几种常用的肺动脉高压动物模型简述

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肺动脉高压大鼠模型造模方法

肺动脉高压大鼠模型造模方法
动脉高压已经成为严重危害人民群众健康的一大类疾病，加强肺动脉高压发病机制研究、推进新型药物研发是提高肺动脉高压防治水平的必经之路。

因此，建立稳定、重复、与人类疾病发病机制及病理生理学特征相似且制作简单的动物模型，是研究肺动脉高压的基础。

造模方法
动物的种属、品系： SD大鼠
动物性别：雌性
动物年龄： 6月龄
动物体重： 220g
制备周期： 1.5个月，根据实验需求调整
制备方法：选择220g左右的SD雌鼠，在实验前将适应性饲养7天。

每只老鼠进行体重称量，记录体重。

模型组的老鼠分别按3mg/kg的剂量进行腹腔注射丝裂霉素溶液。

第一次注射记为第一天，注射后第八天进行第二次注射，模型组老鼠再按2mg/kg的剂量直接腹腔注射丝裂霉素溶液。

正常对照组不进行任何处理。

在造模第30天，检测肺动脉压和右心肥厚指数。

肺动脉高压动物模型研究进展

重复、与人类疾病发病机制及病理生理学特征相似且制作简单的动物模型, 是研究肺动脉高压
的基础。本文将国内外制作肺动脉高压模型的方法进行综述, 以便研究者根据研究目的选择适
合的动物模型。
【关键词】
高血压,肺性;动物模型
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自发 PH。
3 2 MCT 致 PH 动物模型
是目前应用最为广泛的 PH
动物模型,该方法的优点为造模简单, 成功率高, 重复性
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
好。缺点为动物死亡率高,与人类疾病发病机制差异较大。

两种剂量野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型肺组织病理变化比较

两种剂量野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型肺组织病理变化比较赵科研;孙江滨;柳克祥;吴慧颖;李博【摘要】目的:建立野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压动物模型,观察肺组织的病理变化,并比较50和60 mg·kg-1MCT两种剂量诱导不同变化.方法:70只雄性Wistar大鼠随机分为对照组(n=10)、50 mg·kg-1MCT组(n=30)、60 mg·kg-1MCT组(n=30).腹腔注射MCT(对照组注射等量生理盐水),在2周及4周后检测右心室收缩压(RVSP)、RV/(LV+S)重量比值,肺组织苏木素一伊红染色和地衣红染色,观察肺组织的病理改变、肺小动脉中膜厚度百分比.50 mg·kg-1组和60 mg·kg-1组各10只记录大鼠自然死亡天数.结果:大鼠经过MCT诱导后,50 mg·kg-1组2周和4周时与对照组比较:RVSP增高[(36.6±5.1)mmHg.(39.1±7.0)mmHg和(26.1±3.8)mmHg,P<0.01];RV/(LV+VS)重量比增加[(0.289 4±0.021 7),(0.409 4±0.125 6)和(0.247 3±0.019 3),P<0.01].60 mg·kg-1组2周和4周时与对照组比较:RVSP升高[(33.8±5.5)mmHg,(46.6±12.6)mmHg和(26.1±3.8)mmHg,P<0.01];RV/(LV+VS)重量比增加[(0.308 2±0.058 4),(0.417 5±0.103 7)和(0.247 3±0.019 3),P<0.01],但两个剂量组之间在2周和4周时比较均无显著性差异.4周时50 mg·kg-1和60 mg·kg-1MCT组肺小动脉中膜增厚,厚度百分比分别为(21.3±1.9)%和(23.4±2.3)%,高于对照组的(11.3±1.2)%(P<0.01).60 mg·kg-1MCT组大鼠47 d死亡50%,63 d全部死亡;而50 mg·kg-1诱导后47 d未见死亡,63 d死亡30%.结论:50和60 mg·kg-1野百合碱均可诱导建立肺动脉高压模型,病理变化未见明显不同,但前者较后者有较长的生存期.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2009(035)005【总页数】4页(P870-873)【关键词】野百合碱;模型;动物;高血压;肺性【作者】赵科研;孙江滨;柳克祥;吴慧颖;李博【作者单位】吉林大学第二医院心血管外科,吉林,长春,130041;吉林大学第二医院心血管外科,吉林,长春,130041;吉林大学第二医院心血管外科,吉林,长春,130041;吉林大学第二医院心血管外科,吉林,长春,130041;吉林大学第二医院心血管外科,吉林,长春,130041【正文语种】中文【中图分类】R541.5;R979.19肺动脉高压( pulmonary artery hypertension,PAH)是常见心血管疾病，其主要特征是肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高[1]，最终导致患者右心衰竭而死亡，其病因复杂，诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。

