ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版教学内容
辐射灭菌剂量设定(3)
7.2.7.步骤6：建立灭菌剂量
7.2.7.1 如果使用的是完整的产品且验证实验被 接受，从表5中用最近的大于或等于计算的平均 生物负载和预先规定的SAL查到产品的灭菌剂量。
7.2.7.2 如果SIP小于1.0且验证实验被接受，用 SIP生物负载除以SIP值，得到整个单元产品的生 物负载，以依据预先规定的SAL获得产品的灭菌 剂量。
100
20
SAL10-2
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40
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260
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5 100≤2
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5
100≤2
6
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10≤1
9
10≤1
9
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10≤1
10
7. 方法1：利用生物负载信息设定剂 量
7.1.原理
这种建立灭菌剂量的方法基于通
10.2.使用方法1或方法2建立的灭菌剂量的审核程序 10.2.1.总则 10.2.1.1 在用方法1或方法2建立灭菌剂量的灭菌剂量审核中，使用
的SIP应等同于原建立灭菌剂量时使用的SIP。 10.2.1.2 实施灭菌剂量审核有以下4步（10.2.2到10.2.5） 注：工作举例见11.4和11.5。
0.072
0.007
制定SDR是一个合理地选择。SDR以D10的形
式规定微生物的抗力及其在所有微生物中出现的
概率值，通过计算得出，随着具有SDR的生物负 载水平的增加，分别要达到SAL10-2、10-3、10-4、
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法辐照灭菌剂量确认的微生物学方法《微生物学方法》主要介绍微生物学研究方法论、技术原理和研究工具。
内容简介微生物学领域正经历跨越式的发展，创新方法层出不穷。
下面是店铺带来的辐照灭菌剂量确认的微生物学方法，希望对你有帮助。
无菌状态是一个绝对的概念，但是要确定一个体系的无菌状态却是一个概率问题。
产品的无菌保证水平是指一个体系经过灭菌操作后达到无菌状态的概率，要确定一个产品的无菌状态，必须要符合欧洲标准EN556的条件，EN556规定无菌保证水平为10-6，即每一百万细菌中有一个存活的概率。
ISO11137-2-2006中规定了如何确定辐照产品的无菌保证水平。
（医疗器械的灭菌，辐照灭菌，第二部分，灭菌剂量的确认）剂量确认的方法ISO11137-2-2006中有两种方法来确认灭菌剂量使产品达到某一无菌保证水平，分别是方法一和方法二，下面列出了这两种方法的原理和过程。
方法一方法二可用来确定：为了达到某一无菌保证水平所需的辐照剂量，在这种方法中，我们需要用到一个反映微生物耐受剂量的标准表格。
第一步：测定初始生物负载为了做生物负载分析，至少要分别从三批独立的产品中抽出10个样品进行检测。
生物负载分析必须按照一个经验证的、可行的方法进行分析。
计算出每一批产品的平均生物负载，用30个样品的平均生物负载作为三批样品的总平均生物负载。
如果三批产品中有一批的平均生物负载比总平均生物负载大两倍或两倍以上，就用此批的平均值来做剂量验证，否则，用三批的总平均值来做剂量验证。
第二步：获得验证剂量一旦确定了原始生物负载量，就可以运用ISO11137-2-2006标准中的.参考表格确定达到10-2灭菌水平的剂量，使用该剂量处理100个样品得出的无菌实验结果，可以外推出10-6无菌保证水平对应的剂量是否合适。
使用该参考表格时，产品中实际平均生物负载量应小于或等于表格中列出的生物负载量。
第三步：进行剂量验证试验用参考表格确认的验证剂量辐照100个样品，所用验证剂量的相对误差不得超过±10%，然后将辐照后的产品移入无菌实验室进行无菌检测，每100个样品的无菌检测要独立进行。
辐照灭菌确认方案
xxxx公司xxxx产品辐照灭菌确认方案文献编号：文献版次：分发号：受控标记：生效时间：目录1概述..................................................... 错误!未定义书签。
2 确认目旳.................................................. 错误!未定义书签。
3 确认小组人员构成及职责分工................................ 错误!未定义书签。
4 确认范畴.................................................. 错误!未定义书签。
5 参照文献.................................................. 错误!未定义书签。
6 确认措施及步聚............................................ 错误!未定义书签。
7 辐照确认旳实行成果........................................ 错误!未定义书签。
8 确认结论.................................................. 错误!未定义书签。
9 验证旳保持................................................ 错误!未定义书签。
10再确认................................................... 错误!未定义书签。
11 有关记录................................................. 错误!未定义书签。
