动物模型在肺动脉高压治疗中的评价

15
20
25
30
Time (days)
慢性低氧诱导肺动脉高压的血管收缩与重构
PAP (mmHg)
血管收缩
70
低氧
血管重构
60
50
常氧
40
常氧
30
20
10
0
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45
Time (days)
低氧诱导的肺血管收缩
Pulmonary artery pressure
低氧所导致的遗传变异
Pulmonary artery pressure Pulmonary artery pressure
啮齿类
50 (mmHg)
40
30
20
10
F344 WKY F1
F2
人类
30
Morococha
Chengdou
25
Leadville
Madou
Cerro de Pasco
Yushu La Oroya
40 (mmHg)
30
20
10
2%O2 air
ai 2%O2
ai
r
r
10 20 30 40 50 60
Time (min)
低氧诱导的肺血管重构及右心室肥厚
Normal distal vessel
Thick-walled remodelled vessel
Normal distal vessel
常氧
Pressure (mmHg) RV/LV+IVS ratio
大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压模型
120
1
110
0.9
100
0.8
90
80
0.7
70
0.6
60
0.5
50
0.4
40
0.3
30
20
0.2
10
0.1
0
0
control 1w 2w 3w 4w
Mean PAP Mean Systemic BP RV/LV+IVS
肺动脉高压的动物模型
• 诱导及遗传 • 啮齿类动物施加慢性低氧或野百合碱 • 大型动物应用如分流术模型等
Hypoxia Chamber 10%O2
低氧诱导大鼠肺动脉高压的血流动力学
PAP (mmHg)
70 60 50 40 30 20 10
0 0
常氧
低氧 (10% inspired O2)
5
10
Chronic dosing with sildenafil attenuates hypoxiainduced pulmonary vascular remodelling in rats
%muscularised vessels (< 25 µm dia.)
Sildenafil (day 4 to 14) Sildenafil (day 14 to 24)
动物模型在肺动脉高压治疗中的评价
Lan Zhao (UK)
动物模型在肺动脉高压研究中的作用
• 鉴别新的药物靶点 • 验证新的药物靶点 • 探索药效 • 探索新的药物治疗的安全性
肺动脉高压
▪ 肺血管收缩异常 ▪ 肺血管重构 ▪ 右心室肥厚
新生肌组织化 / 末ห้องสมุดไป่ตู้血管移行
正常
肺动脉高压
80 µm
15 µm
野百合碱诱导的肺动脉高压-存活率研究
Schermuly et al. 2005
野百合碱诱导的肺动脉高压并肺切除术
新内膜形成
White et al 2007
肺切除术大鼠注射野百合碱后新内膜的形成
大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压模型
Bosentan
STI571
Hess et al 1996
Schermuly et al. 2005
大鼠野百合碱诱导的肺血管重构
30µm
Control
30µm
MCT 42 days
30µm
MCT 42 days/ BAY 41-2272
30µm
MCT 42days/ BAY 58-2667
5
10
15
20
25
30
Time (days)
长期给予西地那非可改善大鼠低氧诱导的肺动脉高压
PAP (mmHg)
sildenafil (25mg)
sildenafil (75mg)
control
50 normoxia
hypoxia
40
30
20
西地那非
sildenafil
10
0
0
5 10 15 20 25 30 35 40
Secretion of growth factors/ cytokines
Migration/ proliferationof SMC‘s
SMC‘s produce collagen, elastin, proteoglycans, MMP‘s, PDGF....
Self-sustaining autonomous paracrine/ autocrine network
p<0.001
p<0.001
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00 Normoxia Hypoxia 14 days
Hypoxia 24 days
Simvastatin 可改善低氧诱导的大鼠的肺动脉高压
Girgis et al 2003
Imatinib 可改善低氧诱导的小鼠的肺动脉高压
Schermuly et al. 2005
Immuno-reactive remodelled vessel
低氧
长期给予西地那非可改善大鼠低氧诱导的肺动脉高压
PAP (mmHg)
60 50 40 30 20 10
0 0
sildenafil (25mg)
sildenafil (75mg)
control
normoxia
hypoxia
sildenafil
20
La Paz
15
Denver
Lima
10 0 1000
Mexico City Xining Bogota
Lhasa
2000 3000 4000
Altitude (m)
5000
慢性低氧诱导的肺动脉高压
优点
• 真正的病理因素刺激 • 广泛应用于多种哺乳动物 • 有利于分析影响易感性的各个因素 • 有利于血管反应分子的检测
缺点
• 缺乏炎症 • 重构较轻缓
野百合碱的作用机理
MCT MCT-pyrrole
‚De novo‘ muscularization vessel remodelling
vascular leak platelet aggregation Adhesion molecules (VCAM, ICAM)
Time (days)
PDE5 抑制剂(sildenafil)可减弱低氧诱导的肺血管收缩
Pulmonary artery pressure
40 (mmHg) 30
Sildenafil
20
HPV1
air
10
2%O2
HPV2
air
air
2%O2
0 10 20 30 40 50 60
Time (min)