂质，无机杂质 杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质 工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等 降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等 杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质）
原料药分析办法开发操作规范
分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航
起始
一、起始物料
1、合成路线的获取
在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。
如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。
2、杂质分析
结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。
一般涉及杂质如下：
一般API需要进行验证的方法有：有关物质（包括异构体、分别控制的有关物质）方法、含量方法、溶剂残留方法等。
新药临床申报阶段的分析研发和质量研究
Lab Testing Division 新药临床申报阶段的分析研发和质量研究刘振高级主任，分析服务部概要临床申报IND阶段分析研发的法规要求IND阶段分析研发的主要内容和基本策略药明康德分析研发的全方位服务平台IND临床申报阶段的法规Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1Studies of Drugs•November 1995, FDAINDs for Phase 2 and Phase 3 StudiesChemistry, Manufacturing, and Controls Information•May 2003, FDAIND Meetings for Human Drugs and BiologicsChemistry, Manufacturing, and Controls Information•May 2001, FDA药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）（2016年第94号）•June 2016, CFDA新药 I 期临床试验申请技术指南（草案）•September 2016, CFDAIND临床I期申报阶段CMC的法规要求FDA CFDA It is recognized that modifications to the method of preparation ofthe new drug substance and dosage form, and even changes in the dosage form itself, are likely as the investigation progresses. The emphasis in an initial Phase 1 CMC submission should, therefore, generally be placed on providing information that will allow evaluation of the safety of subjects in the proposed study. IND必须包含足够的CMC信息，已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在Ⅰ期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些对计划研究的受试者进行安全性评价的信息。
药物分析中的杂质到底从哪来
为了保证APIs及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
今天咱们就根据具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Part 1、杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
2、杂质的各种来源1、起始物料•用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。
•制定恰当的质量标准来保证API的质量。
•起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。
•起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。
•起始物料可表征，稳定性被充分理解。
•起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。