辐照灭菌确认方案1概述本次委外辐照灭菌确认重要根据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》规定，对公司生产旳xxx进行委外辐照灭菌确认，本次确认旳委外辐照灭菌旳确认方为xxxxx有限公司。
辐照灭菌确认方案讲课讲稿
辐照灭菌确认方案#####有限公司研发部###辐照灭菌确认方案验证方案审批表一、验证方案拟订表二、验证方案审核三、验证方案批准批准人（签名）：批准日期：年月日方案执行日期：年月日四、验证执行小组成员目录1.主要内容和适用范围2.辐照剂量测定2.1原理2.2选择SAL和获得产品样品2.3测定初始污染菌2.3.1初始污染菌的计算2.3.2初始污染菌的测定2.3.3校正系数的测定2.3.4产品释出物的检验2.4建立验证剂量2.5完成验证剂量实验2.6建立灭菌剂量3.辐照灭菌加工确认4.验证总结报告书####辐照灭菌确认方案1．主要内容和适用范围本文对于###的灭菌确认过程做了详细描述，确认的内容包括辐照剂量的设定及辐照加工确认。
本方案制定的目的在于证实产品辐照符合ISO11137-2006的要求，灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。
2．辐照灭菌剂量设定2.1原理验证的原理是基于ISO11137方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。
再用验证剂量对产品进行辐照，并测定存活微生物的样品件数，以此来确定最低灭菌剂量（SAL=10-6）。
2.2选择SAL和获得产品样品该产品的SAL选定为10-6，收集常规生产的标准包装产品，于灭菌前对三个批号进行随机抽样，每批至少抽取10个样品，其中取样比例（SIP）为1。
2.3测定初始污染菌2.3.1初始污染菌的计算测定至少30个样品单元的每件样品的初始污染菌并计算，a)三批中的每一批的平均的单元产品初始污染菌（批平均），和b)所有的单元产品平均初始污染菌（总平均初始污染菌）。
ISO11137-2006或GB/T18280-2007中，7.2.1.3.2测定至少30个样品单元的每件样品的初始微污染菌并计算：批平均值和总平均值。
当初始污染菌较低（如小于10）；允许集中检测单独一批中10个单元产品来确定批平均初始污染菌。
将三批产品的每批平均初始污染菌与总平均初始污染菌比较，确定是否有一批平均值是总平均值的两倍或两倍以上。
辐射灭菌剂量设定
7.2.5.步骤4：完成验证剂量实验 7.2.5.1 从一批产品中选择100件产品（步骤4），这批
是生物负载确定（步骤2）产品中的一批或是在常规生 产条件下生产出的产品批。选择生产批时需要考虑产品 支持微生物生长的能力。 7.2.5.2 用验证剂量辐照产品，检测实施的验证剂量， 如果产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%以上，使 用方法1建立灭菌剂量，验证剂量实验应重做。如果产 品接受的最大和最小剂量的算术平均值小于验证剂量的 90%，验证剂量实验可重做。如剂量小于验证剂量的 90%，无菌试验已经实施，而且得到了可接受的结果， 验证剂量实验不必重做。 7.2.5.3 根据GB/T 19973.2（见5.4.1），逐个对每一 件辐照产品做无菌试验并记录阳性数。
3、依照YY 0287，建立无菌医疗器械质量管理体系， 使生物负载有关的产品的生产受控。
除非应用12.1.3.4，剂量审核的最大时间间隔是12个
月。
谢谢
7.2.1.总则
方法1有以下6步。 注： 一个工作例子。 7.2.2.步骤1：选择SAL和取样 7.2.2.1 记录预期使用的产品的SAL。 7.2.2.2 根据5.1、5.2和5.3，从连续3个独立的生产批
中的每一批产品中至少选择10件产品。 7.2.3.步骤2：检测平均生物负载 7.2.3.1 决定在生物负载检测中是否使用一个校正因子。
1、至少连续4次按照先前选定的时间间隔做剂量审核， 且，剂量审核的结果既不能引起剂量增加也不会导致灭菌 剂量重新建立的情况；
2、有数据证明选定的生物负载说明中生物负载的稳
定性超过了上述a)条的相同的时间周期：
1）至少每3个月做一次生物负载测定实验；
ISO1113722006医疗保健产品灭菌辐射灭菌译文
ISO11137-2
9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(24) 9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(27) 9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(29) 9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(31) 10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(32) 10.1 目的和频率………………………………………………………………………………(32) 10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序……………………………………(32) 10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序……………………………………………(35) 11 实例 ………………………………………………………………………………………(38) 11.1 方法1举例 ………………………………………………………………………………(38) 11.2 方法2举例 ………………………………………………………………………………(40) 11.3 方法3举例 ………………………………………………………………………………(46) 11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 … (47) 11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…(48) 11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 ………………………………………(49)
