谷氨酰胺的研究新进展

免疫营养:谷氨酰胺的研究新进展自此Dudrick和Wilrmore ［1］于1967年由小狗的实验证实，经腔静脉输高热量与氮源可获得动物生长发育的结果，并在小儿外科临床应用获得成功后，临床营养开始有了广泛的应用和研究。

传统营养支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源，以适应机体的代谢需要，保持瘦肉体，维持生理内稳态，促进病人康复。

为达到一目的，在营养支持的发展过程中.曾先后出现静脉内高营养（intravenous hyper-alimentation）、全肠外营养（total parenteral nutrition）、肠内营养（enteral nutrition）、人工胃肠（arti ficial gut）、代谢支持（metabol-ic support）等概念.每一新概念的问世与研究，都推动着临床营养向高水平的领域发展，使之成为现代医学中不可缺少的技术，营养支持已成为提高危重病人救治成功率的关键之一。

20世纪90年代以来，一系列的相关研究表明，营养支持可以改变疾病的治疗效果，不仅仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足，更重要的可能是通过其中特异营养素的药理学作用达到治疗目的。

某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能等。

这一新概念最初被称之为营养药理学（nutritional pha rmacology），近年来更多的学者称之为免疫营养（immunonutrition）以明确其治疗目的。

即将某些特异性营养物添加于标准肠内营养或肠外营养中，可以达到增强免疫功能和调节炎性反应，保护胃肠黏膜屏障功能等作用［2］。

有关这方面的研究是现代外科的发展方向之一，具有免疫药理作用的营养素亦随着研究的进展日趋增多，研究较多并已开始应用于临床的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸.核苷酸、膳食纤维等。

1 作用机制谷氨酰胺（Gln）是血循环和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸，Gln所含的酰胺氮是所有细胞的生物合成所必需，体内细胞利用Gln可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。

因此，Gln是蛋白质代谢的重要调节因子，被认为是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。

体内以快速增殖为特征的细胞对Gln具有很高的摄取率，如肠黏膜细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。

最初的研究认为，Gln参与免疫营养是作为营养物质来修复肠上皮，维持肠屏障功能，防治肠道细菌和毒素易位，减少肠源性感染。

免疫营养的研究进展表明，Gln可被不同的免疫组织利用。

在创伤和脓毒血症时，淋巴细胞、巨噬细胞等对Gln的需求增加，致使机体对这一营养素的需求量超过其产出量，血和组织中Gln浓度下降，低浓度的Gln使组织不能正常发挥功能，对免疫组织影响尤甚。

Gln对免疫系统的各个组成部分均有作用，比较有代表的是单核巨噬细胞，虽然其是终末细胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是高代谢活性细胞，能源底物的提供是维持其高代谢活性的基本条件，对Gln具有很高的利用率和代谢率，即使在静息状态下，巨噬细胞对Gln的利用率也高于对葡萄糖的利用。

巨噬细胞不含Gln合成酶，细胞内Gln主要来源于骨骼肌的合成、释放，从血循环中摄取，经跨膜转运进入细胞内，通过Gln酵解途径，为巨噬细胞（1）提供能量ATP，维持其高代谢活性;（2）为细胞合成DNA和mR-NA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前体物质;（3）提供氨基葡萄糖、GTP和NAD+合成的氮前体物质。

巨噬细胞的免疫功能，包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等，均依赖体内Gln的含量和供给。

2 动物实验研究谷氨酰胺是一非必需氨基酸，为体内含量最丰富的氨基酸。

占骨骼肌中游离氨基酸池的50%以上，占血循环中的20%。

谷氨酰胺在体内许多代谢途径上发挥重要作用，参入糖代谢，是三羧酸循环的中心环节。

它不仅是组织细胞分裂增生必需成分核苷酸、嘌呤、嘧啶等分子的合成原料和体内重要的抗氧化分子———谷胱甘肽合成的前体，还是肠黏膜细胞、淋巴细胞等增生代谢旺盛细胞的主要燃料;是组织间氮交换的”运载机”，在维持机体氨基酸内稳态上有重要调节作用［3，4］。