肺动脉高压动物模型研究进展

2021年4月第29卷㊀第2期中国实验动物学报ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICAApril 2021Vol.29㊀No.2刘云,孙增先.肺动脉高压动物模型研究进展[J].中国实验动物学报,2021,29(2):236-241.Liu Y,Sun ZX.Research progress in animal models of pulmonary arterial hypertension [J].Acta Lab Anim Sci Sin,2021,29(2):236-241.Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2021.02.014[基金项目]国家自然科学基金(31871155)㊂Funded by National Natural Science Foundation of China(31871155).[作者简介]刘云(1984 ),女,博士,研究方向:肺动脉高压基础及转化㊁临床药学㊂Email:yunliu211315@ [通信作者]孙增先,男,博士,主任药师,教授,研究方向:肺动脉高压基础及转化㊁个体化用药㊂Email:sunzx715@肺动脉高压动物模型研究进展刘云,孙增先∗(连云港市第一人民医院药学部,江苏连云港㊀222061)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种预后不良的严重疾病,其发病机制仍不清楚㊂现有的治疗手段不能治愈,只能减缓疾病的进程㊂动物模型是研究PAH 的重要工具,在PAH 病理生理机制研究和防治策略评估中发挥极其重要的作用㊂本文对经典PAH 动物模型(缺氧和野百合碱模型)和PAH 双击动物模型的血液动力学改变和肺动脉组织学重构特征进行综述,旨在为PAH 新机制和新靶点研究的动物模型选择提供参考㊂ʌ关键词ɔ㊀肺动脉高压;动物模型;缺氧;野百合碱ʌ中图分类号ɔQ95-33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1005-4847(2021)02-0236-06Research progress in animal models of pulmonary arterial hypertensionLIU Yun,SUN Zengxian ∗(Department of Pharmacy,the First People s Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222061,China)Corresponding author:SUN Zengxian.E-mail:sunzx715@ʌAbstract ɔ㊀Pulmonary arterial hypertension (PAH)is a serious disease with poor prognosis,and its pathogenesis isstill unclear.Current treatment method cannot cure the disease,and can only slow down its progression.Animal models are important tools for the study of PAH,and they play an extremely important role in the study of the pathophysiological mechanisms of the disease and in the evaluation of prevention and treatment strategies.In this review,we discuss the hemodynamic changes and pulmonary artery histological remodeling characteristics of classic PAH animal models (hypoxiaand monocrotaline models)and PAH double-clip animal models,with the aim of providing a reference for the selection of animal models for the study of novel mechanisms and new targets for the disease.ʌKeywords ɔ㊀pulmonary arterial hypertension;animal model;hypoxia;monocrotalineConflicts of Interest:The authors declare no conflict of interest.㊀㊀肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种致命性心肺疾病,其病理特征是持续性肺血管收缩㊁血管重构㊁原位血栓形成和血管周炎性浸润等,导致血管腔狭窄或闭塞,引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)和肺动脉压力(pulmonary artery pressure,PAP )进行性增加,最终导致右心衰竭和死亡[1-3]㊂按病因不同将PAH分为几个亚组,包括特发性㊁遗传性㊁药物和毒素诱导的PAH 及系统性硬化症等相关形式的PAH,无论其病因如何,所有形式的PAH 都表现出相似的肺血管病变,具有共同的病理机制[4]㊂最新流行病学数据显示特发性和遗传性PAH 发病率为每百万居民5例,患病率为每百万居民25例,并且逐年增加趋势明显[5]㊂PAH发病机制非常复杂,涉及炎症㊁氧化应激和代谢转换等机制[1,6],尽管对PAH及其发生机制研究取得了很大进展,但目前最先进的治疗方法仍然不能靶向正在进行的重构过程,而是通过调控涉及维持血管张力的信号通路来治疗PAH, 5年生存率只有57%[7-9]㊂精确阐明PAH发病机制,寻找新的有效治疗策略一直是临床的迫切需求和研究热点,而动物模型是实现这一目标的基础[10]㊂然而,目前还没有一种PAH动物模型能够复制PAH的所有特征,包括血液动力学改变和组织学重构[11-12]㊂本文对PAH动物模型进行回顾性总结,旨在为PAH病理机制及防治研究提供理论基础和实验载体㊂1㊀缺氧PAH大鼠模型在多种动物物种中,常采用常压和低压缺氧诱导PAH[13]㊂这个模型在选定的动物品系中具有非常好的可预测性和可重复性[13]㊂但物种间对慢性缺氧的反应存在差异,反应也受到年龄等因素的影响,年轻个体更容易受到这一诱因的影响㊂最常用的缺氧动物是大鼠和小鼠[12-13]㊂几乎所有研究过的哺乳动物中,缺氧诱导的PAH有非常相似的结构改变[13]㊂肺泡壁中正常非肌化末梢小动脉迅速肌化,非肌化的小动脉壁中表达α-SMA的细胞迅速增加[13]㊂除了周细胞的分化和/或平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMC) 迁移外,局部成纤维细胞募集和分化㊁单核细胞/祖细胞募集㊁内皮细胞(endothelial cell,EC)向间充质样细胞的转分化也可以解释这些变化[13]㊂中膜SMC显著增殖㊁肥大,前毛细血管肺动脉增厚[13]㊂炎症在缺氧诱导的重构过程中起着重要作用,缺氧诱导早期和持续期肺动脉特异性血管炎症反应,某些趋化因子/趋化因子受体早于炎性细胞出现,此过程的炎性细胞主要为单核细胞㊂血管壁内粘附分子和细胞因子持续存在,并伴有持续的炎症浸润[13]㊂此外,大的近端肺动脉显著增厚和纤维化,这些血管明显硬化[13]㊂在缺氧2周后,大鼠发生中度PAH,平均PAH增加一倍,这似乎与结构改变的进展有关[13]㊂右心室肥大,但没有右心衰竭的证据[13]㊂大鼠和小鼠对缺氧反应存在明确的差异,小鼠的缺氧反应有种系特异性[12-13]㊂恢复常氧环境可以逆转所有动物模型缺氧诱导的PAH[14-15]㊂在这些慢性缺氧模型中,没有类似于人类PAH的不可逆的内膜纤维化或丛状病变发生[12-13]㊂缺氧肺结构改变的严重程度还受其他因素的影响,而不仅仅是缺氧㊂因此,啮齿动物中PAH的慢性缺氧模型可以被认为是不太严重的PAH模型,并被视为与缺氧相关的人类PAH相关,如发生在肺实质疾病㊁睡眠呼吸紊乱㊁严重慢性阻塞性肺病和高海拔居住[13,16]㊂炎症㊁氧化应激㊁线粒体功能改变等参与了缺氧PAH模型机制调控,涉及Hif-1α㊁p38MAPKα㊁NF-κB㊁Rho/Rho等信号路径[15,17-18]㊂2㊀野百合碱PAH大鼠模型野百合碱(monocrotaline,MCT)是一种吡咯里西啶生物碱,存在于植物紫花野百合中[13]㊂MCT 必须在体内经肝脏细胞色素P4503A4代谢成毒性代谢物MCT吡咯(monocrotaline pyrrole,MCTP),进而导致血管内皮细胞损伤和炎症反应[10,13]㊂不同物种和种系对MCT反应不同,MCT诱导PAH的首选物种是大鼠,即使给予小鼠MCTP也不能获得预期的结果[11,13,19]㊂MCTP在血浆等水溶液中快速降解(半衰期为3~4s),但它可以在红细胞中积累和转运,保留了与肺组织相互作用的能力,这种作用导致内皮细胞损伤,并于数周后进展为PAH[11,20]㊂MCT与其肺毒性存在关系[11],为了提高模型的成功率,通常采用60mg/kg单次腹腔内或皮下注射, 3~4周后发展为PAH[11]㊂肺EC被认为是MCTP 的特异性靶点,MCTP能与EC膜发生特异性交联,直接导致EC功能受损[21]㊂因此,EC是最早发生病变的细胞㊂在MCT给药后9~24h