共 49 页， 第 2 页来自ISO11137-2引言 ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一 的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有： a) 得到产品特定的剂量的设定方法 b) 检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证 ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一 些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设 定方法的基础。 方法1和2以及相关的灭菌剂量审核程序使用的源于产品上微生物群在自然状态下的灭活 数据，依据了微生物群灭活的概率模型。当应用各类微生物的混合物构成生物负载时，该概 率模型假定每一类微生物有单独的D10值。在模型中，一指定物品暴露于给定的辐照剂量后 应无菌的概率由辐照前物品上的初始微生物数及它们的D10值决定。这些方法包括用低于灭 菌剂量的辐照剂量照射单元产品并进行无菌试验，这些试验的数据用来预测要达到预定的灭 菌水平（S）所需的剂量。 如果实施剂量设定测试，对s为10-6得到的灭菌剂量≤25kGy，方法1和2也可以用于25kGy 的证明。VDmax方法由Kowalski和Tallentire(1999)提出，这种方法的得出依据仅用于25kGy 的证明。随后的评估包括计算技巧都证明其基本的原理是十分有依据的（Kowalski，Aoshuang 和Tallentire，2000），实施的迹象也证实用VDmax方法证明25kGy对于不同方式的生产和组 装的广泛种类的医疗器械是有效的. 在AAMI的灭菌技术信息报告（医疗卫生产品灭菌-辐照灭菌-证明 25kGy作为灭菌剂量 -VDmax方法 AAMI TIR27: 2001）中已经提到了一种使用VDmax方法来证明 25kGy作为灭菌剂 量的标准化的程序, 本标准中大部分是该报告中描述的方法为基础。VDmax方法是在剂量设 定的方法 1 的基础上诞生的，因此，它高度保留了方法 1 的特征。在类似方式的剂量设定方 法中，它包括了对单元产品实施无菌检验的结果得到低于灭菌剂量的辐照剂量。这些试验的 数据用来证明使用 25kGy获得s为 10-6可行。 为把VDmax方法用于一个预先选择的特定的灭菌剂量的证明，后者的剂量值以kGy表示，并 作为VDmax符号的上标。因而，如证明 25kGy作为灭菌剂量的方法表示为VDmax25。 VDmax15方法和以上所述的VDmax25方法是以同样的原理为基础。试验步骤和VDmax25方法相 同，但是VDmax15方法局限于对平均生物负载≤1.5 的产品。这些试验的数据用来证明使用 15kGy获得s为 10-6可行。 ISO11137 本部分也同时描述了根据 ISO11137-1:2006 第 12 条款实施灭菌剂量审核的方法， 例行实施灭菌剂量的审核可以证实获得要求的 s 的灭菌剂量持续有效。
ISO11137-2-2019译文精品文档71页
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性………………………………………………………………………………( 8)5.2 样品份额………………………………………………………………………………( 9)5.3 取样方式………………………………………………………………………………( 10)5.4 微生物试验……………………………………………………………………………(10 )5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法……………………………………………………………………………(10 )7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序……………………………………………………………………………(18 )8.3 方法2B的程序……………………………………………………………………………(21 )9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(32 )10.1 目的和频率………………………………………………………………………………( 32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例………………………………………………………………………………(38)11.2 方法2举例………………………………………………………………………………(40)11.3 方法3举例………………………………………………………………………………(46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)引言ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有：a)得到产品特定的剂量的设定方法b)检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设定方法的基础。
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法无菌状态是一个绝对的概念，但是要确定一个体系的无菌状态却是一个概率问题。
产品的无菌保证水平是指一个体系经过灭菌操作后达到无菌状态的概率，要确定一个产品的无菌状态，必须要符合欧洲标准EN556的条件，EN556规定无菌保证水平为10-6，即每一百万细菌中有一个存活的概率。