实验研究显示给动物一次性注射或添加于静脉营养液中连续滴注谷氨酰胺双肽维持了细胞内外谷氨酰胺的浓度，促进了动物生长和氮滞留，减少了应激动物肌肉分解。

对伴有或不伴有感染并发症的大鼠其标准的肠外营养液中添加谷氨酰胺保持甚至增强了肠黏膜上皮的结构和功能，逆转了肠外营养引起的肠黏膜萎缩导致的肠功能不良。

在小肠移植动物实验中，谷氨酰胺强化的静脉营养维持了肠道对于单糖转运、水的吸收和黏膜形态的正常状态，说明谷氨酰胺对于移植肠段的生理性吸收和屏障功能不可缺少。

在应激动物的研究显示谷氨酰胺诱导休克蛋白（HSP）70的合成及其RNA的转录，说明谷氨酰胺保护了肠黏膜避免受到外来的（如化疗、放疗）或内源性的（如氧自由基、内毒素血症）有害因素的损伤。

肠外营养中添加谷氨酰胺还逆转了TPN引起的肠道淋巴样组织（GALT）的萎缩，减轻了TPN 导致的肠道IgA分泌的下降，即保持了肠道免疫系统的结构和功能。

另外，还有研究显示静脉应用谷氨酰胺还对上呼吸道黏膜具有保护作用。

对大鼠迁延性腹膜炎模型的研究发现，谷氨酰胺改善了肝脏和骨骼肌蛋白质的合成，保护了肠道的正常形态，提高了生存率。

最近的研究强调了添加谷氨酰胺对于肝脏和肠道维持谷胱甘肽（GSH）储备的重要性。

谷胱甘肽合成前体之一谷氨酸是强电荷分子，较难通过细胞膜进入细胞内参与合成，而谷氨酰胺容易进入细胞内，经脱氨反应产生谷氨酸参与合成谷胱甘肽。

动物实验研究发现谷氨酰胺可在应激状态下减少肌肉丢失，增强黏膜细胞结构和功能，保持肠移植后单糖转动、水吸收、黏膜形态，保持肝脏、血浆和肠道GSH储备，逆转TPN引起的肠萎缩和呼吸道黏膜免疫力降低，改善迁延性腹膜炎的结果［5］。

3 谷氨酰胺对疾病的影响对于健康人的研究显示，静脉给予推荐量的谷氨酰胺双肽在体内迅速代谢，无任何不良反应，血浆浓度无增加，输注期间也未从尿液中检测到。

第合成的谷氨酰胺双肽临床应用于1986年，由Furst ［6］等人完成，试验是在择期的结肠和直肠切除病人身上进行的，TPN中添加谷氨酰胺双肽5天及5天以上组氮平衡较对照组显著改善。

此后大量临床应用研究广泛开展起来，对于应激创伤病人肠外营养中添加谷氨酰胺，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染发生率，减少了机械通气时间，缩短了住院时间，改善了远期生存率;对于接受放疗和化疗的癌症病人，谷氨酰胺显著减轻了胃肠道的黏膜炎和溃疡、出血的发生率;对于重危、脓血症病人具有调节免疫功能、降低炎性介质和细胞因子的分泌，作用明显。

3.1 谷氨酰胺与应激创伤机体遭受应激创伤后，组织分解代谢增强，谷氨酰胺消耗增加，体内谷氨酰胺急剧下降;而以谷氨酰胺作为主要燃料的肠黏膜细胞、免疫细胞将发生功能障碍;如再合并其他致伤因素（休克、炎性介质、致炎细胞因子等）的进一步损害，那么肠黏膜屏障及免疫系统功能将严重受损，随之发生细菌和内毒素易位，导致Sepsis和MO DS的发生［7，8］。

