2型糖尿病治疗新药——利拉鲁肽

2型糖尿病治疗新药——利拉鲁肽

苏培

【摘要】利拉鲁肽(Liraglutide)是新一代的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)高度同源长效类似物,具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应及β细胞保护作用,每日只需皮下注射1次,就可持续发挥作用而起到良好的降糖效果,单独使用很少引起低血糖,同时还具备多种降糖外效应:如减轻患者体重量,调节血压、血脂等心血管危险因素.上述效应不仅提高利拉鲁肽在糖尿病治疗中控制血糖的作用,同时还有降糖药物不具备的优势,这将大大促进2型糖尿病(T2DM)治疗水平的提高.GLP类似物作为新型的

T2DM治疗药物,也有着弊端和不足.对于1型糖尿病患者、儿童、孕妇及哺乳期妇女不宜使用.利拉鲁肽在临床研究中还报道了可能与免疫原性有关的不良事件,包括荨麻疹、血管水肿以及注射部位皮疹、红斑的发生.有些人还会出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应.尽管如此,利拉鲁肽还是性价比较高、能为广大患者接受的2型糖尿病治疗药物.

【期刊名称】《天津药学》

【年(卷),期】2012(024)003

【总页数】4页(P53-56)

【关键词】利拉鲁肽;GLP-1类似物;2型糖尿病

【作者】苏培

【作者单位】天津市第三医院,天津300250

【正文语种】中文

【中图分类】R977.1+.5

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性、进展性疾病。随着病程进展，β细胞功能逐渐衰竭，血糖水平不断提高，心血管危险因素日益增多，同时多种药物联合治疗还可能进一步增加低血糖和体重增加风险。然而，现有的治疗手段大多是针对性地降低血糖水平，而对β细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等没有明显的改善作用。此时，新的肠促胰素类药物引起了各国学者的广泛关注。基础研究和随机对照临床试验表明，每日1次长效人GLP-1类似物利拉鲁肽可以有效改善糖尿病患者

β细胞功能和血糖控制，同时显著减少低血糖风险、患者体重和收缩压等心血管危险因素，从而为糖尿病患者提供了一种新的选择。本文就利拉鲁肽的临床疗效和不良反应进行介绍。

1 利拉鲁肽具有直接的胰岛β细胞保护及延缓T2DM进展的作用

药理研究显示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促进β细胞再生和修复，增加β细胞增生和新生，并抑制β细胞的凋亡，提高β细胞质量和数量[1-3]，并直接作用于胰岛β细胞，改善β细胞功能，提高β细胞葡萄糖敏感性，促进胰岛

素的合成与分泌。β细胞功能不断恶化是T2DM血糖持续高的主要原因，现有治

疗很难从根本上改善T2DM患者的β细胞功能衰竭。Matthews等[4]总结了LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)1-5试验中1.8 mg利拉鲁肽

治疗对β细胞功能的作用，提示利拉鲁肽可显著改善T2DM患者的β细胞功能：利拉鲁肽组的HOMA-β水平相对基线提高28%～34%，胰岛素原/胰岛素值(P/IR)较基线降低0.05～0.12(P均<0.05)。Matthews等[5]进一步对LEAD1-6研究进

行了总结分析，结果表明，与罗格列酮和安慰剂相比，利拉鲁肽均显著提高HOMA-β并降低P/IR；与格列美脲相比，利拉鲁肽组的HOMA-β提高相似，但显著降低P/IR；与艾塞那肽相比，利拉鲁肽有效提高HOMA-β水平(P均<0.05)。