ISO 11137-2-2006中规定了如何确定辐照产品的无菌保证水平。
（医疗器械的灭菌，辐照灭菌，第二部分，灭菌剂量的确认）剂量确认的方法ISO 11137-2-2006中有两种方法来确认灭菌剂量使产品达到某一无菌保证水平，分别是方法一和方法二，下面列出了这两种方法的原理和过程。
方法一方法二可用来确定：为了达到某一无菌保证水平所需的辐照剂量，在这种方法中，我们需要用到一个反映微生物耐受剂量的标准表格。
第一步：测定初始生物负载为了做生物负载分析，至少要分别从三批独立的产品中抽出10个样品进行检测。
生物负载分析必须按照一个经验证的、可行的方法进行分析。
计算出每一批产品的平均生物负载，用30个样品的平均生物负载作为三批样品的总平均生物负载。
如果三批产品中有一批的平均生物负载比总平均生物负载大两倍或两倍以上，就用此批的平均值来做剂量验证，否则，用三批的总平均值来做剂量验证。
第二步：获得验证剂量一旦确定了原始生物负载量，就可以运用ISO 11137-2-2006标准中的参考表格确定达到10-2灭菌水平的剂量，使用该剂量处理100个样品得出的无菌实验结果，可以外推出10-6无菌保证水平对应的剂量是否合适。
使用该参考表格时，产品中实际平均生物负载量应小于或等于表格中列出的生物负载量。
第三步：进行剂量验证试验用参考表格确认的验证剂量辐照100个样品，所用验证剂量的相对误差不得超过±10%，然后将辐照后的产品移入无菌实验室进行无菌检测，每100个样品的无菌检测要独立进行。
样品于30±2℃培养箱中培养14天，对阳性结果进行计数。
辐照灭菌剂量确认报告
辐照灭菌剂量确认报告报告编号：辐照灭菌剂量确定报告产品名称: xxxxxxx产品型号：xxxxxxxxx产品批号：20131030、20140224报告日期： 2014年5月4日目录摘要 (3)方法 (4)结果…………………………………………………………………………………………11资料保存…………………………………………………………………………………………11参考文献…………………………………………………………………………………………11摘要本报告依据ISO11137标准要求，确定医疗器械产品辐照灭菌剂量。
报告通过定义产品族及检测产品中微生物负荷数量，设定在SIP=1.0的情况下产品辐照灭菌加工过程中的验证剂量VDmax25，并通过试验证实验证剂量，进一步证实25.0kGy作为公司产品辐照灭菌剂量，同时，指定最大可接收的剂量值。
本次辐照灭菌确认以公司生产的xxxxx产品为确认对象。
根据ISO11137中剂量设定方法和要求，验证过程中对xxxxx产品连续3批次的产品进行初始污染菌的检验及分析，结果表明，xxxxx产品中的初始污染菌的数量分别为780 cfu/件、860 cfu/件、690 cfu/件，其中回收率为89.93%，校正因子为1.11。
同时根据ISO11137-2：2012VDmax25要求，确定了xxxxx产品的辐照灭菌验证剂量为8.2±10%kGy，并从该产品中独立批号中随机抽取10件样品，用验证剂量进行辐照灭菌，并对验证产品进行无菌检查。
无菌检测无一件产品为阳性，符合ISO11137-2：2012标准的要求。
验证后，并采用25.0kGy辐照剂量对xxxxx产品进行辐照加工，经无菌检验结果显示辐照后的产品无菌检验无一件为阳性结果，符合规定要求。
根据VDmax25用于单批产品的程序，验证了xxxxxx产品在辐照灭菌过程中最低灭菌剂量为25.0kGy，灭菌保证水平（SAL）为10-6。
iso11137-1医疗保健产品-辐照灭菌-医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制(中文版)
国际标准ISO11737-1(第1版 2006.4.15)医疗保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制参考号ISO11137-1:2006E前言 (iii)引言 (iv)1.范围 (1)2.引用标准 (1)3. 术语和定义 (1)4.质量体系要素 (4)4.1文件 (4)4.2 管理职责 (5)4.3 产品实现 (5)4.4 测量,分析和改进--不合格产品控制 (5)5.灭菌介质特性 (5)5.1 灭菌介质 (5)5.2 微生物效应 (5)5.3 材料效应 (5)5.4 环境条件 (5)6 过程和设备特性 (5)6.1 过程 (5)6.2 设备 (5)7 产品定义 (6)8 过程定义 (6)8.1 建立最大可接受剂量 (6)8.2 建立灭菌剂量 (6)8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量 (7)8.4 辐照源之间最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的变化 (7)9. 验证 (7)9.1 安装鉴定 (7)9.2 运行鉴定 (7)9.3 性能鉴定 (8)9.4 验证的复核和批准 (8)10.常规监测和控制 (8)11. 灭菌后的产品放行 (9)12.维护过程的有效性 (9)12.1 持续有效性的证明 (9)12.2再校准 (11)12.3 设备的维护 (11)12.4 设备再鉴定 (11)12.5 变化的评估 (11)附录A(提示性)指南 (12)参考文献ISO(国际标准化组织)是由各国标准化团体(ISO成员团体)组成的世界性的联合会.制定国际标准的工作通常由ISO的技术委员会完成,各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣,均有权参加该委员会的工作.与ISO保持联系的各国际组织(官方的或非官方的)也可参加有关工作.在电工技术标准化方面,ISO与国际电工委员会(IEC)保持密切合作关系.国际标准是根据ISO/IEC指令第2部分中所颁布的规则起草的技术委员会的主要任务是起草国际标准. 由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决,国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过.