EC发生改变,病变以EC肿胀㊁胞质囊化㊁胞浆不规则增厚㊁溶解为特征,并随时间推进而进展,最终扩展到肺血管的各级血管,其中毛细血管和小动脉更为严重[22]㊂毛细血管膜的通透性增加,此时出现血小板和纤维蛋白血栓栓塞,大量的小血管管腔被部分或完全阻塞[22]㊂中膜改变发生在内膜改变之后,其特征是平滑肌肥大㊁增生,平滑肌延伸至正常非肌化的末梢小动脉[22]㊂细胞外基质(胶原蛋白㊁弹力蛋白)含量增加,并与增殖的SMC共定位[22]㊂外膜水肿和炎症细胞浸润,晚期见成纤维细胞增殖㊁胶原沉积㊁出血等[22]㊂在血管重构过程中伴随SMC迁移㊁新内膜形成㊁SMC肥大和结缔组织过度形成[22]㊂小动脉重构发生在中㊁大动脉之前,且小动脉中膜增厚程度要大于大动脉[22]㊂此过程伴随着PVR和PAP持续增加,其严重程度随时间推移和MCT剂量增加而进展㊂炎症㊁氧化应激㊁代谢重编程等参与了MCT PAH模型机制调控,涉及p38MAPKα㊁NF-κB㊁PI3K/Akt/mTOR㊁NO等信号路径[11,15,23]㊂MCT诱导的PAH大鼠模型能够模拟人类PAH 的几个关键方面,包括血管重构㊁内皮功能障碍㊁SMC增殖㊁炎性细胞浸润和右心室衰竭[11]㊂该模型只需要单次药物注射,且成本低廉,易于重复㊂其不足之处是不能模拟严重PAH病理学的关键特征新内膜和丛状病变[12-13],以及随时间推移而PAH可逆(4周后),易用药物预防或治愈[15,19]㊂目前临床正在使用的三类药物(内皮素受体拮抗剂㊁磷酸二酯酶抑制剂㊁前列环素类似物)均是通过该模型进行评估[11]㊂3㊀基因工程PAH动物模型随着生物技术的进展,出现各类基因工程PAH 小鼠模型,如Egln1敲除小鼠模型[12,24]㊁IL-6过表达小鼠模型[12-13]㊁S100A4/Mts1过表达小鼠模型[13]㊁BMPR2突变小鼠模型[13-14]㊁5-HT转运体过表达小鼠模型[14]等,以及这些基因工程小鼠模型与慢性缺氧的双击试验[12,14]㊂这些基因工程小鼠模型为PAH特定基因途径的机制研究和验证提供了证据支持,但其整体PAH表型与人类PAH疾病表型还有很大差距,还不能作为PAH疾病研究的替代模型㊂4㊀PAH双击大鼠模型经典PAH动物模型(缺氧诱导PAH模型和MCT诱导PAH模型)为PAH病理基础研究和当前临床治疗做出了卓越的贡献,尤其是MCT诱导PAH大鼠模型㊂随着PAH病理机制认识的深入,发现经典动物模型不能重现人类严重疾病的关键病理特征[12-13]㊂目前,普遍认为PAH的发病机制存在两个关键阶段,第一阶段为肺动脉非特异性中膜和外膜增厚,平滑肌向正常非肌化的小肺动脉末梢延伸,以及异常的炎症细胞反应;第二阶段为进行性重构过程,导致中小肺动脉新内膜形成㊁丛状动脉病变和血管闭塞性病变,血液流动受限㊂这两个阶段中的每一个阶段均可导致严重的PAH㊁右心室肥大㊁失代偿性右心衰竭和死亡㊂PAH经典模型的第一阶段特征很明显,然而,缺氧诱导的PAH在这个阶段趋于停止,并且没有进展到第二阶段,即肺动脉的非特异性㊁小动脉明显肌化,但是不会出现复杂的重构过程㊂此外,延长缺氧引起单核细胞和树突状炎症细胞浸润,但不会引起人类疾病中观察到的T细胞浸润㊂相反,MCT诱导的PAH模型引起的肺血管重构似乎要比缺氧诱导的PAH模型严重些,但它仍然不能真正形成类似于在人类观察到的严重丛状动脉病变[12-13,25]㊂MCT模型诱导肺动脉末梢肌化,除了复杂的炎症反应外,可能归因于其广泛的肺毒性㊂由此可见,经典模型似乎只是引起PAH的第一阶段,而不是第二阶段[12-13]㊂因此,对经典动物模型进行修改已成为PAH研究的一项重要工作,已开发了多种双击动物模型,如MCT/缺氧大鼠模型㊁MCT/肺切除大鼠模型㊁SU5416/缺氧大鼠模型,以及基因操纵/缺氧小鼠模型等等,以解决PAH病理机制第二阶段的关键病理特征,使之更接近于人类PAH的病理过程㊂4.1㊀MCT/缺氧大鼠模型将两个经典模型(慢性缺氧模型和MCT模型)组合即为MCT/缺氧大鼠模型,采用60mg/kg野百合碱单次注射加4周慢性缺氧暴露诱导,可以产生严重PAH大鼠模型㊂该模型显示血流动力学和肺动脉组织结构的严重改变,类似于在人类严重PAH中所观察,特别是中膜严重肥大㊁新内膜增厚㊁内皮异常增殖到的病理特征㊁丛状病变和血管腔闭塞与纤维蛋白血栓㊁血管周炎性浸润㊂这些结构性改变导致PVR和PAP显著增加,引起更严重的右心室肥大和右心室收缩压增加[16,26-27]㊂4.2㊀MCT/肺切除术大鼠模型MCT另一个双击模型就是MCT/肺切除术大鼠模型,该模型是对大鼠实施左肺切除手术一周后,单次腹腔内或皮下注射MCT60mg/kg,4周后,引起严重PAH和进行性右心衰竭㊂这个模型重现了人类PAH病理学的许多关键特征,如中㊁小肺血管闭塞性新内膜形成㊁中膜肥大增厚㊁复杂丛状病变㊁血管闭塞㊁血管周炎性增生等表型,最终导致严重PAH,右心室肥大㊁功能严重受损[13,28-29]㊂左肺切除导致肺血流量增加和紊乱,剪切应力的剧烈改变触发严重的肺血管重构,导致新内膜形成和复杂丛状病变,PAH进行性恶化[13,28]㊂在MCT/肺切除术早期(3周),显示非特异性组织学改变,如中膜肥大㊁外膜增厚和小动脉的肌化,但这些变化可能是可逆的㊂后期(6~8周),产生新内膜和丛状血管病变[28]㊂该模型需要特殊的手术技巧,使用受到一定的限制㊂4.3㊀SU5416/缺氧大鼠模型Taraseviciene-Stewart于2001年推出一种简练的SU5416/慢性缺氧大鼠模型,将慢性缺氧暴露与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂SU5416联合应用,即单次注射20mg/kg SU5416后慢性缺氧暴露3周,导致新内膜改变的严重血管增生性PAH,与人类PAH丛状动脉病变类似[13,30-32]㊂表现为血管EC㊁SMC过度增殖导致前毛细血管动脉管腔闭合㊁内皮丛状病变形成,肺血管重构进行性加重,进而导致右心衰竭,即使恢复常氧也不可逆[13,31,32]㊂而SU5416/常氧暴露大鼠仅引起轻度的PAH和肺血管重构[13]㊂该模型导致严重PAH的机制可能有以下几个方面:一是存活信号丧失致使EC 大量凋亡,导致凋亡抗性且表型改变的EC出现,这些EC的过度增殖产生类似人类PAH的丛状动脉病变[12,31-33]㊂二是通过VEGFR非依赖性途径上调并激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR),导致雌激素代谢产物增加,促进肺动脉EC 和SMC增殖[33]㊂此外,AhR通路和缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,Hif)信号传导存在串扰, SU5416增强AhR核转位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)表达,ARNT(也称为Hif1β)参与缺氧信号传导,进而增强慢性缺氧的促增殖作用[33]㊂SU5416/慢性缺氧仅影响肺血管系统,而不影响其他器官的脉管系统[31-32]㊂SU5416半衰期仅为30min,在体内被快速清除,在主要器官及肺中没有积累㊂但SU5416却具有长效抑制活性,这是由于SU5416与EC膜具有特异的亲合力,优先在EC膜浓缩富集,然后再将SU5416缓慢释放进入细胞质,并长时间保持SU5416对VEGFR的抑制作用[31]㊂内皮细胞生存信号丧失㊁氧化应激等参与了SU5416/缺氧PAH模型机制调控,涉及VEGFR㊁TGF-β/BMP/Smad㊁Hif-1α㊁MAPK㊁AhR等信号路径[30,32-33]㊂在SU5416/缺氧大鼠模型基础上发展的SU5416/缺氧/常氧大鼠模型,即单次注射20mg/kg SU5416和3周慢性缺氧后,恢复常氧10~11周[12,28,31]㊂该模型除了由SU5416/缺氧驱动的严重PAH表型外,复氧10周导致严重丛状动脉病变形成,不仅重现了人类PAH疾病中所见的第一阶段,而且重现了第二阶段㊂在这个大鼠模型中,三种类型的丛状动脉病变都被重建,即同心层状新内膜㊁茎样和动脉瘤样复杂病变,这三种类型的复杂病变与人类晚期PAH发展的严重丛状动脉病变极为相似,同时PAH和右心室肥大显著增加[12]㊂这种大鼠模型成为PAH动物模型开发的标杆之作㊂4.4㊀其他PAH双击模型其他PAH双击模型,如MCT/主动脉分流大鼠模型[34]㊁左肺切除/SU5416大鼠模型[28]㊁SU5416/缺氧小鼠模型[30,32,35]㊁IL-6Tg+/缺氧小鼠模型[12]以及其他基因操纵/缺氧小鼠模型等,成模效果不如上面介绍的双击模型,实践中应用不多,不代表PAH研究的主流实验动物模型㊂5㊀结语PAH是一种多病因㊁进行性㊁机制复杂的人类疾病,血管重构是其关键病理特征,开发能够重现人类PAH所有特征的动物模型将为PAH病理生理机制研究和新的防治策略评价提供重要支撑㊂目前已开发的PAH动物模型均有一定的局限性,如经典PAH动物模型(缺氧模型和MCT模型)不能再现人类疾病的严重病理学特征(新内膜和丛状病变),而双击模型可以概括人类PAH更多的病理特征进行性㊁不可逆的肺血管重构,重述严重的PAH病理特征㊂SU5416/缺氧模型可重现PAH晚期复杂的丛状病变,但不能重现血栓性病变㊂其他双击模型只重现PAH早期的丛状病变,MCT双击模型还可呈现血栓性病变和炎症病变㊂因此,开发简便易行,能够重现人类PAH病理生理特征的动物模型仍是努力方向㊂在实际应用中,应当根据研究目的选择最合适的动物模型,推荐使用一种以上的PAH动物模型㊂参㊀考㊀文㊀献(References)[1]㊀Wang D,Uhrin P,Mocan A,et al.Vascular smooth muscle cellproliferation as a therapeutic target.Part1:molecular targets andpathways[J].Biotechnol Adv,2018,36(6):1586-1607.[2]㊀Kylhammar D,Rådegran G.The principal 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野百合碱处理大鼠肺动脉高压模型的塑造

