II醇与羰基化合物的合成

O
O
O NH
H N
金属有机试剂与酰氯反应
C6H5Br + CdCl2
MeCOCl C6H5CdBr
PhCOMe 83%
2 C6H5Br + CdCl2
Ph2Cd MeCOCl PhCOMe 85%
O
Cd +
2 Cl
COOEt
73-75%
O
醛、酮、腈、酯、硝基不与有机镉试剂反应
COOEt
2 n-BuLi + Cu(I)
目标分子: 打算合成的分子, 通常用TM表示. 合成子: 在切断时所得出的概念分子碎片,常为离子. 合成等价物: 一种能起合成子作用的试剂. FGI:官能团互换(Functional Group Interconversion).
FGI
CO2Et Ph
CO2Et
TM
CO2Et Ph
CO2Et
目标分子
-100 oC
RLi
OCH3
BuLi 35 oC
OCH3 Li
格氏试剂/有机锂与卤代烃的偶联反应
MgBr +
Br
Mg
Br (CH3O)2S O2
Br
Mg
Li
+ Br Li
CH3I PPh3/NiBr2
Br
Li
94%
为什么发能偶联?
不同电子效应!
I
乙氧基乙炔溴化镁－重要的有机试剂
R2
+ BrMg
R1 O
Me
H R1
OH
R1
R2
异丙醇铝/酮与仲醇的交换反应，制备酮
R1
R2 OH+ Al(OCHMe2)3
H O
R1
R2
R1
R2
O
Al(OCHMe2)2
HO
Al(OCMe3)3
MeCOMe
OH
O
羧酸衍生物的还原制醛
C OC l
H2/Pd-BaSO4
硫－喹啉
CHO
74－81％
NO2、X、－COOR 不被还原
H3O
R R'
R R'
RCOR'
OMgX R
O
OMgX
R' OR"
R'
N R" + RMgX
R'
R" N
H3O
RCOR'
R"
R R" O
COOH 1) 4 eq MeLi
不稳定的中间体
2) TMS-Cl
3) H3O
O
COOH + 2 PhLi
RLi CO2
O R OLi
H3O
OLi
H3O
R OLi R
① 烯烃水合 ( 2 ) ② 烯烃硼氢化/氧化 ( 1 ) ③ 卤代烃及磺酸酯的水解 ④ 醛、酮的氢化 (LiAlH4, NaBH4, B2H6) ⑤ 羧酸及其衍生物的氢化 (LiAlH4) ⑥ 格氏试剂/有机锂试剂法 ⑦ 有机锌试剂法
磺酸脂的水解
R1 + (CF3SO2)O
R2 OH
R1 + CH3SO2Cl
O2N
CHO LiAlH4
H3O
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OH
1) Al(Pr-i)3
NH
CHCl2 2) H3O
O
O2N
OH
OH
OH
NH
CHCl2
O
O
Mg
R1
R2
Mg OO
R1
R2 R2 R1
H2O
HO OH
R1
R2 R2 R1
COOH
HO
OH
COOMe
1) LiAlH4
2) H3O
HO
OH
HO
OH OH
RMgX/RLi
O
O
O
TM
CO2Et
Ph
+
CO2Et
合成子
CO2Et
Ph
Cl +
CO2Et
合成等价物
O
+
O
O
合成等价物
合成子
利用“倒推切断”法进行分析:
N O
NH + Cl O
FGI
BrMg
+ CH2O
HO
FGI C HO
+
Br
HO
MgBr
合成:
Br Mg Ether
MgBr
(1) EtCHO (2) H3O
HO NaB r/H2SO4
O
+
R Cl
AlCl3
H3O
+ CO + HCl CuCl, AlCl3
O
+
R Cl
AlCl3
O
RC CNa +
R Cl
AlCl3
H3O H3O
O R
CHO O R
RC C－COR
烷基芳烃的部分氧化
CHO
MnO2 H2SO4/H2O
O
MnO2 HgSO4/H2O
NBS
CHBr2
CHO
Br
Br
Br
六、合成路线设计
O
CH2OH + Cl
Cl DMSO 93%
O
C H3
C CHO
N H
C H3
CHO
O
S
+E
H3C CH3
O E HO S H3C CH3
R1 R2
H
O
C H3 S
H
C H3
O

X
R
Eu E
O+
S Me Me
O
R
O
RO S
Me Me
H
O R2 H R1
O
RO S
Me Me
O
R OH
+
Me
O
S
R2
R2Zn 可蒸馏的液体
O
+ Br
Ph H
OC2H5 O
1) Zn 2)H3O
OH Ph
O
61-64%
OC2H5
O
O
Zn
O
Br Ph H
Et2AlCl
Ph
OH
Br
R
R
OEt
Zn
+ R'CN
R'
OEt
H3O
O
NH2 O
97%
R
R'
OEt
OO
O
Zn(Cu)
EtO (CH2)nI
O
O
EtO
(CH2)nZnI R
O n-C4H9
(n-Bu)2CuLi
(n-C4H9)2CuLi Cl Ether -78 oC
O
82%
O n-C4H9
C4H9-n O
PhCOCl MgBr -78 oC THF
H3O
n-C6H13MgBr +
O -30 oC
Cl
H3O
COPh
O
92％
金属有机试剂与羧酸衍生物反应
NMgX
NH
R'CN + RMgX
OH
R1
OH
R2
OH
R1 R2
CHO
R1 R2
CHO
OEt
[ H ] / H2O
OH
R1 R2
OEt
Hg/H2O
OH OH
R1
OEt
R2
R1 R2
O OEt
OH O
R1
OEt
R2
CHO O
位阻较大的酮与位阻较大格氏试剂不能发生加成反应.
