II、III期临床试验流程简介

项目实施： 项目实施：基地筛选
收集药物各种资料,撰写研究者手册（IB）和药品说明书（草案） 从国家所批的临床研究机构中确定资格范围,了解各临床基地科室综合实力,及 过往临床试验完成情况并名列备选主要研究者 联系对项目感兴趣的研究者,临床部经理和项目经理带上方案草案（protocol draft）、研究者手册(IB)、知情同意书样本(ICF Sample)、研究者责任书、批 件、公司介绍,逐一拜访各备选研究者,签订保密协议（CDA,Confidential Agreement）,获得研究者的履历表（CV） Site Qualify:对研究者的资格和/或临床背景需确认和认可,检查科室（包括检 验科）的人员（研究助理、主治/研究生、护士、检验员,还有QA）、设施 （床位、器材、档案室、药物储藏室、检测仪器型号等）和质量标准（QC、 Validation情况、仪器校正情况、各中心试验检测项目的实验室正常值范围、 操作规程）,了解科室目前试验状况（项目数目及其申办者、完成情况、是否 接受过SDA视察【日期、记录和/或信件】、门诊量、适应症病人数,机构审查 委员会/伦理委员会（IRB/EC, Institutional Review Board/Ethic Committee） 会议频率、需要材料、审查时间、秘书联系方式等 填写研究者考察记录报告 认真讨论，确定组长单位和主要研究者(名气、专业论著或文章 、时间、费用、 地域等),主要研究者和项目经理共同讨论确定其他研究单位及研究者/统计专家 书面通知未入选的研究者最终情况,并致感谢
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
AE处理:
– 检查SAE的报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOPs)要求报告及时 间:24h,是否通知申办者、SFDA、IRB/EC、其他研究者)和跟踪(tracking and reporting serious or unexpected adverse event) – SAE页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、 相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、及时性) – SAE处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、停药discontinue) – 与药物关系的判断 – 是否需要开启应急信封 – 跟踪不良事件的最终结果 – 监查所有不良事件的临床资料,再次查看ICF – 注意个人隐私,受试者在试验中的编号而不暴露其姓名、住址和身份证号码
项目实施： 项目实施：方案定稿
项目经理再次（n≥2）拜访PI,与主要研究者具体讨论方案、药品、设备或方法,时 间,费用（研究者提供研究费用的详细预算,医院管理费用【Institutional overhead】、劳务费【Study coordinator fee】、津贴【patient stipend】、检验 费【Investigation cost】）等细节,并签署合作协议,以保证其了解研究计划和要求, 以及受试者人数 拜访研究者所在医院相关管理部门,获得其对研究者参加试验的批准的书面证明 与组长单位协商方案,请参加研究者提出修改意见 生物统计学家审阅方案中数据管理和统计部分是否符合统计学要求 召开方案讨论会,最终对分歧达成一致,确定终版方案Protocol、知情同意书ICF（包 括广告）、病例报告表CRF、患者日记、不良事件编码词典(dictionary coding: MedDRA, Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs)及其它表格（受试者筛 选表、药物发放记录表等）,由领导审阅(方案需有签名页) 所有书面材料存档,电邮、双方签字确认的电话记录、传真、书信等 取得研究单位伦理委员会的批文(方案,ICF,CRF,IB,广告,药检报告,申办者法律文件 【三证一照】,费用(IRB fee ),保险(insurance),津贴(patient stipend ),广告支出 (advertising cost )等,需要研究者签名和公司公章) 和主要研究者和各参与单位明确费用组成及支付方式,以及大概费用额度,拟订和组 长单位及参与单位的协议初稿,报各单位研究者、基地和公司法律顾问处审核,最终 与PI和基地签署合同
项目计划
计划编纂任务的时间、人员、分工 分派编纂计划的任务 收集计划并讨论修订 制定项目实施计划书POP（Project Operation Plan） 编写预算书project budget
项目实施： 项目实施：动员
召集相关人员 召开计划会议 研究综述（立项根据、药学、临床、质量标准、 时限、其它） 项目实施计划书POP说明
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
检查试验管理:
– 研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新CV、培训) – 研究设施有无变化(校正、考核Validation、单位、正常值范围、品牌、耗材供 应) – 实验室正常值是否更新
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
受试者招募(Subject eligibility)与管理:
项目实施： 项目实施：准备启动
生物统计学家制定数据管理计划书 (DMOP,data management operation plan, 详细定义如何进行数据处理, 包括数据库说明 database specification 、数据核查指导data review guidelines 、 考核说明validation check specifications 、解码规范coding requirements 、数据转移格式 data transfer formats)、统计分析 方案(SAP,Statistical Analysis Plan)和设计数据录入程序Data entry screen (定义数据库范围和逻辑检查，整合到数据录入程序 中),创建数据库database,完成数据库测试和考核(Validation Check Programming and Review,测试数据录入程序、批编辑检 查程序Batch edit check和数据排列程序 ) 生物统计学家设计分组方案(SAS软件)