如文档对您有帮助，欢迎下载支持，谢谢！野百合碱处理大鼠肺动脉高压模型的塑造肺动脉高压尤其是特发性肺动脉高压(Idiopathic Pulmonary Artery Hypertension,IPAH) 是一种预后极差的疾病, 其发病机制不明, 治疗棘手。

野百合碱( Monocrotatine,MCT ) 属于豆科植物野百合属，它所引起的肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension,PAH) 大鼠是一种较为理想的肺动脉高压动物模型［1, 2］,在MCT-PAI动物模型大鼠血清中已发现内皮素-1 (ET-1)、心钠素(ANP及血栓素2(TXB2明显升高，而环鸟苷酸(CGMP笔钙素基因相关肽(CGR及6-酮-前列腺素(6-keto-PGF1a)明显下降［3］。

但不清楚这些炎症介质的改变是PAH发病的起始原因，抑或是PAH的结果。

作者观察MCT所致PAH 大鼠血清对肺动脉压力、肺血管重塑的影响, 以了解炎症机制在PAH 发病过程中的作用。

1 材料与方法1.1实验动物与MCT容液配制雄性Wister SD 大鼠140只，体重150? 180g, 由中国医学科学院北京协和医院实验动物中心提供；MCT结晶(美国产)溶解在0.5N盐酸(HCL) 溶液，用0.5N碳酸氢钠(NaHC03调整pH为7.4的溶液。

1.2 MCT 肺动脉高压动物模型建立MCT注射大鼠(单剂腹腔注射60mg/kg-1) 20 只为MCT-PAH动物模型组(MCT组)，以相同剂量等张生理盐水以相同方法注射正常大鼠10只为对照组( IS 组) ；两组大鼠正常饲养, 每隔7d 取各组大鼠1 只处死，行大体病理观察，且取血标本及肺组织保存；对照组在天第28 （IS28）,试验组在第28天（MCT28第42天（MCT42各取大鼠5只行右心导管检查及肺动脉病理观察。

1.3对照组用大鼠血浆（DB和试验组用大鼠血清（SB制备。

DB制备：取成年雄性Wistar SD 级大鼠20只，体重150? 180g。

(完整版)高血压动物模型

高血压动物模型高血压病是全身小动脉痉挛引起血管外周阻力增加的直接后果,小动脉的痉挛与遗传/精神刺激、应激、肾脏缺血、肾上腺皮质的作用及钠的作用等诸多因素有关，目前动物高血压模型的复制多以不同角度模拟高血压这些易患因素而形成。

所用动物模型有自发性高血压大鼠(SHR)、神经原型、肾外包扎型和醋酸脱氧皮质酮(DOCA)盐型高血压大鼠、肾血管型高血压狗、盐敏感性和盐抵抗性高血压大鼠等。

（一）、神经原型高血压模型：可用狗、大白鼠和家兔等，通过机能性方法或物理方法作用于动物神经系统而诱发条件反射性高血压和皮层性高血压模型。

1、神经精神刺激：强烈的声、逛、电刺激，条件反射冲突等可以引起动物高级神经中枢强雷兴奋及血压升高。

缺点是这种血压升高不能持久，同时，动物对相同刺激有适应的倾向，因此不能建立持久的高血压模型。

2、去除压力感受器神经：用电损伤动物的孤束或用6-羟多巴胺破坏孤束核的儿茶酚胺神经元，使减压反射中枢失去调整血压的功能，可建立慢性高血压模型，但是有一部分动物可能在手术后短期内死亡。

（二）自发性高血压大鼠模型Okamoto等将血压为19.3~23.3KPa的雄性Wistar大鼠与血压为17，3~18.6KPa的同种雌鼠交配，其子代选择血压高者作为近亲交配，三代后，多数动物血压超过24KPa，他们称之为自发性高血压大鼠（SHR）。

通过不断选种，到1969年获得了近交系SHR，至1986年该系已传到第80代。

SHR的后代100%发生高血压。

一般在出生后血压随年龄而逐渐升高，据第30~32代统计，生后第10周雄鼠血压平均为24.5±2.3KPa，雌鼠为23.7±1.9KPa，此后还会继续升高，常可超过26.6KPa。

血压升高机制：在高血压大鼠生长的早期，其血管阻力持续增加，血压升高，心肌肥大，机体的肾素-血管紧张素系统激活，这一过程持续到生存晚期，并发展为更严重的心肌肥大和充血性心功能衰退。

左向右分流型肺动脉高压动物模型的制作

ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｏｆＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＩｎｄｕｃｅｄ
ｂｙＬｅｆｔ－ｔｏ－ｒｉｇｈｔＳｈｕｎｔ
ＧＵＡＮＧＸｕｅ－ｆｅｎｇ，ＦＵＪｕａｎ－ｊｕａｎ，ＺＨＥＮＬｉｎｇ－ｑｉｏｎｇ，ＲＵＺｈｉ－ｇａｎｇ，ＷＵＹｕ，ＺＨＡＮＧＣｈｕｎ－Ｒａａｏ
光雪峰，付娟娟，郑林琼，茹志刚，吴宇，张川荛
（昆明医科大学附属延安医院血管内科，云南昆明６５００５１）
［摘要】目的比较４种左向右分流型肺动脉高压动物模型的制作方法，探讨有效的，可重复的，操作简单的左向右分流肺动脉高压动物模型的制作方法，为先天性心脏病和肺动脉高压研究提供模型．方法选取猪，家

（ＴｈｅＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＹａｈ ’ ａｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＫｕｎｍｉｎｇＹｕｎｎａｎ６５００５１，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｃｏｍｐａｒｅｆｏｕｒｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｔｒｅｎｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙ

大鼠肺动脉高压模型成功标准

大鼠肺动脉高压模型成功标准肺动脉高压是一种严重的心血管疾病，其特点是肺动脉压力升高，导致右心室负荷过重，最终导致心力衰竭。

为了研究肺动脉高压的发病机制以及寻找有效的治疗方法，科学家们开展了大量的实验研究。

其中，建立动物模型是研究肺动脉高压的重要手段之一。

而大鼠肺动脉高压模型的建立是最常用的实验手段之一。

大鼠肺动脉高压模型的建立需要遵循一定的标准，以确保实验结果的可靠性和可重复性。

首先，选择合适的大鼠品系是非常重要的。

常用的大鼠品系有Sprague-Dawley（SD）大鼠、Wistar大鼠等。

这些品系的大鼠具有较好的生理特性和易于操作的特点，适合用于建立肺动脉高压模型。

其次，建立肺动脉高压模型需要选择合适的诱导因子。

常用的诱导因子有单侧肺动脉结扎、慢性低氧暴露、慢性肺栓塞等。

其中，单侧肺动脉结扎是最常用的诱导方法之一。

通过结扎大鼠的一侧肺动脉，可以导致该侧肺血流减少，从而引起肺动脉高压。

此外，慢性低氧暴露和慢性肺栓塞也可以模拟肺动脉高压的发生过程。

在建立肺动脉高压模型的过程中，需要对大鼠进行一系列的生理指标监测。

其中，最重要的指标是肺动脉压力。

通过插入导管到大鼠的右心室和肺动脉，可以实时监测大鼠的肺动脉压力。

此外，还可以监测大鼠的心率、心输出量、肺动脉阻力等指标，以全面了解肺动脉高压的发展过程。

除了生理指标的监测，还需要对大鼠进行病理学检查。

通过取出大鼠的肺组织，进行组织切片和染色，可以观察到肺动脉的病理变化。

肺动脉高压的主要病理特点是肺动脉壁增厚、肺小动脉狭窄和肺血管重塑等。

通过病理学检查，可以直观地了解肺动脉高压的病理变化，为进一步研究提供依据。

在建立肺动脉高压模型的过程中，需要注意一些技术细节。

首先，手术操作需要熟练，以避免手术损伤对实验结果的影响。

其次，术后的护理工作也非常重要。

大鼠需要进行适当的镇痛和抗感染治疗，以减轻术后的疼痛和降低感染的风险。

此外，还需要对大鼠进行定期的观察和记录，以及适当的实验时间点的选择，以确保实验结果的准确性。

肺动脉高压动物模型研究进展

网络出版时间：２０２０－７－２８１６：５３　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２００７２８．１５０８．０５６．ｈｔｍｌ◇综述◇肺动脉高压动物模型研究进展孙姝婵，方莲花，杜冠华（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室，北京　１０００５０）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２０．０８．００１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２０）０８－１０３７－０４中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ３６３３３２；Ｒ５４４摘要：肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＨ）是指肺动脉压力异常升高的一种病理生理状态，引起右心室肥大，导致右心衰竭，甚至死亡。

肺动脉高压的发生、发展过程至今尚未阐明，具有较高的死亡率，预后较差，且目前缺乏有效的治疗药物。

ＰＨ动物模型包括野百合碱诱导模型、慢性低氧性模型、栓塞性模型、手术分流模型、遗传修饰模型、混合因素诱导模型等。

该文对各种肺动脉高压动物模型进行总结，分析其优缺点以及各模型对临床ＰＨ的模拟性，为研究者在寻找ＰＨ的病理生理机制、研发治疗药物的过程中选择合适的动物模型提供参考。

关键词：肺动脉高压；动物模型；低氧；栓塞性；模拟性；药物研发；研究进展开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２０－０３－２８，修回日期：２０２０－０５－１４基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（Ｎｏ２０１７Ｉ２Ｍ１０１０，２０１６Ｉ２Ｍ３００７）；国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１７７３９３５）；国家科技重大专项（Ｎｏ２０１８ＺＸ０９７１１００１００１０１４，２０１７ＺＸ０９１０１００１）作者简介：孙姝婵（１９９５－），女，博士生，研究方向：心脑血管药理学与新药发现，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｓｃ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；方莲花（１９６３－），女，博士，研究员，博士生导师，研究方向：心脑血管药理学与新药发现，通讯作者，Ｅｍａｉｌ：ｆａｎｇｌｈ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；杜冠华（１９５６－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：神经药理学与新药发现，通讯作者，Ｅｍａｉｌ：ｄｕｇｈ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＨ）是指肺动脉压力异常升高的一种血流动力学和病理生理状态。

野百合碱诱导肺动脉高压动物模型机制研究

野百合碱诱导肺动脉高压动物模型机制研究肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）的主要特征是肺动脉血管不同程度的重建，引起肺血管阻力和右室后负荷增加，最终导致右室功能衰竭。

野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的大鼠PH模型因为技术的简单性、可重复性、低成本频繁在研究PH的实验中使用。

本文综述了MCT诱导PH大鼠模型具体过程，观察其是否能模拟PH患者的丛样病变。

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压力≥25 mm Hg[1]。

PH的主要特征是肺动脉血管不同程度的重建，引起肺血管阻力和右室后负荷增加，最终导致右室功能衰竭[2]。

近些年来，人们对PH病理学方面的认识不断提高，但仍然有许多重要问题没有解决。

详细阐述PH的病理仍然是设计新的有效治疗策略的关键，合适的PH动物模型在此过程中是必不可少的。

在过去的30年里，慢性缺氧和野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的大鼠PH成为研究人类PH的主要模型。

人们对缺氧诱导血管重构的机制有一定程度的了解，PH患者复杂血管闭塞病变却没有在此类型大鼠身上找到[3]。

MCT诱导的大鼠PH模型因为技术的简单性、可重复性、低成本频繁在研究PH的实验中使用。

在此背景下，有必要弄明白目前使用的动物模型能重现人类患者的哪些特征，MCT诱导的PH大鼠能不能模拟PH患者的丛样病变。

基于此，笔者查阅一些文献，希望能更好的了解MCT 诱导的PH大鼠模型。

1 野百合碱吡咯环毒性和MCT综合征MCT属于吡咯里西啶生物碱（pyrrolizidine alkaloids，PA）的一种，主要来源于猪屎豆属植物的种子[4]。