由于起始物料对API质量的潜在影响，所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API，越应该对其进行严格的控制。
例如，氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。
如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt] 1.07)。
2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。
IND(API部分)研发流程
IND（API部分）研发流程小试工艺研究一．工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）1：反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。
并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
基于API Spec 8C标准的设计及质量控制分析
基于API Spec 8C标准的设计及质量控制分析摘要：贯彻执行api spec 8c标准，有利于提高钻井和采油提升设备的产品质量和可靠性，特别是低温环境和极地环境用钻机的适应性。
对提升我国石油钻采装备的质量水平有着十分积极的意义。
关键词：api 8c标准设计准则质量控制理解认识中图分类号：f273 文献标识码：a 文章编号：1672-3791（2013）03（a）-0085-01api spec 8c—2003第4版标准[1]是iso13535：2002的修订本，与api spec 8a标准比较，其技术要求更具体，明确了设计、制造、试验和质量控制要求。
1 设计准则1.1 设计条件（1）设备的操作人员应负责确定任一提升作业的安全工作载荷。
这一条件是给用户的操作者提出的要求。
安全工作载荷（safe working load）的定义：设计载荷减去动载荷。
（2）设计与最低操作温度为-20 ℃。
（3）当最低操作温度低于-20 ℃时，可按api spec 8c标准的附录a中a.3条确定主承载件材料的低温试验要求。
1.2 强度分析api spec 8c标准在“强度分析”中指出，设备的设计分析应提出超过屈服、疲劳或弯曲的可能发生失效的形式。
强度分析一般以弹性理论为依据。
然而，适当情况下可以采用极限强度（塑性）分析。
有限元分析可以和分析方法一起使用。
所有影响设计的力均应予以考虑。
对于所考虑的每一个截面，应采用力的作用位置与方向的最不利的组合方式。
api spec 8c标准中给出的最大允许应力为（1）式中：asmax为零件某横截面中的平均应力的最大允许应力；ysmin为规定的最小屈服强度；sfd为设计安全系数，与载荷额定值有关，在2.25～3.00之间变化，可以从api spec 8c标准中查找公式计算出正确数值。
式（1）给出的最大允许应力没有考虑到象弯曲应力、应力集中等应力影响。
因此，在按照api spec 8c标准进行强度分析时，还应当按照asme ⅷ第2册[2]强制性附录4进行应力分析。
API知识介绍
API知识介绍前言API标准即美国石油学会标准。
API是美国石油学会American Petroleum Institute的英文缩写。
API建于1919年，是美国第一家国家级的商业协会，也是全世界范围内最早、最成功的制定标准的商会之一。
该组织根据行业的特点和行业内自身的需要。
在1924年制定了API规范，对石油行业相关产品的生产进行了技术规范指导。
由于API组织制定的API规范以其先进性、通用性、安全性以及美国石油产业在世界范围内的影响力不断扩大，API规范已经为世界各国广泛采用。
因此，API组织原来意义上美国石油行业的学术组织，如今，已演变为跨越国界的石油行业权威学术组织。
API的一项重要任务，就是负责石油和天然气工业用设备的标准化工作，以确保该工业界所用设备的安全、可靠和互换性。
制定协调标准是API最早和最成功的项目之一，自1924年发布第1个标准开始，API现在已发布了500个标准。
API是ANSI（美国国家标准学会）认可的标准制定机构，其标准制定遵循ANSI的协调和制定程序准则，API还与ASTM（美国材料与试验协会）联合制定和出版标准，此外，API积极参加适合全球工业的ISO标准的制定工作，是ISO/TC671SC9井口设备和管线阀门的秘书处。
API标准应用广泛，不仅在国内被企业采用和被美国联邦和州法律法规以及运输部、国防部、职业安全与健康管理局、美国海关、环境保护署、美国地质勘查局等政府机构引用，而且也在世界范围内被ISO、国际法制计量组织和100多个国家标准所引用。
API标准主要是规定设备性能，有时也包括设计和工艺规范，标准制定领域包括石油生产、炼油、测量、运输、销售、安全和防火、环境规程等，其信息技术标准包括石油和天然气工业用EDI、通信和信息技术应用等方面。
API的一项重要任务,就是负责石油和天然气工业用设备的标准化工作，以确保石油天然气工业所用设备的安全、可靠和互换性。
API在美国国内以及在世界其他国家都享有较高的声望。