使用者应用注意,标准中某些内容可能会属于某些专利. ISO不承担识别部分或全部专利的责任.ISO11137-1 由ISO/TC 198,保健产品灭菌委员会起草.这个第一版,和ISO11137-2,-3一起作废并取代ISO11137:1995.ISO11137 包括以下几部分,总标题是"医疗保健产品灭菌-辐照灭菌"第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,验证和常规控制第2部分:建立灭菌剂量第3部分:剂量测量指南.无菌医疗器械是指没有存活微生物的医疗器械.国际标准规定了灭菌过程的验证的常规控制方面的要求,当需要提供无菌医疗器械时,灭菌前器械上的外来微生物数量应达到最小.尽管如此,在符合质量体系(例如,ISO13485)要求的标准生产环境中生产的医疗器械上在灭菌前会存在微生物,虽然数量很小.这些器械是非无菌的.灭菌的目的是灭活微生物污染,从而将非无菌器械转变为无菌器械.通过物理或化学方法对医疗器械灭菌来杀灭一单纯菌落的微生物的动力学特性可以用存活微生物数量和使用用灭菌剂进行灭菌的程度之间的指数关系来表示;这意味着无论经过多大程度的处理,微生物必然有一定概率存活.对于一个给定的处理过程,存活概率由微生物的数量,它的抗性和处理时有机物所处的环境来测得.这也决定了无法保证经过灭菌的医疗器械总体中的每一个都无菌,经过处理的整体的无菌性,以一个器械上微生物存活的概率来定义.ISO11137 此部分描述了对具有适当数量微生物活性的医疗器械进行辐照灭菌的过程的要求(如适用).另外,符合此要求可以确保此过程可靠且具有重现性,这样可以以合理的确信度进行预测,经过灭菌后产品上有微生物存活的概率达到很小的水平.对此概率的规定由法规机构负责,国家之间也不相同.(见,EN556-1和ANSI/AAMI ST67)用于设计开发,生产,安装和服务的质量体系的一般性要求参照ISO 9001,针对医疗器械生产的特定要求参照ISO13485.质量体系的标准中认可某些用于生产或再加工的特殊过程,其有效性不能通过结果检测和产品检测完全确认.灭菌就是这样一个过程.因此,灭菌过程需要经过确认来能使用,并且其灭菌的性能需要经过日常监控,设备需要进行维护.适当确认的,准确控制的灭菌过程并不是提供产品无菌可靠性保证并使其适合于最终使用的的唯一因素,以下几个因素也应该考虑在内:a)进厂原材料或配件的微生物状态;b)任何用于产品的清洁和消毒过程的确认和常规控制;c)产品生产,组装和包装所处的环境的控制;d)设备和工艺的控制;e)人员及其卫生的控制;f)产品包装形式和材料;g)产品储存的条件;ISO11137此部分描述了确保与辐照灭菌过程相关的活动准确进行的要求.这些活动以文件形式工作程序进行描述,用以证明辐射过程可以在使用规定限度内的剂量进行辐射时能持续提供无菌产品.这些要求是ISO11137要求遵守的标准性部分.提示性附录中给出的指南为非标准性的,不列入审核员的检查表中.指南部分提供的解释和方法被认为是满足要求的适当途径.除了指南中给出的方法,如果其能有效满足ISO11137此部分要求的话,也可以采用.灭菌过程的设计,验证和常规控制包括了一些分开的但又相互影响的活动;例如,校准,维护,产品定义,过程定义,安装鉴定,运行鉴定和性能鉴定.虽然在此部分中,这些活动集中到一起并按照特定的顺序列出,ISO11137并不要这些活动按照这个顺序进行.这些规定的活动不必按照顺序进行,因为设计的验证过程可能要重复进行.可以将不同部分由不同的人或组织分别进行,每个小组进行一项或几项活动.ISO11137并没有具体要求由谁或哪个组织来进行这些活动.保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制1 范围1.1 ISO11137此部分说明了医疗器械辐射灭菌过程的设计,验证和常规控制的要求.注:虽然此部分将范围限制为医疗器械,但如果适用的话,其要求和指南也可用于其他产品或设备.此部分包括了使用下列辐照源的辐照过程:a)放射核C0 60 和Cs 137b)电子加束器产生的电子束或c)X-射线加速器产生的光束1.2 此部分的要求不适用于杀灭引发海绵体类脑病(spongiform encephalopathies)(例如绵羊疯痒病,牛海绵脑病和Creutzfeld-Jakob disease) 的微生物,有些国家对处理可能污染了这些微生物的材料有专门的推荐方法.注:例如,可参照,ISO22442-1,ISO22442-2 和ISO 22442-3.1.2.1此部分并没有将医疗器械判定为无菌的细节要求.注:应考虑地区或国家将器械判定为"无菌"的要求.例如,可参照EN 556-1或ANSI/AAMI ST 67.1.2.2 此部分并没有规定用于医疗器械生产全过程的控制的质量体系.注:ISO11137并没有规定生产中的整个质量体系,仅仅将质量体系中控制灭菌过程最必须的一些条款在本文中适当位置作为参考标准引用(特别参照,第4条)还需要考虑到控制医疗器械生产各阶段(包括灭菌过程)的质量管理体系的标准(见ISO13485).地区或国家医疗器械法规可能要求实施一套完整的质量体系以及要求第三方对体系进行评估.1.2.3 ISO11137此部分不要求在辐照灭菌验证和监测中使用微生物指示物,也没有要求按照药典要求进行无菌试验来进行产品放行.1.2.4 此部分没有与灭菌设施设计和操作相关的职业安全方面的要求.注:需要考虑到,有些国家会下发一些关于辐射灭菌方面的职业安全方面的规定.1.2.5 此部分不包括对已使用或再处理的器械进行灭菌的要求.2 引用标准以下参考文件对于本标准的执行必不可少.对于标明日期的参考文件,只有引有的版本适用.对于未注明日期的文件,其最新版及修订版适用.ISO 10012-1 质量体系对于测量仪器的要求--第1部分:测量仪器的度量确认系统ISO 11137-2:2006 医疗保健产品的灭菌-辐射灭菌-第2部分:建立灭菌剂量ISO 11737-1,医疗器械的灭菌--微生物方法--第1部分:产品上微生物菌落的测定ISO 11737-2,医疗器械的灭菌--微生物方法--第2部分:灭菌过程验证中用到的无菌试验ISO 13485:2003 ,医疗器械--质量体系---用于法规的要求3 术语和定义对于使用此文件,以下术语和定义适用.3.1 吸收剂量/剂量对某种材料单位质量上给予的电离辐射能量的数量注1: 吸收剂量的单位是格瑞(Gy),1Gy相当于1J/kg 的吸收量.