在肝脏中MCT代谢为脱氢野百合碱，这个反应高度依赖细胞色素P-450（CYP3A4）[5]。

香烟烟雾法肺动脉高压小鼠模型肺组织HIF-1α和Nrf2表达

香烟烟雾法肺动脉高压小鼠模型肺组织HIF-1α和Nrf2表达陈云芳;王胜;钱自亮【摘要】以香烟烟雾熏烟法建立肺动脉高压(PAH)小鼠模型,将C57B6J小鼠随机分为对照组和模型组,每组10只,对照组小鼠不作任何处理,模型组采用香烟处理:每天2次,每次2 h,10支/h,6 d/周,连续6个月的建模方法;使用小鼠右心室压力测定仪(BIOPAC Systems,MP150)测定小鼠右心室压力(RVSP);将肺小动脉进行胶原纤维染色(Van-Gieson法),结合Image Pro Plus软件分析,测量肺小动脉血管的中层壁厚和肺小动脉血管的外径,计算肺小动脉厚度的变化;利用Western Blot法检测Nrf2和HIF-1α蛋白在肺组织的表达.结果表明:1)与对照组相比,模型组小鼠右心室压力明显增加,肺小动脉血管壁明显增厚,管腔变狭窄,右心室与体重的比值显著增加;2)与对照组相比,模型组小鼠肺组织HIF-1α蛋白表达明显增加,而Nrf2蛋白表达明显减少.研究结果意味着:HIF-1α与Nrf2在香烟烟雾法建立的肺动脉高压小鼠肺组织中表达异常.%Use cigarette smoke to establish pulmonary hypertension(PAH)mice model,C57B6J mice were randomly divided into control group and model group,each group of 10,control group don′t make any processing,model group deal with cigarette:2 times a day,every time 2 h,10 piece/h,6 days/week,stick to 6 months to establish model;Use the mouse right ventricular pressure tester(BIOPACSystems,MP150)measure right ventricular pressure(RVSP)of mice;Use pulmonary arteriole make collagen fiber staining(Van Gieson method),combined with the Image Pro Plus software analysis,Measure pulmonary small arteries middle wall thickness and pulmonary small artery diameter,calculate the thickness of pulmonary arterioles change;UseWestern Blot method to detect Nrf2 and HIF-1α protein expression in lung tissue.The results showed that:1)Compared with control mice,the right ventricular systolic pressure was increased significantly,the thickening of lung small artery wall and pulmonary stenosis were occurred,and the ratio of right ventricular /weight was significantly increased in model mice.2)The expression of HIF-1α was significantly increased,while the in the expression of Nrf2 was significantly reduced in model mice compared with control mice.The results mean:HIF-1α and Nrf2 had an abnormal expression in PAH mice.【期刊名称】《江西师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(041)002【总页数】5页(P155-159)【关键词】肺动脉高压;吸烟;低氧诱导因子1α;转录因子NF-E2相关因子2【作者】陈云芳;王胜;钱自亮【作者单位】北京大学深圳研究生院化学院,广东深圳 518055;广州医科大学附属第一医院研究所,广州呼吸疾病研究所,广东广州 510120;中山大学第八附属医院,广东深圳 518033【正文语种】中文【中图分类】Q 813;R 73-3肺动脉高压是一种以肺血管收缩和血管重构为主要特点的难治性疾病[1-2]，其5年生存率仅为25%，其病因、病理过程一直受到极大的关注，但目前仍然未完全阐明.许多临床和实验资料证实，吸烟是许多肺疾病和心脑血管及肺内恶性肿瘤的主要病因之一[3-4].香烟的烟雾及微粒中含有多种有害成分[5-6]，这些有害物质随吸烟动作以烟雾的形式进入人体肺部，破坏机体的氧化/抗氧化平衡[7]，导致慢性支气管炎[8]、肺气肿等肺损伤，最终往往导致肺动脉压力升高甚至死亡[9].HIF-1(低氧诱导因子-1，Hypoxia Inducible Factor -1)是体内与低氧密切相关的重要的转录因子[10-11].有研究表明，HIF-1α的表达水平与肺组织的炎症程度呈正相关，有可能参与了肺动脉高压的发生发展过程[12].Nrf2(核转录因子红细胞系-2相关因子-2，Nuclear factor erythroid-2 Related Factor 2)是机体内内源性抗氧化应激的重要转录因子之一[13]，可诱导Ⅱ相解毒酶以及相关抗氧化蛋白的表达，来对抗外界炎症等因素对机体造成的损伤.然而，对它们在肺部疾病如肺动脉高压中的作用及表达的变化依然不清楚.本研究采用香烟烟雾的方法建立小鼠肺动脉高压模型，并观察肺动脉高压病程中的Nrf2和HIF-1α的表达的变化，希望有助于了解Nrf2和HIF-1α在肺动脉高压发生发展中的作用.1.1 材料和试剂雄性C57B6J小鼠：6～8周，21～26 g，均由广东省实验动物中心提供.动物所经过(AAALAC，国际实验动物管理评鉴及认证协会)认证.本实验遵守实验动物福利伦理原则，动物处理程序经过三峡大学第一临床医学院伦理委员会认证.Nrf2、HIF-1α、β-Tublin抗体均购自abcam.1.2 模型制备与实验方法1.2.1 模型制备 C57B6J小鼠随机分为对照组和模型组，每组10只.模型组小鼠置于自制熏烟箱中进行被动吸烟(香烟：红玫，广东中烟工业有限公司出品).香烟处理为每天2次，上下午各一次，每次2 h(每小时换气5～10 min)，上下午间隔3～4 h，10支/h，6 d/周，连续6个月.正常对照组小鼠不作任何处理.实验过程中，每周记录小鼠的体重变化.1.2.2 右心室压力测定麻醉小鼠后，使用小鼠右心室压力测定仪(BIOPAC Systems，MP150)测定小鼠右心室压力(RVSP).1.2.3 右心室形态的变化处死小鼠后，取出心脏，用剪刀剪去心房部分以及游离的大血管，然后再沿着房室间隔将右心室剪下，称质量，并计算右心室质量与体质量之比.1.2.4 肺组织病理组织学观察及肺动脉形态学变化肺组织用4%多聚甲醛和4%蔗糖溶液各固定24 h，PBS冲洗后石蜡包埋，切片进行HE染色，对直径在50～100 μm以内的肺小动脉进行胶原纤维染色(Van-Gieson法)，应用Image Pro Plus软件对图像进行分析，方法如下：测量肺小动脉血管的中层壁厚(用MT表示)，以及肺小动脉血管的外径(用ED表示)，并按照公式按公式MT%=MT/ED×100%来计算肺小动脉血管的中层厚度占管腔直径的百分比，以此反映肺小动脉厚度的变化，计算出均数.1.2.5 Nrf2和HIF-1α在肺组织中的表达情况用4 ℃预冷PBS洗涤小鼠肺组织，洗涤3次，每个样品加入1 mL准备好的细胞裂解液，置于冰上裂解30 min，收集裂解产物，4 ℃以12 000 rpm离心15 min，收集上清冻存于-80 ℃待用.应用western blot方法检测肺组织中Nrf2和HIF-1α蛋白的含量.1.3 统计学分析所有数据用x±s来表示.应用Student-t分析方法对对照组和模型组的均数进行分析比较.以p<0.05来判断差异具有统计学意义.2.1 右心室收缩压(RVSP)的变化熏烟6个月后，对照组小鼠RVSP为(6.78±0.11)mmHg，熏烟组小鼠RVSP较对照组小鼠明显增加，为(11.22±0.29)mmHg，p<0.01(见图1).2.2 熏烟小鼠的肺组织病理学改变和肺动脉中层厚度的变化相对于正常组小鼠，模型组小鼠肺组织病理学结果显示，肺小动脉血管壁明显增厚，管腔狭窄(见图2(A))，表明有血管重塑的发生.VG染色结果显示，熏烟小鼠MT%为25.40±0.69，明显高于对照组小鼠的8.16±0.12，p<0.01(见图2(B))，提示其管腔已经变得狭窄.2.3 右心室肥厚程度变化熏烟6个月后，相对于对照组小鼠，熏烟小鼠右心室与体质量的比值为0.00079±0.000 02，较对照组0.000 58±0.000 02有显著增加，p<0.01(见图3).2.4 小鼠肺组织中Nrf2和HIF-1α的表达在对照组小鼠，HIF-1α蛋白表达极低，而在PAH模型组组小鼠肺组织，HIF-1α蛋白水平明显增加(见图4)，说明长期熏烟可能造成了小鼠肺部相对低氧的环境，促进了HIF-1α的表达.另一方面，相对于对照组小鼠，PAH模型组小鼠肺组织中Nrf2的含量明显减少(见图4)，说明在熏烟6个月后，小鼠体内抗氧化因子受到明显的抑制，表明机体的氧化抗氧化系统已受到严重损伤而无法修复.流行病学调查表明，肺动脉高压(PAH)在临床上极为常见[14]，而且恶性程度极高，在人群中的发病率仅次于高血压和冠心病，5年生存率只有25%.血管收缩和血管重构是构成肺动脉高压的主要病理基础：血管收缩是功能性的改变，即导致血压升高；而血管重构则是组织器质性的改变，它最终会导致右心室肥厚甚至肺功能衰竭[15].有研究表明，PAH的发生与吸烟有密切的联系.长期吸入烟草中含有的多种有害成分和各种粉尘颗粒，可导致慢性支气管炎、肺气肿等肺损伤，最终往往导致肺动脉压力升高甚至死亡[16].鉴于吸烟和PAH的相关性，建立熏烟相关的PAH动物模型是研究PAH发生发展过程的重要途径.目前已有研究应用联合脂多糖滴鼻和熏烟的方法建立模型来模拟患者因感染而造成的急性加重并导致肺动脉压力升高的临床表现，亦有应用单纯熏烟的方法建立PAH模型来研究熏烟与肺动脉高压的关系.在本研究中，以小鼠作为研究对象，应用单纯长期熏烟的方法建立PAH模型，结果发现，熏烟6个月后，小鼠右心室压力与对照组相比明显增高，肺动脉管壁明显增厚，右心室明显肥厚，表明熏烟诱导的PAH模型建立成功.HIF-1(低氧诱导因子-1，Hypoxia Inducible Factor-1)是体内与低氧相关的重要的转录因子，广泛存在于哺乳动物和人体内，是目前研究缺氧性疾病的热门分子之一[17-18].有研究表明，HIF-1α的表达水平与肺组织的炎症程度呈正相关，并可能参与了气道重塑和肺动脉高压的形成[19].但对于HIF-1α与肺部疾病的关系的研究目前还只是停留在急性炎症方面，而关于HIF-1α在慢性炎症性疾病如肺动脉高压中的作用目前仍然不清楚.在本研究中，检测了肺动脉高压小鼠肺组织中HIF-1α的表达，结果表明，在对照组小鼠肺组织中，HIF-1α蛋白的表达极低，而在PAH 模型组小鼠肺组织中，HIF-1α蛋白的表达明显增多，提示HIF-1α在慢性炎症性疾病如肺动脉高压中有重要作用.另一方面，在机体内，Nrf2/ARE通路是机体用以对抗外来物质以及氧化损伤的关键环节.Nrf2可通过与抗氧化基因的转录元件ARE(抗氧化反应元件，Antioxidant Response Element)相互作用，诱导Ⅱ相解毒酶以及相关抗氧化蛋白的表达，从而抵抗外界炎症等因素对机体造成的损伤.也有研究表明[20]，缺氧可抑制Nrf2的表达，进而抑制Nrf2相关的抗氧化基因的表达.在本研究中，检测了对照组及PAH模型组小鼠肺组织中Nrf2蛋白的含量，发现肺动脉高压小鼠肺组织中Nrf2含量较对照组小鼠明显降低，表明长期熏烟可能已经严重损害了机体的抗氧化系统，这可能进一步促进了肺动脉压的发生发展.但对于Nrf2与HIF-1α是否有关联以及其关系如何仍然不清楚.长期熏烟后，小鼠体内Nrf2表达显著下降，而HIF-1α则明显升高，推测Nrf2与HIF-1α在熏烟造成的肺动脉高压的发生发展的进程中发挥了重要作用：一方面，长期熏烟可能造成了肺部相对缺氧的环境，从而使得HIF-1α的表达异常升高，导致血管壁增厚，压力升高；另一方面，长期熏烟可能严重损害了体内的抗氧化系统，抑制了Nrf2 及其下游抗氧化基因的表达，使得机体无法对抗氧化损伤，从而进一步促进了病情的进展.但HIF-1α与Nrf2/ARE通路在肺动脉高压病程进展中的具体作用仍然有待进一步的研究.【相关文献】[1]朱锋，熊长明.肺动脉高压研究进展 [J].心血管病学进展，2011，32(2)：167-170.[2] 荆志成.我国肺动脉高压专家共识阐释 [J].中国实用内科杂志，2007，27(4)：246-249.[3] 翁心植.慢性肺心病研究成果和待解决的问题 [J].中华内科杂志，1994，11：725-727.[4] 程显声，李景周，张珍祥，刘国华，华毅，李清.吸烟与慢性阻塞性肺疾病发病率的关系 [J].中华结核和呼吸杂志，1999(5)：290-292.[5] 卢纯惠.吸烟烟气中的有害成分 [J].环境与健康杂志，1987(4)：40-41.[6] 朱坐峰.香烟烟雾中的有害成分及其危害性的探究.空中英语教室：社会科学版，2010(12)：164-167.[7] Domej W，Oettl K，Renner 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几种常用的肺动脉高压动物模型简述