原料药分析方法开发流程
原料药分析⽅法开发流程原料药分析⽅法开发流程分析⽅法在药物的研发过程中起到的是灯塔”的作⽤，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析⽅法在药物开发过程中起到了领航员的作⽤。
下⾯简单的介绍⼀下原料药分析⽅法的开发流程。
原料药的分析⽅法开发⼀般分为两⼤部分：1、起始物料的分析⽅法开发；2、中间体及API的分析⽅法开发。
按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析⽅法开发先⾏，但是⼀般在实际操作过程中，往往是中间体及API的分析⽅法先⾏开发。
主要是因为，在打通⼯艺路线时期或者是⽂献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析⽅法的⼯作。
只有在⼯艺优化的中期或者中后期，对起始物料⼚家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析⽅法开发⼯作。
虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进⾏逐⼀介绍。
⼀、起始物料1、合成路线的获取在启动分析⽅法开发⼯作之前，⼀定要获得起始物料⼚家提供的合成路线，需要包括以下⼏点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。
如果⼚家提供反应步骤过长，⼀般选择3-5步即可。
2、杂质分析结合起始物料⼚家提供的⼯艺路线，对可能存在或者产⽣的各种杂质进⾏详细的分析，为分析⽅法开发的⽅向奠定⼀个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。
⼀般涉及杂质如下：3、分析⽅法的开发起始物料路线中所涉及的杂质种类，进⾏对应分析⽅法的开发。
以⼚家COA及提供的分析⽅法为基础，结合⾃⾝⼯艺对起始物料质量的要求，建⽴适合⾃⼰的起始物料内控⽅法。
4、分析⽅法的验证在API⼯艺进⾏逐级放⼤前，取得起始物料供应商提供的不⼩于3批的中试⽣产批量样品，使⽤⼀批次进⾏分析⽅法验证⼯作，其余批次进⾏分析⽅法重现⼯作，同时也是为了验证⼚家提供起始物料质量的稳定和可控。
5、杂质限度制定的依据根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合⼯艺路线对杂质的⼆、中间体中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进⾏的程度，质量控制是制定中间体的中控标准。
api关键起始物料中特定未知杂质限度的制定依据、研究策略
api关键起始物料中特定未知杂质限度的制定依据、研究策略制定依据:
1. 法规要求：参考国际、国家、地区相关的法规和标准，例如药典、食品安全法规等，确定某特定未知杂质的限度。
2. 目标用户需求：考虑目标用户的需求和安全性要求，制定特定未知杂质的限度。
例如，医药产品可能需要更严格的杂质限度，以确保人体安全。
3. 对比分析：参考类似产品或类似行业的杂质限度，进行对比分析，确定特定未知杂质的限度。
研究策略:
1. 文献调研：通过查阅相关的科学文献、研究报告、行业标准等，了解特定未知杂质的相关信息，包括来源、特性、对人体健康的影响等。
2. 实验研究：设计试验方案，收集样品并进行实验分析，以确定特定未知杂质的存在及其含量。
例如，使用分析仪器如质谱仪、色谱仪等对样品进行分析。
3. 安全评估：根据研究结果和目标用户的需求，对特定未知杂质的含量进行安全评估，确定合理的限度。
4. 反馈和修订：将研究结果和限度建议提交给相关部门或委员
会，接受反馈意见，并根据反馈意见进行修订和完善。
5. 标准化制定：根据最终确定的限度，制定相应的标准或法规，确保相关产品或物料的生产和使用符合安全要求。
api制药制剂简介介绍
通过优化API的生产工艺，可以降低药品的生产成 本，提高药品的市场竞争力。
推动药品研发
API的研究和开发是药品研发的核心环节，对于新 药研发具有重要意义。
api制剂类型与分类
液体口服制剂
口服液、糖浆剂、 乳剂等。
外用制剂
软膏剂、乳膏剂、 贴剂等。
固体口服制剂
片剂、胶囊剂、颗 粒剂等。
注射制剂
个性化定制
随着消费者对个性化产品的需求增加，API制剂 将更加注重个性化定制，满足不同消费者的需求 。
绿色环保
环保意识的提高将促使API制剂生产商更加注重 环保和可持续发展，采用更加环保的生产工艺和 材料。 Nhomakorabea来挑战与机遇
挑战
市场竞争激烈、法规政策变化、技术更新换代等都可能对API制剂市场带来挑战。
API制剂可用于治疗各种疾病，如癌 症、心血管疾病、神经系统疾病等。
案例分析：成功案例分享
案例一
某制药公司成功开发出一种新型抗癌API 制剂，该制剂具有高效、低毒的优点， 已获得多项专利，并在临床试验中取得 了显著疗效。
VS
案例二
某疫苗公司利用API制剂技术成功制备出 新型流感疫苗，该疫苗具有快速、高效、 安全的特点，已在全球范围内推广使用， 为防控流感疫情做出了重要贡献。