带有-活泼H的羰基化合物, 活性H可能会消耗一分子格 氏试剂.
O
OH
O
E tMg B r
H3O
OH O
+
75%
25%
O
P h Mg B r
Ph
Ph
PhLi
Ph O
Ph
Ph
OH
Ph
Ph
Ph
格氏试剂的 局限性
有机锌试剂及其应用
有机锌试剂与格氏试剂相似，但性质更稳定，可与醛酮加成， 但不与酯反应。
RMgX/RLi + ZnCl 2 RX + Mg + Zn
RX + Zn(Cu)
R2 OH
R1 R2 OLi + H3C
C5H5N C5H5N SO2Cl
R1
R2 O SO2CF 3 (FsOR)
R1
R2 O SO2CH3 (MsOR)
R1
R2 O SO2PhCH 3 (TsOR)
活性：FsO > TsO > MsO > I > Br > Cl 叔醇磺酸酯难以合成、也不稳定、易生成烯烃.
有机合成反应及合成路线设计
第五章、醇与羰基化合物的合成反应 第六章、有机胺的合成反应 第七章、有机合成设计技巧(I) 第八章、有机合成设计技巧(II) 第九章、有机合成设计技巧(Ⅲ) 第十章、不对称合成简介
有机合成反应及合成路线设计
第五章、醇与羰基化合物的合成
醇的工业制备 醇合成方法(实验室) 有机金属试剂 醛、酮的工业制备
O RR
五、醛酮的实验室制备方法
醇选择性氧化制醛酮 炔烃催化水合制备酮 羧酸衍生物的还原制醛 羧酸衍生物与金属有机试剂反应 付氏酰基化及相关反应 芳烃的部分氧化
OH R1 R2(H)
Cr(VI)
O R1 R2(H)
OH H2Cr2O7
O
84%
OH
CrO3 Py CH2Cl2
M gBr
N a/ N H3/110oC
Na
or NaNH2
Na/NH3/200oC Na
Na
or NaNH2
R
R
R
R'
OH
HO
OH
M gBr
R
R' R
R R OH
R'
OH
HO OH
R
OH
OH
R
三、金属有机试剂
格氏试剂与有机锂试剂的制备 格氏试剂与有机锂试剂的应用 格氏试剂的局限性 有机锌试剂 其它金属有机试剂
R R1 OH R2
R
O +
R1 R2 O
CH2O O
R OH
H OR2
R R OH R1
O R1 OR2
R1 O
X
O
O
Mg
RMgX
R
R'
R'
OM gX
R1CHO
R R'
R OH
R
OH
R
OH
R1
R1 R OH
O
O MgX
RMgX
R'
OR''
R'
OR''
R
O
R'
R
OH
R'
R
R
H
H EtMgBr BrM g
96%
四、醛酮的工业制备
① 甲醇的空气氧化制甲醛
② 乙烯氧化制乙醛
③ 异丙苯氧化制苯苯酚丙酮
④ 环己烷氧化制环己酮
Ag CH3OH + O 2
CH2O + H 2O
H2C CH 2 + O2 RHC CH2 + O2
H2O CuCl 2-PdCl 2
H2O CuCl 2-PdCl 2
CH 3CHO O
O
95%
CrO3 HCl Py
OH
CH2Cl2
CHO
铬酐的吡啶配合物不氧化C＝C
低价锰可氧化伯醇成醛，不影响C＝C DMSO/E+ 也可氧化伯醇成醛，不影响C＝C(二甲基亚砜)
MnO2
Ph
OH
C H2OH
MnO2
CHO Ph
CHO
N H
C H3 C CH2OH C H3
DMSO/Ac2O 60%
R
HC CH
H3O
Hg
CH 3CHO
AlCl3
CH3
C
H3C
O
OH2
O2
CH3 C O OH
H
CH3
CH3 CO
CH3
OH2
H2O
－H
CH3
C
H3C
O
CH3
C
H3C
O
CH3
C
H3C
O
OH H
O
HO
＋
OH
H2
O2
Co
O
[O]
HOOC
O O
O
OH
O
+
C u2C r O4
200 oC
C OOH
PA-66
格氏试剂与有机锂试剂的制备
RX + Mg ether RMgX RX = CH 3I、CH3CH2Br、PhBr、CH 2＝CHBr, PhCH 2Cl
(1) RX + Li (2) RX + R'Li
(3) RH + R'Li
RLi
RLi
Br BuLi
Li
-120 oC
NC
Br
BuLi NC
Li
格氏试剂中有-活泼H时，也会发生分子内消除副反应.