注2: ISO11137中,剂量指的是吸收剂量3.2 生物负载产品或无菌屏障系统上的存活微生物的菌落数3.3 生物指示剂包含了已知其对特定灭菌过抗性的存活微生物的测试系统3.4 校准用于在特定条件下建立针对同一个量,测量仪器或测量系统指示的数值和标准生成的对应数值之间关系的一系列操作3.5变更控制对产品或程序的更改建议的适用性进行的评估和测试3.6 纠正减少已发现的不合格的措施.注:纠正可以和纠正措施一起实行.注2:纠正措施是用来预防再发生,而"预防措施"是用来阻止发生.注3:纠正和纠正措施之间有区别.3.8 D值/D10值在规定条件下将测试微生物的数量杀灭90%所用的时间或剂量.注:ISO11137系列中,D值指的是减少90%所需的辐照剂量.3.9 设计(development)建立参数的行为3.10 剂量分布测试在指定条件下辐照的材料上剂量分布和变化的测量3.11剂量计可用于测量给定系统的吸收剂量的对辐照具有可重复可测量响应的设备3.12 剂量测定(法)使用剂量计对吸收剂量进行测量3.13 建立通过理论估计并用实验确认来决定.3.14 误差一个或多个参数超出指定的公差范围3.15 医疗保健产品医疗器械,体外(试管内)诊断医疗器械或者医药产品,包括生物制药.3.16安装鉴定(IQ)得到设备按要求提供并安装的证据,并将其形成文件的过程.3.17辐照容器产品在辐照装置内传输时的承载物.3.18辐照装置操作者负责辐射产品的公司或团体3.19 最大可接受剂量在过程参数中给予的可用于指定产品而不影响其安全,质量和性能的是高剂量.3.20医疗器械由制造商设计,单独或者组合起来用于人类的,不以药理学,免疫学或代谢手段作为其主要作用于人体的手段,而是使用这些方法进行辅助的,实现以下一个或几个目的器械,仪器,器具,机器,用具,植入物,体外试剂,校正器,软件,材料或类似或者相关的物品:---疾病的诊断,预防,监测,治疗或缓解的目的;---创伤的诊断,监测,治疗,缓解或补偿的目的;---解剖学或生理学过程的调查,替代,调节或支持的目的;---支持或延续生命;---妊娠控制;---医疗器械的消毒;---通过对从人体取得的样本进行例外检查的方法为医疗目的提供信息;注:这个来自ISO13485:2003的定义已经被全球协调任务组(GHTF2002)改进了.3.21 微生物微小尺寸的实体,包括细菌,真菌,原生动物和病毒注:对于灭菌过程的确认的控制来说,具体的标准可能不要求证明灭菌过程对以上所说的所有类型的微生物的杀灭效果.3.22 运行鉴定(OQ)用于获得已安装的设备在按照操作规程进行操作时运行在预定的限度内的证据并形成文件的过程.3.23 性能鉴定(PQ)获得设备按照操作规程进行安装和运行时,性能持续符合预定标准并生产出符合要求的产品的证据并形成文件的过程3.24 预防措施消除可能产生不合格或不希望发生的情况的原因的措施注1:可能有多于一个产生不合格的原因注2:预防措施是用于防止发生,而纠正措施是用于防止再发生.3.25 初始制造商对于医疗器械的设计,制造,以及其投放市场后的安全和性能负责的团体.3.26 过程中断辐照过程有意或无意的停止3.27 过程参数为一个可变过程指定的数值.注1:灭菌过程的规范包括过程参数及其允差.3.28过程变量灭菌过程中,其改变会引起微生物效应改变的条件.例如:时间,温度,压力,浓度,湿度,波长.3.29 处理类一组可以一起灭菌的不同产品注1 处理类的划分,可以根据,成分,密度或剂量需求等.3.30 产品过程的结果注: 对于灭菌标准来说,产品指的是实体,可以是原材料,中间体,子装配件或医疗保健产品.3.31 产品族可以实施同样灭菌剂量的一组产品3.32 再鉴定为了确认特定过程持续可接受而再次进行部分验证.3.33 服务设备功能实现所需的来源于外部的供应.例如:电力,水,压缩空气,排水3.34 规范(specfication)经过批准的对要求进行规定的文件.3.35 指定在批准的文件中详细规定3.36无菌的没有存活微生物3.37无菌没有存活微生物的状态注:实际上,无法证实(存在)绝对的无菌状态.3.38 无菌保证水平(SAL)灭菌后一件物品上有一个微生物存活的概率.注:SAL采用数量值表示,通常为10-6或10-3.当这些数量值用于无菌保证时,SAL 10-6具有较小的数值,但是比SAL 10-3提供更高的无菌保证.3.39灭菌确认的使产品无存活微生物的过程.注:在灭菌过程中,微生物灭活的本质是指数的,因此单个产品上微生物的存活用概率的形式表示.虽然这个概率可以降到很低的值,但永远不会降到0.3.40 灭菌剂量达至指定的无菌要求所需的最小剂量.3.41 灭菌过程达到指定的无菌要求所需的一系列活动和操作.注: 这一系列的活动包括产品的预处理(如需要),在规定的条件下接触灭菌介质和必要的后期处理.不包括任何灭菌前的清洁,消毒和包装的操作.3.42 灭菌介质具有足够的微生物活性,能够在指定条件下形成无菌状态的物理或化学的实体,或实体的组合,3.43 无菌检测试验(test for sterility)官方药典上规定的对灭菌后产品进行的一种技术操作.3.44 无菌试验(test of sterility)作为设计,验证或再确认的一部分的用于检测产品或产品部分上存在或不存在微生物的技术操作.3.45 传输剂量(transit dose)产品或辐射源从无辐射位置传送到有辐射位置(或反过来)的过程中吸收剂量.3.36 测量的不确定性用于表示可以合理归因于被测物理量的数值偏离特性的,与测量结果有关的的参数.3.47 验证用于获得,记录和解释确定一个过程能持续生产符合预定要求的产品所需的证据的,文件化的程序.4.质量体系要素4.1 文件4.1.1 应制定设计,验证,常规控制和产品放行的程序.4.1.2 文件和记录应该由指定的人审核和批准.