THANKS
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崩解时限检测
对片剂进行崩解时限检测，确 保在规定时间内完全崩解。
微生物限度检测
对制剂进行微生物限度检测， 确保无微生物污染。
04
api制剂质量控制与监管要求
质量标准与检测方法
质量标准
api制剂的质量标准包括原料药的纯度、含量、有关物质、溶剂残留等，以及制剂的崩解时限、溶出 度、释放度等。
API质量标准制定及分析方法开发
检测项目
• 起始物料：鉴别、含量测定、有关物质、 水分、残渣、重金属等
• 中间体： 经过处理得到的固体：含量，水分，有关 物质 反应液：监控反应的完成情况，反应过程 的杂质不是其主要的考察项目
成品检测项目
• 常规的检测项目：性状，溶解度，熔点，鉴别，含量测定，有关物质，残渣，残留溶 剂，水分以及一些特殊的检测项目
有关物质方法的评价
• 专属性：工艺杂质（包括中间体、副反应杂质，起始物料，以及杂质 在反应过程中引入的杂质等），降解杂质与API之间分离效果良好， 同时各杂质在同一方法中均能被检出（洗脱并检测） 。特别要求：主 峰相邻杂质尽量分开，主峰后杂质分离度最好在3以上。
• 柱效及保留时间：API成品非UPLC的方法保留时间在10-20min之间， 尽量提高理论塔板数，同时具有较好的对称性，尽量小的半峰宽
质量标准建立的依据
1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准
• QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定 合理的检测项目，分析方法及质量标准
• TQC：全面质量管理，从原料，中间体到 成品的全程控制 杂质谱
• ICH：人用药品国际协调会议 分析研发的 指导性原则
• 热导检测器：通用型检测器，灵敏度低，应用较 少。元素分析仪采用此检测器，可检测CO2， H2O等其他检测器无法检测的化合物。
进样方式
• 直接进样法：灵敏度低，干扰大，重现性也较差， 进样体积一般1ul以下，主要应用于高沸点物质以 及归一化法测定纯度
• 顶空进样：干扰小，灵敏度高，重现性好。低沸 点物质的分析的首选方法。 参数设置：顶空温度一般90℃，特殊情况可升高， 一般要求低于溶剂沸点。顶空平衡时间一般15分 钟左右，太短未达平衡，重现性差；太长药物降 解，产生未知峰，同时顶空瓶密闭性变差，影响 重现性
分析方法的开发
分析方法的开发分析方法的开发主要包括色谱柱的选择、流动相的选择、检测波长的选择和梯度的优化几个方面。
目前高效液相多做反相使用，所以本文主要以反相为例进行讲解。
1.色谱柱的选择原料药生产对产品的纯度和杂质含量的要求非常苛刻，要求检测使用的色谱柱有较高的理论塔板数，能提供更好的分离度，从而对可能存在的杂质有更大的分离的可能性，所以5um填料的色谱柱长要250mm，3.5um填料的柱长要150mm，基本上都是各个粒径柱长最长的。
喜欢近两年新出的亚二微米填料的色谱柱，50mm柱长就能提供很高的理论塔板数，而且柱长和粒径小了，流速增加很多，能节省很多的分析时间，极大的提高工作效率。
一般选用直径为4.6mm或3.0mm 的柱子，太细了可能会增大柱外效应。
填料的孔径对于小分子合成药物不需要考虑，普通的分析柱都在100A左右，能满足分析检测的需要。
对于API分析方法开发，一般要求必须做色谱柱的筛选实验，最少使用三种不同类型的色谱柱，每种类型三只，要来自于不同厂家。
三种类型包括：1)普通的C18或相应的C8色谱柱，如Waters的Symmetry C18或C8，YMC的Pack Pro C18或C8，Agilent的RX C8等，其它公司如菲罗门和热电也有相应的色谱柱；2)封端处理的或者极性嵌入型色谱柱，如Waters的Symmetry Shield RP18或RP8，XTerraRP18或RP8，YMC的ODS AQ，Agilent的Zorbax SB AQ等，其它公司如菲罗门和热电也有相应的色谱柱；3)填料用其它官能团修饰过的色谱柱，如苯基柱等，很多公司都有。
一般不同类型的色谱柱在选择性上会有很大的差异，相同类型的色谱柱生产厂家不同在选择性上也会有差异，这个主要是填料的性质和生产工艺决定的，有时候用一只色谱柱分离不好，除了优化梯度和流动相外，换一个厂家的柱子也是一个很好的选择。
相同品牌型号的色谱柱，C18和C8在选择性上没有差异，但是C18保留能力更强，相同的样品分离度更高，我们一般倾向于选择用C18。
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杂质分类
杂质性质：有机杂质，无机杂质 杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质
工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等 降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等