肠道除了营养素的消化和吸收外，肠黏膜的另一重要功能就是防止肠道内的细菌或毒素进入血流，即屏障功能。

肠屏障功能不良是手术和创伤后（代谢）应激状态下以及没有明显感染病灶情况时发生感染性并发症的一个病因。

肠血流供应损害及营养（底物）供应不足是引起肠屏障功能障碍的两个重要原因，应用谷氨酰胺可为肠黏膜细胞提供营养底物，并可能改善肠血流供应，预防或减轻肠屏障损害。

临床研究表明，创伤、烧伤、脓毒血症、大手术等应激状态下出现的机体免疫功能抑制，伴随着肌肉和血浆Gln浓度的显著下降。

血浆浓度仅反映临近毛细血管的免疫细胞之周围环境，随着细胞外液中Gln的摄取，距毛细血管较远处细胞的周围环境中Gln就更低。

如肝脏枯否细胞周围环境中的Gln浓度低于血浆浓度，因为肝小叶窦状隙的排列不允许所有细胞直接与血循环接触。

此外，肠道摄取的Gln中一部分已供其自身利用，故流向肝脏的门静脉血Gln浓度降低。

当Gln浓度为600μmol/L的正常或更高水平时，免疫功能应当更完善，当Gln浓度降至400μmol/L的缺乏或更低水平时，免疫功能易受损伤。

如果这一结论正确，应当补充外源性Gln以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。

3.2 谷氨酰胺与危重病人谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是体内含量最丰富的非必需氨基酸，约占骨骼肌细胞内游离氨基酸总量的60%和循环中游离氨基酸的20%以上。

Gln是合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其它生物分子的前体，在肝、肾、小肠和骨骼肌中起重要的调节作用，是生长迅速细胞的主要能源。

动物实验和临床研究结果表明，应激状态时，G ln是条件必需氨基酸，危重病人骨骼和血浆中Gln浓度明显下降，肾脏、肠道黏膜及免疫细胞等摄取Gln增加。

临床实践证明，肠外途径提供L-Gln和Gln双肽（12～40g/d）可促进危重病人的蛋白质合成，可明显改善病人的氮平衡，而肠内途径则无上述效果，其原因不祥。

此外，Gln还具有重要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分组、增殖及其功能维持所必需的。

提供外源性Gln可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD/CD 的比率，增强机体的免疫功能。

研究报道早期肠内营养在危重病人的治疗中具有重要作用，但仅在手术后早期使用肠内免疫营养，起效时间较迟，对改善临床预后的作用有限［9］。

因此，有研究报道围手术期使用富含精氨酸、核苷酸等的免疫营养支持，使手术后很快恢复了受抑制的免疫功能，控制了过度的炎性反应，显著减少了感染等并发症的发生［10］。

近年来研究表明，免疫营养对肿瘤手术病人的免疫和炎性反应具有调节作用，可以减少手术并发症的发生［11］。

3.3 谷氨酰胺与SIRS SIRS病人Gln消耗增加，血中Gln浓度下降，免疫细胞对Gln 的需求增加，机体对Gln的需求量超出其产出量，因此有些作者提出对这类病人术后应常规给予补充外源性Gln。

本文研究观察到Gln增强的肠外营养能使SIRS病人IgG浓度较治疗前显著上升。

而未应用Gln的肠外营养无此作用。

Gln有促进B淋巴细胞合成分泌抗体的作用，并且这种作用不能被其他种类的氨基酸替代。

在肠外营养中加入谷氨酰胺可减轻SI RS病人的炎症反应，改善免疫功能。

本研究还表明:Gln增强的肠外营养可促进SIRS病人转铁蛋白增加，因为Gln能促进蛋白质合成，改善了应激病人的氮平衡。

姜海平［12］等2003年研究发现经Gln增强的肠外营养治疗的普外科SIRS病人A-PACHEⅡ评分显著低于对照组。

Slotwinski ［13］等对SIRS病人进行包括谷氨酰胺在内的肠内免疫营养支持，发现能显著减少病人的SIRS天数，降低MODS的发生率，还可缩短住院日数，减少抗生素的应用，并能节省住院费用。