文件和记录应该按照ISO13485适用的条款进行控制.4.2 管理责任4.2.1 执行并满足此部分要求的责任和权力应指定.责任应该指定到能胜任的人(符合ISO13485适用条款)4.2.2如果此部分的要求分别由单独的质量管理部门实行,应指出每个部门的责任和权力. 4.3产品实现4.3.1 应指定采购程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.2 应指定产品鉴别和追溯程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.3 应指定一个符合ISO13485或ISO 10012-1相关条款要求的体系,用于仪器的校准,包括用于测试目的的符合ISO11137要求的仪器4.3.4 用于灭菌过程设计,验证和常规控制的剂量系统的测结果应能追溯到国家或国际标准,必须知道其不确定度等级.4.4 测量,分析和改进--不合格产品的控制应指定被认定为不合格的产品的控制,纠正,纠正措施和预防措施的程序.这些程序应符合ISO13485适用的条款.5. 灭菌剂特性5.1 灭菌剂特性5.1.1 应指定用于灭菌过程的辐射类型.5.1.2对于电子或X-射线,电子束的能量级应指定.如果电子能量级超过10M电子伏或者用于产生X-射线的电子的能量级超过5M电子伏,应估计在产品上有放射能降低的可能性. 估计结果和原理应形成文件.5.2微生物效果(effectiveness)文献中已对辐射灭活微生物和灭菌过程辐射的使用方面进行了全面的描述.文献中说明了这个过程的变量如何影响微生物的灭活.ISO11137此部分没有要求参考微生物灭活的一般知识.5.3材料影响(effects)用于生产医疗器械的多种材料的辐射效果应该在文件中全面描述,而且随后的文件应该对要辐射灭菌的设计或改进的医疗器械的参数作出规定.ISO11137此部分不要求研究材料影响,但要求研究产品上的辐射效果.5.4 环境因素应该估计辐射灭菌过程对环境的潜在影响,并确定保护环境的措施.应对这个评估(包括可能的影响,如有)形成文件,并指定,实行控制措施(如果已确定).6.过程和设备特性6.1 过程过程变量应确定,监测和控制变量的方法应指定.6.2 设备6.2.1 辐射装置和操作方法应指定.辐照装置的使用规范应修订(如有必要),并在寿命期内保存.6.2.2 用于控制和监测整个过程的软件应按照质量体系的要求准备.并提供文件性的证据证明软件符合设计目的.6.2.3 对于伽玛装置,至少需要有以下说明:a)辐照装置及其特性;b)放射核的类型及活度,伽玛源的几何形状;c)厂房布局(premises ,pl特指),包括辐照装置的位置;d)未辐照产品和辐照产品的隔离方法;e)相关的传送带系统的结构和操作方式;f)传送带路径和速度范围;g)辐照容器的尺寸,材料和结构的种类;h)操作和维护辐照装置的方法及相关传送带;i)指示伽玛源位置的方法;j)如果过程计时器或传送系统故障,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统的方法;k)如果伽玛源不在预期位置,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统或识别受影响的产品的方法;6.2.4 对于电子辐照装置应该有以下说明:(略)6.2.5 对于X-射线辐照装置应该有以下说明:(略)7 产品定义7.1 应指定要灭菌的产品(包括包装材料)7.2 应指定产品,产品包装或包装内产品的摆放方式的变化.7.3 应指定并应用保证系统以确保将要灭菌的产品的状态及生物负荷受到控制,以确保灭菌过程的有效性不受影响.系统的有效性需经证实,应该包括生物负荷的检测(ISO11737-1)7.4 如果建立一个产品族的灭菌剂量,应该符合定义产品族的要求(ISO11137-2:2006,第4条) 7.5 如果常规处理中使用处理类,应评估产品是否符合标准,是否可以包含在一个处理类.评估应包括对影响到产品上实施剂量和处理参数的与产品有关的变量的考虑.应对评估结果进行记录.7.6 应定期复核将产品划分在同一处理类的评估标准并对构成一个处理类的产品组进行复核.复核结果应该记录.8.过程定义8.1 建立最大可接受剂量8.1.1 应建立产品的最大可接受剂量.当产品用最大可接受剂量处理里,产品应在其规定寿命期内符合其特有功能要求.8.1.2 建立最大可接受剂量的基本技术要求应该包括以下几点:a)能够对产品预期功能进行评估的设备;b)代表日常生产状况的产品;c)能够精确和准确实施所需剂量的适用的辐射源;8.2 建立灭菌剂量8.2.1 应建立产品的灭菌剂量8.2.2 应采用a)或b)的方法,建立灭菌剂量:a)已知生物负荷的数目和(或)对辐照的抗性,并用于设定灭菌剂量;注: 设定灭菌剂量的方法及其适用的状况详细请见ISO11137-2:2006,第6.1条.b)选用25kGy或15kGy,并进行证明.采用此方法时,初始制造商应有证据表明所选用的剂量能够达到指定的无菌要求.注:用于证明灭菌剂量的方法VDmax25和VDmax15,及其适用状况详见ISO11137-2:20006,第6.2条.这种方法限于SAL为10-6.8.2.3建立灭菌剂量的基本技术要求如下:a)一个有资格根据ISO11737-1进行微生物负荷检测和根据ISO11737-2进行无菌实验的微生物实验室.b)代表正常生产状况的产品;c)能够精确和准确地实施指定剂量的合适的辐射源;注:辐射灭菌剂量测量系统部分参照ISO11137-3/8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量应指定产品的灭菌剂量和最大可接受剂量8.4 不同辐射源之间的最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的偏差8.4.1 最大可接受剂量的偏差当最大可接受剂量从一个最初建立时使用的辐照源变到另外的辐照源时,应该进行评估以证实两个辐照源之间的差异不会影响到剂量的有效性.