• 根据化合物的机型选择合适的色谱柱，达到最佳的分离效果。不同的溶剂 组合采用不同的色谱柱，最常用为HP-5和DB624。气相色谱法采用保留时 间进行结构确认时，一定要用不同极性的色谱柱进行定位，同时保留时间 一致，才可判定为同一物质。
• 涂膜厚度：0.1um到1um等多种规格，一般涂膜厚度越大，保留性越强， 色谱柱寿命越长；拖尾严重，热稳定性较差，气质联用（柱流失更少，干 扰小）一般采用涂抹厚度较小的色谱柱
滴定、热量滴定 • 光谱法：红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍射 • 质谱：电离方式
检测模式 • 核磁共振：碳谱、氢谱 • 联用：HPLC-MS、 HPLC-UV 、HPLC-FL 、HPLC-MS ICP-MS GC-
MS • 液相色谱的其它检测器：示差、蒸发光散射、电导、电化学（后面为
ＩＣ中使用到） • ＧＣ检测器：热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器
质量标准建立的依据
1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准
• QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定 合理的检测项目，分析方法及质量标准
• TQC：全面质量管理，从原料，中间体到 成品的全程控制 杂质谱
• ICH：人用药品国际协调会议 分析研发的 指导性原则
验证，同时进行稳定性考察，作为新药注册申报 的质量研究部分的资料上报，是新药申报核心内 容。
主要的检测手段
• 色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之 间的联用
• 色谱法：HPLC（UPLC）、IC、TLC、GC • 滴定法：酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀
• 氮气有较好的经济性，氦气有更高的分离 效果。
柱温及进样口温度的选择
• 进样口温度高于柱温20℃ 需考虑测定物质气化温度以及样品的稳定性
• 柱温：一般采用程序升温法检测，柱温越高，洗 脱能力越强。一般根据待测物质的沸点以及极性 选择合适的柱温程序。 优点：可同时检测多个物质，同时还可老化色谱 柱，避免前后两次分析的残留干扰。
供应商的检测项目及方法
• 性状 • 含量：99% 碘量法滴定 • 铁离子：20ppm • 干失：0.5% • 硫酸根：0.5% • pH：3-5 • 熔点：62-70℃
半胱胺有关物质方法
• 色谱柱：Waters Xselect CHS C18 250*4.6mm 5μm • 检测波长：200nm • 进样量：20µl • 柱温：30℃ • 流动相A：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=85：15 • 流动相B：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=70：30 • 梯度洗脱： • 稀释剂：0.01N盐酸水溶液 • 流速：1.0ml/min • 进样盘温度：2～8℃ • 样品浓度：1.5mg/ml
• 热导检测器：通用型检测器，灵敏度低，应用较 少。元素分析仪采用此检测器，可检测CO2， H2O等其他检测器无法检测的化合物。
进样方式
• 直接进样法：灵敏度低，干扰大，重现性也较差， 进样体积一般1ul以下，主要应用于高沸点物质以 及归一化法测定纯度
• 顶空进样：干扰小，灵敏度高，重现性好。低沸 点物质的分析的首选方法。 参数设置：顶空温度一般90℃，特殊情况可升高， 一般要求低于溶剂沸点。顶空平衡时间一般15分 钟左右，太短未达平衡，重现性差；太长药物降 解，产生未知峰，同时顶空瓶密闭性变差，影响 重现性
• 分析研发在新药研发的地位 • 主要的检测手段 • 已有相关药典药物的分析研究（主要指国
外药典） • 不足信回复的相关研究及策略 • 分析与其它部门的配合问题
分析研发在新药研发的地位
• 建立控制药品质量的分析方法 • 优化工艺参数，确定工艺条件；提高收率与质量，
减少副反应（确定设计空间 与正常操作范围） • 建立起始物料、中间体及成品分析方法，并进行
半胱胺盐酸盐工艺流程
NH2CH2CH2OH H2SO4
CS2 NH2CH2CH2OSO3H NaOH
H N
SH S
H2O HCl
HSCH2CH2NH2 HCl
半胱胺文献资料的检测方法
• 氧化还原法 直接碘量法 返还滴定法
• 光谱法 半胱胺与亚硝酸反应形成S-亚硝基衍生物，破坏剩余亚硝酸，以Hg2+水解 S-亚硝基衍生物，释放的亚硝酸与磺胺试剂生成偶氮染料，544nm亚硝基 衍生物 原子吸收测定硫原子
• 对高于ICH要求的，可基于下列理由做适当的限度调整 药典专论或科学文献 主要代谢产物 与原研要进行杂质对比 药理毒理研究
相关文献
• 法定药典 • 原研厂家标准 • 专利文献 • 学术论文