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肺动脉高压动物模型构建方法及特点

肺动脉高压动物模型构建方法及特点
1.低氧法
实验动物：大鼠
获得方式：将动物放置于低氧浓度及气压不同的氧舱内，大致有常压低氧、低压低氧、低氧高二氧化碳三种条件，
模型特点：低氧造模简单，易复制；不同造模时间及造模方式都能取得满意的效果；但缺乏肺动脉高压的内膜纤维化或从状损伤的病变。

2.野百合碱诱导法
实验动物：大鼠
获得方式：野百合碱60mg/kg经腹腔或皮下注射反复注射3-4周模型特点：野百合碱诱导模型成本低、可重复；炎症反应发挥重要作用；病理变化和人肺动脉高压类似；但在早期就可出现渗透性肺水肿、内皮屏障消失和显著的外膜炎症增生；同时可引起心脏和肝脏病变。

3.手术分流法
实验动物：大型动物（猪、犬）
获得方式：造模方法包括体循环动脉-肺动脉分流术、动-静脉分流术、心内分流术、肺叶切除、手术栓塞法、动脉缩窄法等模型特点：大型动物的血管较粗，分流量大，容易操作，相对不易发生闭塞，能够较为方便的评估实验动物血流动力学情况，然而饲养大型动物价格高昂、制作成本高、死亡率高，需要有较高手术技巧。

4.骨形成蛋白受体2突变小鼠
实验动物：转基因小鼠
获得方式：直接购买后暴露于低氧中
模型特点：具有典型的肺动脉压力增高和肺血管重构病理改变；基因敲除小鼠并不一定发生肺动脉高压，提示骨形成蛋白受体2突变可能是肺动脉高压的遗传学基础。

实验性高血压病病理生理与动物模型

实验性肺高血压病模型制作与用途原发性肺高血压（primary pulmonary hyper-tenson，PPH）是一种病因不明的高血压，原发性肺高血压仅是临床诊断用名。

不仅其病因和病理生理变化不十分清楚，而且也缺乏一种有效的治疗方法。

1891年Romberg首次报告此病，他认为，肺动脉硬化症的发生和发展与自主性神经有关。

其后有许多报道发现由不明病因引起的右心室肥大的PPH病例。

用Dresdale心脏探针法来证明肺高血压的存在，临床上有关此种疾病的报道很多。

心脏探针检查方法的进步对本病性质的认识提高了。

1970年Wagenvoort等对156名临床诊断为PPH的死亡患者进行剖检，病理组织学观察其中发生中膜肥厚、内膜同心圆状纤维化和丛状损伤的为110例，并将其判断为由血管挛缩引起的原发性肺高血压病。