可见，利拉鲁肽可以改善胰岛功能的两个检测指标HOMA-β和P/IR，而胰岛功能是决定T2DM进展的首要因素，因此，利拉鲁肽具有延缓T2DM进展的作用。

2 利拉鲁肽可安全、有效地控制血糖

LEAD研究关于利拉鲁肽的一系列Ⅲ期临床试验，在全球40多个国家进行，共纳入4 000余例T2DM患者。该试验的主要目的是观察利拉鲁肽的临床疗效和安全性。其中一项在我国、韩国及印度的929例T2DM患者中开展的研究比较了在二甲双胍基础上早期加用利拉鲁肽或格列美脲的有效性和安全性。结果各亚组患者HbA1c水平均明显降低，1.2 mg和1．8 mg利拉鲁肽与格列美脲具有相似的降糖效果(降低分别为-1.36%、-1.45%及-1.39%)，并且利拉鲁肽可显著减少低血糖风险[6]。对其中476例来自我国患者的数据进行的分析显示，1.2 mg和1.8 mg 利拉鲁肽与格列美脲具有相似的降低血糖效果(HbA1c降低分别为-1.2%、-1.2%及-1.3%)，利拉鲁肽可使40．2%～46.0%的患者达到HbA1c<7.0%，显著降低FPG水平(-30.6～-32.4 mg/m1)；利拉鲁肽比格列美脲平均每人每年减少轻度低血糖事件0～0.10 VS 1.47次[7]。此外，这项来自亚洲的研究还显示，利拉鲁肽各个剂量组的P/IR降低0.06～0.11，HOMA-β提高14%～2l%，提示利拉鲁肽可改善T2DM患者的胰岛β细胞功能[7]。

3 利拉鲁肽具有多种降糖外疗效

利拉鲁肽不仅可保护β细胞，降低血糖，还可以作用于其他部位，产生降糖外效应。

3.1 减轻患者体质量体重指数(BMI)和腰围是心血管疾病和T2DM的独立危险因素，众多临床研究也证实了无论单独应用或与其他降糖药联用，利拉鲁肽均能减轻T2DM患者的体重[8]。而且，随着患者BMI的增加，减重作用更加显著，尤其是对于BMI≥35 kg/m2的患者，降低体重作用最明显。单药治疗的LEAD-3研究及后续延长2年研究结果表明，完成2年治疗者中，利拉鲁肽组患者体重在治疗12

周就显著降低，且维持2年，而格列美脲组体重持续增加，2年结束时利拉鲁肽组(1.2 mg和1.8 mg)体重降幅为-2.1、-2.7 kg，格列美脲组则增加1.1 kg(均

P<0 .000 1)[9，10]。利拉鲁肽与二甲双胍同时应用,在2年期间则使体重减轻3 kg[11]。其他临床研究表明，利拉鲁肽及甘精胰岛素分别治疗26周后，患者的HbA1c均降低1%,其中利拉鲁肽组患者的体重平均下降2.3 kg ，而甘精胰岛素组患者的体重平均上升1.8 kg[12]。T2DM患者在未进行饮食和运动治疗的前提下，予以利拉鲁肽治疗后，体重依然减轻，体重减轻最明显组的血糖及血脂的改善也最明显。

3.2 对心血管系统影响多项研究显示，利拉鲁肽是从以下四个方面保护心脏的：

改善非缺血性心衰的心肌功能；提高缺血性心脏病的心肌存活；改善2型糖尿病

的内皮功能障碍；降低2型糖尿病心血管事件的危险标志物。与天然GLP-1一样，利拉鲁肽抑制人血管内皮细胞中肿瘤坏死因子(TNF)介导的血纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)活性[13]，CRP(C-反应蛋白)以及脑钠肽浓度[14]，研究表明，利拉

鲁肽对2型糖尿病早期动脉粥样硬化具有抑制内皮功能紊乱作用[15]。利拉鲁肽LEAD研究中也发现利拉鲁肽能显著降低血管收缩压，较对照组下降3～7 mmHg。利拉鲁肽治疗后还伴随着血浆甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇以及游离脂肪酸浓度的下降[12]。

4 不良反应及安全性

4.1 免疫原性作为蛋白质源性的药物，临床使用过程中发生抗体生成、局部注射

部位或全身过敏反应等问题值得注意。利拉鲁肽和艾塞那肽同为GLP-1受体激动剂，但两类药物又存在明显差异。艾塞那肽与GLP-1受体具有高度的亲和力，但

蛋白来源于非哺乳类动物，与人GLP-1序列同源性仅为53%，而利拉鲁肽在天然人GLP-1的分子结构上仅更换一个氨基酸和增加一条脂肪酸侧链，同源性高达97%[16]。二者同天然人GLP-1序列同源性不同造成了抗体反应的不同。利拉鲁