试验药品的检查(Investigational device/ drug accountability and administration) :
– 检查药品的保存状况和记录情况(专人保管access control,冰箱温度记 录:24h) – 检查药品数量,与记录的数量核对 – 检查应急信封 – 检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求 – 是否按随机号码发放
Ⅱ、Ⅲ临床试验工作流程简介
目录
项目立项 项目计划 项目实施：动员 项目实施：基地筛选 项目实施：方案定稿 项目实施：准备启动 项目实施：启动试验 项目实施：监查试验 项目实施：试验稽查 项目实施：监查结束 项目实施：数据管理 项目实施：试验结束 项目QC 项目结束
项目立项
Βιβλιοθήκη Baidu
临床批文、工作函或会议决议、领导通知 明确负责人（项目经理）、名称、编号、要求 变更控制
项目实施：准备启动（ 项目实施：准备启动（续）
生产车间药物就绪(试验药物、安慰剂、对照药物、药检) 各种物品(study supplies)印刷和准备(CRF、ICF、SDF、患者日记、标签、 药盒、礼品) 根据随机分组方案设计药物标签及应急信件,进行药物包装;和生物统计学 家确定封盲时间和地点，执行封盲:按照盲底把标签分类,把药品及模拟剂 堆放到相应的标签旁边,贴标签,并放入一个统一的盒子中,再从盒子中取出 已经贴号标签的药品小包装放入大包装中,并在其上贴标签,按照分中心的 不同分装;准备盲底三套（申办者、PI和生物统计学家）和应急信封 (emergency envelope);完成封盲记录表（时间、地点、参与人员、流程、 完成情况、负责人签字）,签字,移交封盲记录表和药物 临床研究助理(Lead CRA)制定监察员指导原则( Monitor Guidelines)、原 始资料核查计划 (Source documentation verification plan)和CRF填写指 南 (CRF Completion Guidelines),完成一个CRF填写样本(Mock CRF) 建立试验核心文件夹(TMF,trial master files)
项目实施： 项目实施：启动试验
CRA到各中心检查就绪情况(人员、设备,试验物品 【study supplies】到位) 与各研究者协商制定试验的总体访视时间表,合理安排 监查频率及每次所需时间
项目实施： 项目实施：监查试验
• • • • Initiation visit 首次拜访 Interim monitoring 期中监察 Closeout visit 末次监察 进行稽查Audit,及时处理问题
项目实施：准备启动（ 项目实施：准备启动（续）
联系临床单位,PI确定研究者及相关人员(co-investigator、subinvestigator、clinical research assistant、nurse、药物管理员、检验员) 会议计划和预算,审批 联系所有单位,确定启动会召开时间/地点/参与人数(提前1～3月决定时间) 会议准备(宾馆,会议室,财务,确定后给各单位发邀请函、会议议程和交通 旅游指南,资料,水果,茶点,投影仪,纸笔,录音笔,数码相机等) 召开研究者启动会议,确定学习方案,一致评估标准,时间进程,分发文件和 物品等 会议结束,聚餐,活动 获得各研究者签名样张,准确联系方式,交流情感,建立信任 撰写会议记录,并分发给与会人员 省级,国家药监局临床试验备案 (组长单位主要研究者姓名及简历,参研单 位及其研究者名单联系表,伦理委员会审核同意书,知情同意书样本,药检报 告,研究者手册,CRF表,临床批件,基地同意函,其他)
– – – – – – 是否符合入选标准(patient entry criteria) 监查相关临床资料 随访时间窗 患者日记填写 AE收集 信息的传达(新的AE,研究进展等)
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
CRF等填写情况及核查(proper CRF completion and review),检查受试者 原始记录(source document),将CRF与原始记录核对,标出疑问数据,请研 究人员确认或更正. 监查重点： •数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性(逻辑性)。 •安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。 •入选、排除标准,有无违反方案要求。 •是否按访视日期分配受试者随机号码。 •受试者是否按规定要求进行访视,有无拖延或遗漏。 •记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。 •实验室检查结果,尤其是异常结果的记录和追踪情况。
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
定期访视各中心(频率,总体访视时间表) 知情同意:
– – – – – – – 签字日期与入选日期 签名情况(见证人witness,监护人,医生) 版本号码 修改日期 新情况发生,是否修改ICF(送IRB/EC) 是否给受试者 了解知情同意过程
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
项目实施：监查试验（ 项目实施：监查试验（续）
方案法规依从性(protocol/ regulatory adherence) 解决遗留问题或其他问题(说明方案protocol interpretation) 事件跟踪(受试者退出试验或脱落失访情况和记录，完成相应的检查和跟 踪) 更新信息和资料,与研究者交流其他医院的情况和经验 沟通各研究者,监查结果通报研究者,完成进展状况报告(project status report),了解入选病例数目和每个病例所处阶段 检查试验档案文件夹,请研究者在监查记录表上签字 对集中的问题,总结监查的结果和情况,与研究人员一起回顾问题,复习试验 的规定和要求;必要时,重点培训有关规定 回收已完成CRF,送至数据管理,输入数据库 回收药物,做好相关记录(试验药物发放/回收记录表) 询问有无需要,研究物品供应(研究用品、表格数量的检查),预约下次监查 的时间