1967年，在瑞士、西德、奥地利等国有很多人服用减肥药阿米雷司延胡索酸盐（aminorex fumarate）而发生了肺高血压病。

1973年由WHO组织对本病进行了专题研讨。

日本在1975年将本病列为特殊性疾病，并制定了试行诊断的标准。

PPH是一种比较少见的病，在临床实验上有着很大的危险性，希望能有一种适宜的动物实验模型以供研究之需。

以前曾用左右静脉短路、提高肺静脉压、肺栓塞和低氧负荷的方法制作本病模型，但操作过程都十分复杂，且准确率不高。

这里介绍的是用野百合碱（monocrotaline）在大鼠身上制作人肺高血压病模型，其准确率达90%以上。

一、模型制作取雄性Sprague-Dawley大鼠（4～5周龄，60～80 g重），将2%的野百合碱溶液注入大鼠上背部皮下（30～40 mg/kg），置25℃室温下饲养。

饮水和饲料与普通大鼠相同。

野百合碱分子量为325，融点196～198℃，大鼠的LD50为175 mg/kg。

用林氏方法将其配制成2%溶液，即取200 mg野百合碱，用1.2 mL的1 N HCl溶解，加5～6 mL的蒸馏水将其稀释，用0.5 N NaOH调其pH值至中性，定容至10 mL。

高血压动物模型

1、神经精神刺激：强烈的声、逛、电刺激，条件反射冲突等可以引起动物高级神经中枢强雷兴奋及血压升高。

缺点是这种血压升高不能持久，同时，动物对相同刺激有适应的倾向，因此不能建立持久的高血压模型。

通过不断选种，到1969年获得了近交系SHR，至1986年该系已传到第80代。

SHR的后代100%发生高血压。

一般在出生后血压随年龄而逐渐升高，据第30~32代统计，生后第10周雄鼠血压平均为24.5±2.3KPa，雌鼠为23.7±1.9KPa，此后还会继续升高，常可超过26.6KPa。

综述:左心疾病相关肺动脉高压动物模型

综述：左心疾病相关肺动脉高压动物模型
佚名
【期刊名称】《中国比较医学杂志》
【年(卷),期】2022(32)6
【摘要】肺动脉高压是多种原因导致的以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高为特征的心肺血管疾病。

其中,右心导管检测平均肺动脉压≥25 mmHg且肺动脉楔压>15 mmHg的肺动脉高压被定义为左心疾病相关肺动脉高压(PH-LHD)。

根据世界卫生组织分类,PH-LHD属于第2大类肺动脉高压,亦是最为常见的一种类型。

来自德国慕尼黑大学及柏林洪堡大学的研究者们总结归纳了目前用于PH-LHD研究的三大类模型:压力负荷诱导左心衰竭引起的PH-LHD、缺血性心衰诱导的PH-LHD、代谢紊乱伴随的PH-LHD。

【总页数】1页(P147-147)
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.超声诊断左心疾病相关肺动脉高压对慢性左心衰竭患者预后的价值研究
2.超声诊断左心疾病相关肺动脉高压对慢性左心衰竭患者预后的价值研究
3.结缔组织疾病相关肺动脉高压动物模型
4.左西孟旦联合前列地尔治疗左心疾病相关性肺动脉高压的疗效观察
5.瑞舒伐他汀钙联合前列地尔治疗左心疾病相关性肺动脉高压的效果研究
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多西环素对四种大鼠实验性肺动脉高压模型的影响的开题报告

多西环素对四种大鼠实验性肺动脉高压模型的影响的开题报告【摘要】肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为主要特征的心血管疾病，目前缺乏有效的治疗方法。

多西环素是一种抗生素，也可作为一种高压治疗药物。

本研究旨在评估多西环素对四种大鼠实验性肺动脉高压模型的影响。

【研究背景】随着生活方式和环境的变化，肺动脉高压病例逐年增多。

肺动脉高压会导致肺部小动脉狭窄、血流量减少和右心室负荷增加。

目前常用的药物治疗方法效果有限，因此需要寻找新的治疗方法。

多西环素是一种广谱抗生素，可用于治疗多种感染疾病。

同时，多西环素还被发现可以通过一些机制对肺动脉高压产生治疗作用。

因此，本研究将探讨多西环素对实验性肺动脉高压的影响。

【研究内容】本研究将使用四种大鼠实验性肺动脉高压模型，包括单侧肺栓塞、长期高海拔、慢性缺氧和亚硝酸甘油诱导。

实验动物将随机分为两组，一组接受多西环素治疗，另一组接受安慰剂。

研究的观察指标包括肺动脉收缩压、心输出量、肺小动脉压力、右心室肥厚程度、肺血管阻力和肺动脉压缩比。

这些指标将在治疗前后进行测量，以评估多西环素对实验性肺动脉高压模型的影响。

【研究意义】本研究将探讨多西环素作为一种新的肺动脉高压治疗药物的潜力，并提供对其治疗效果的初步评估。

研究结果将有助于为肺动脉高压的治疗和药物研发提供新思路和方向。

【研究方法】1. 制备肺动脉高压模型：单侧肺栓塞、长期高海拔、慢性缺氧和亚硝酸甘油诱导四种模型。

2. 随机分组并治疗：实验动物随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组接受多西环素治疗，安慰剂组接受安慰剂。

3. 观察指标测量：测量肺动脉收缩压、心输出量、肺小动脉压力、右心室肥厚程度、肺血管阻力和肺动脉压缩比等指标，并进行统计分析。

4. 数据分析：使用SPSS软件对数据进行统计和分析，比较两组间指标的差异，并明确多西环素对肺动脉高压模型的治疗效果。

【预期结果】预计本研究将发现多西环素对四种大鼠实验性肺动脉高压模型均具有治疗作用，可以降低肺动脉压力、肺血管阻力和肺小动脉压力，同时减轻心脏负荷。

肺动脉高压动物模型及参与肺血管重构生长因子的研究进展

肺动脉高压动物模型及参与肺血管重构生长因子的研究进展杨玲玲;张钰哲;吴建新
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2010(016)002
【摘要】肺血管重构在肺动脉高压(PH)的发病机制中具有重要作用,随着分子生物学技术的进展,生长因子在肺血管重构中的作用逐渐引起了研究者的广泛关注.由于PH动物模型造模方式多样,且效果各不相同.结合3种经典的PH动物模型,及最近研究的野百合碱联合单侧肺叶切除模型,对有关生长因子与肺血管重构关系的研究进行综述,以期能为PH发病机制的相关研究提供一定的参考.
【总页数】3页(P181-183)
【作者】杨玲玲;张钰哲;吴建新
【作者单位】大理学院药学院药理学教研室,云南,大理,671000;大理学院药学院药理学教研室,云南,大理,671000;大理学院基础医学院生理与病理生理学教研室,云南,大理,671000
【正文语种】中文
【中图分类】R543.2
【相关文献】
1.4种肺动脉高压动物模型肺血管重构模式的差异研究 [J], 刘斌;王献民;魏丽;周同甫;刘瀚旻;赵亮;石坤;何志旭
2.肺动脉高压及肺血管重构的研究进展 [J], 于洋;胡艳丽
3.肺血管重构在先天性心脏病引发的肺动脉高压中的作用机制的研究进展 [J], 沈兰;安虹瑾;卢昌宏;魏志红
4.Notch信号通路在肺动脉高压肺血管重构中的研究进展 [J], 李明星; 顾胜龙; 应苗法; 金烨成; 赵蕊
5.缺氧性肺动脉高压肺血管重构的细胞生物学研究进展 [J], 孙卫东;王小龙
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