制剂对API的相关要求
• 剂型： 注射剂：内毒素、澄清度 口服制剂：晶型及颗粒度对制剂的溶出曲 线（即生物利用度）影响很大 但速释药物晶型和颗粒度可不做要求，比 如口崩片
• TLC简单方便，常作为中间体及起始物料的 检测，一般不作为成品的检测方法。
• IC是离子色谱（严格讲也属于HPLC），适 用于检测各种阴阳离子，单糖，多糖，以 及氨基酸的检测，具备色谱法的所有优点， 在药品分析方法中有越来越多的应用。 主要有戴安及万通两家，各有优缺点。
GC的优点及适用范围
• 灵敏度高，理论塔板数高，分离度好 • 方法开发较为简便 • 技术成熟 • 一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有
• 水溶性药物的pH值 • 结构中含手性官能团药物的比旋度 • 成盐药物的酸碱离子含量 • 微生物限度 • 口服药物的颗粒度分布 • 作为注射剂原料药的澄清度，内毒素 • 药品中添加的辅料稳定剂的含量 • 晶型药物的晶型分析检测项目，如DSC，X衍射，红外等 • 含结晶水药物的结晶水分析：加测TGA，确定结晶水的个数 • 非日常检测的项目（成品研究项目）
检测器
• FID：氢离子火焰检测器。通用检测器，碳氢含量 较高的化合物信号强，灵敏度高，适用于大多数 挥发性物质
• ECD：电子捕捉器，适用于含卤素的化合物检测。 残留溶剂检测氯仿尽量采用此检测器，FID灵敏度 较差，很难达到限度要求
• 氮磷检测器：含氮磷硫等元素的化合物灵敏度高， 在残留农药的检测方面有很广的应用
挥发性的物质的检测 • API残留溶剂的主要检测方法
GC方法开发的要点
• 色谱柱 • 载气 • 柱温 • 检测器 • 进样方式 • 稀释溶液的选择
色谱柱的选择
• 色谱柱：填充柱，毛细管柱，一般采用毛细管柱 柱极性：极性柱innowax，FFAP，DB23中等级性DB624 ，HP-50非极性 HP-1，HP-5
• 内径：0.13mm到0.53mm • 柱长度：30m，60m，120m，增加长度可增加分离度，提高柱效
内径和长度不同，载气流量设置也不同
• 手性柱：商品化的手性色谱柱主要有β、γ环糊精填料的色谱柱，随聚合度 的增加，分离能力增强。较主流的品牌为supelco、 agilent。
• 载气：氮气、氦气
• 文献参考 USP论坛，专利文献等，对于发 酵类的药物，杂质谱研究很难，一般最好 在已有注册方法基础进行微调，以免发生 严重问题
• 类似化合物的方法等
色谱方法的开发
• 液相方法包括流动相组成（包括缓冲液的 类型，盐浓度，pH值，有机溶剂的种类， 比例等），梯度程序，色谱柱型号，柱温， 以及检测器的选择，通常这些配置相互关 联；同时还包括样品浓度的设定，稀释液 选择，样品溶液制备的振摇或超声时间， 溶解所采用的量瓶材质等较多参数。
• 灵敏度：杂质LOQ至少要在限度的30%以下 • 回收率：杂质回收率要求在80%以上 • 方法的重现性：开发过程中尽量对不同品牌的色谱柱，流动相的pH值，
柱温，流动相比例等参数进行充分研究，确定其耐用范围，以保证方 法的重现性 • 方法的简便性与仪器的要求：尽量采用比较简单的方法，采用最为稳 定的稀释液，尽量避免现配现做的方法；尽量采用较为普及的仪器 • 色谱柱的稳定性：流动相与柱温等参数设置尽量在色谱柱的耐受范围， 避免采用色谱柱不稳定的检测方法
有关物质方法的评价
• 专属性：工艺杂质（包括中间体、副反应杂质，起始物料，以及杂质 在反应过程中引入的杂质等），降解杂质与API之间分离效果良好， 同时各杂质在同一方法中均能被检出（洗脱并检测） 。特别要求：主 峰相邻杂质尽量分开，主峰后杂质分离度最好在3以上。
• 柱效及保留时间：API成品非UPLC的方法保留时间在10-20min之间， 尽量提高理论塔板数，同时具有较好的对称性，尽量小的半峰宽
.验证批API的实际质量情况
有关物质 对涉及到的已知杂质进行研究分析 工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准 降解杂质根据长期稳定性结果订入 成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证，存在 的列入标准
晶型：根据晶型制定合理的检测方法 其它项目 稳定性的各检测项目的趋势及结果
分析方法开发与验证
杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质） 信号杂质：如钠离子，氯离子等本身无危害性，对成品稳定性也无影响，是 考察工艺的控制水平的一类杂质 潜在基因杂质在最后一步引入，需列入最重质量标准，不是最后一步引入的 可在中间环节控制 若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准，检测样品以可采用中试6批或 成品商品化三批
气相残留溶剂遇到的常见问题
• 回收率不佳：基质效应、溶剂的酸碱性、降解反应 • 未知溶剂峰：降解反应，样品本身污染、遗漏的检测溶剂 • 重现性差：待测溶剂与稀释剂互溶性差，溶液浓度不均一；