R3 H
R2
R
Mg
R1 O
X
R2 R1 R
R' H O MgX
R''
R3 OMg
R2 R1 H3O
X + RH
R3 OH
R2 R1
R1 R2
R R''
R' OMg
格氏试剂的 局限性
OH H3O
R' R''
＋ BrMg
O
＋
OH
O
65%
35%
＋ Li
OH
O
O
O
Ph
O Ph
O Ph
OMe O N O2
N H2 C OOH
OH
Ph
Ph
Ph
O
O
Ph O
Ph OH
O Ph
Ph Ph OH
Br
OH Ph
N O
合成设计的基本方法-“倒推切断法”
倒推切断法： 一种分析(想象)方法, 化学反应的逆过程.
为什么用倒推切断法? 一个未见报道的化合物, 只知道化学结构.
b OH
b 最佳反应路线
MgBr
+
O
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
O
Ph
PhMgBr
a
Ph a Ph
b
c OH b
最佳
O OEt 2 PhMgBr
试剂简化 反应更易
c
MgBr
Ph
Ph
O
叔醇含有两个相同基团可同时切断
O OEt
COOEt
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断
羰基化合物的合成方法 合成路线设计
一、醇的工业制备
醇是最基本的有机合成原料，其工业制备方法如下：
① 由合成气制甲醇 ② 由生物质制甲醇、乙醇 ③ 由乙烯水合制乙醇 ④ 由羰基合成/氢化制正丙醇 ⑤ 由醇醛缩合/氢化制正丁醇、异辛醇 ⑥ 由油脂氢化制高级酯肪醇 ⑦ 由-烯烃制高级脂肪醇
二、醇的合成方法
Cl
O R (CH2)n COOEt
RCH-(CH2)n-COOEt OH
RCHO RCH=CH-CH2-X RCH=CH-CH2-(CH2)nCOOEt
CH2I2 + Zn
ZnI C C I
+ CH2I2 Zn-Cu
CC CH2
IZn I
57%
CC C H2
RLi + Cu(I)
O
R2CuLi
O
+ (CH3)2CuLi
_ CN
Me
Me
+
OH
Me
Me
NaCN Me
OH
Me
O H+ Me
CN
Ph OH
Me
C __C H
Ph
O -C __CH
Me
Ph OH
Me
C__CH
Ph
Me
CH __ C _
Na 液氮
O
HC CH
Ph
OH
Me
Et
Ph
OH
Me
Et
Ph
O -Et
Me
Ph
Et MgBr 或 Et - Li
O
Me
a
a
O + MeMgI
NC
COCl +LiAlH(OBu-t)3
NO2、CN、－COOR 不被还原
OLi Ar C Cl H3O
H
ArCHO 80%
O Ar NHPh
OH
PC l5
Cl
SnC l2
Ar NPh
Ar NPh
Ar
H3O NPh
ArCH O
HCl ArCN
Cl
SnC l2
Ar NH
Ar
H3O NH
ArCH O
付氏酰基化及相关反应
(1) EtCHO
HO
(2) H3O BrMg
Na2Cr2O7
Mg Ether Br
HO O
SOCl2 Cl O
NH O
醇的合成设计
R1 O
R2
R1
OH
C
R2
X
R1
OH +
_ X
R2
生成稳定的离子
CN CC-R
切断原则(1): 最佳反应机理
R-(MgBr)
Me
OH
C
Me
CN
H
Me
O
+
Me
Me
OH +
TsCl
Et 3N R OH
OTs
OH
羰基的选择性还原
O R R'(H)
O R R'(H)
H2/Pt
(1) LiAlH4/NaBH4 (2) H3O
(1) Al(Pr-i)3
(2) H3O
B2H6
(RR'CH2O)3B
OH R R'(H)
OH H3O
R R'(H)
C＝C对氢化铝锂稳定 硼氢化钠只还原醛、酮和酰氯 异丙醇铝只还原醛、酮，对硝基稳定