应将这一评估形成文件并记录下结果.8.4.2验证剂量和灭菌剂量的转移8.4.2.1验证剂量或灭菌剂量从最初建立时的辐射源换到另一个辐照源而发生变化是不允许的,除非:a)有力的资料证明两个辐照源的操作差异不会对微生物效应产生影响;或b)适用8.4.2.2或8.4.2.38.4.2.2 对于不含液体水的产品,验证剂量或灭菌剂量的变化允许以下情况:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)一个电子加速器到另一个电子加速器或c)一个X-射线生成器到另一个X-射线生成器;8.4.2.3 对含有液态水的产品,验证剂量允许在以下装置之间转移:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)同样操作条件下的两个电子辐射源;或c)同样操作条件下的两个X-射线源9.验证9.1 安装确认9.1.1 应指定辐照装置及相关传送系统的操作规程.9.1.2 过程和辅助设备,包括使用的软件,应该经过测试以确认符合设计规范.测试方法应该形成文件,并记录结果.9.1.3 安装过程中对辐照装置进行的任何改动必须形成文件.9.1.4 对于伽玛辐照装置,应记录下源的活度,源的单个组件的位置.9.1.5 对于电子束辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.1.6 对于X-射线辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.2 运行确认(OQ)9.2.1 运行确认前,应进行仪器的校准,包括对用于监测,控制,显示或记录的设备进行测试. 9.2.2 运行确认,是通过对能够代表正常灭菌过程的产品的均一材料进行辐照,来证明设备能够按照指定的灭菌过程的要求,实施范围内的剂量.9.2.3 应进行剂量分布图绘制(dose mapping),以检测辐照设备的剂量分布和剂量变化.注:可参照ISO11137-3 进行剂量分布图绘制.9.2.4 剂量分布图绘制时,应用同密度材料装填辐照容器至设计的最高限度.使用剂量计来检测材料不同深度的剂量.绘制过程中,应该在辐照装置内放入足够数量辐照容器(所装材料与进行剂量图绘制的那个容器相同),这样才能够有效模拟满载时的状况.9.2.5 应对足够数量的辐照容器进行剂量分布图绘制,以检测不同辐照容器之间的剂量分布和剂量值变化的差异.9.2.6 如果有多于一个传输通道,应对产品可能使用的每个通道进行剂量分布图的绘制.9.2.7 应检测过程中断对剂量的影响并记录.9.2.8 剂量分布图的记录应该包括对辐照容器的描述,辐照容器的运行条件,所使用的材料,剂量的测量和得出的结论.9.2.9 对于伽玛辐照容器,应指出,计时设定,传送带速度和剂量之间的关系.9.2.10 对于电子束和X-射线辐照装置,电子束特性的变化在分布图测试过程中应在灭菌器规范要求的限度内.9.2.11 对于电子束和X-射线辐照装置,应建立(电子,光)束,传送带速度和剂量之间的关系. 9.3 性能确认(PQ)9.3.1 剂量分布图绘制时,产品在辐照容器内应按照指定装载模式放置,以便:a)识别最大和最小剂量的位置和数量大小;b)检测出最大(和最小)剂量与常规监测剂量之间的关系(比值);c)辐照容器的描述(如果辐照装置内使用了多种类型的辐照容器)d)传输通道的描述(如里使用了多个传输通道);9.3.3 应对每种处理类建立剂量分布图9.3.4 如果日常过程中会遇到半装容器的情况,应对以下影响进行检测并记录:a)在(这个)辐照容器内的剂量分布;b)一起灭菌的其他辐照容器的剂量值和剂量分布情况;9.3.5 剂量分布图绘制时,应使用足够数量的有代表性的辐照容器,以检测容器之间的剂量变化9.3.6 剂量分布图绘制时,应对每一条可能用于指定产品灭菌的通道进行试验.9.3.7 对于伽玛和X-射线辐照装置,应进行剂量分布图绘制,以确定能与进行剂量分布测试的产品一起处理的产品或产品类.应检测不同密度产品上的剂量影响,以确定可以一起处理的产品.9.3.8 剂量分布图的记录应该包括辐照容器,装载模式,传输通道,辐照容器运行条件,剂量和测量和结论.9.4 验证的复核和批准9.4.1 安装确认,运行确认和性能确认中得到的信息应该进行复核.复核结果形成记录.9.4.2 应对信息及其复核制定过程规范.9.4.3 对于伽玛辐照,过程规范应包括:a)对包装产品的描述,包括尺寸,密度,包装内产品的方向和可接受的变动;b)辐照容器内产品的装载模式;c)所使用的传送通道;d)最大可接受剂量;e)灭菌剂量;f)对于支持微生物生长的产品,应指定生产和灭菌完成之间最大时间间隔g)常规剂量监控点;h)监测点剂量与最大剂量(最小剂量)的关系;i)对于在辐射区域内有多种暴露方式的产品,应描述任何可能的变向.9.4.4 对于电子束和X-射线辐照,过程规范应包括(略)10. 常规监测和控制10.1 应指定灭菌前,灭菌中和灭菌后的产品搬运和保持产品完整性的规程.10.2 应建立产品接收,装载,卸载,搬运和放行全过程的,用于计数产品和检验产品数量的系统.。
ISO11137-2-2006译文
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)引言ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有：a)得到产品特定的剂量的设定方法b)检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设定方法的基础。
辐照灭菌与确认
Whiteby et al.
26
27
一批10个 二批10个 Average Bioburden 三批10个
BIOBURDEN
28
Average Bioburden
SAL 10-2
SAL 10-6
29
验证灭菌剂量(微生物的抗性确保)
按照SAL10-2 灭菌剂量,灭菌100个样品,检测产 品上的微生物含量. 如果<2个样品有菌,接受 如果3和4个样品有菌,排除操作因素后重做.如 果确认必须提高剂量. 如果5个以上,最好停止灭菌,重新考虑其他方 法.
21
六、辐照灭菌的研究思路
对产品本身和包装进行研究
确认灭菌剂量
灭菌过程的验证
灭菌剂量的审核
22
七、辐照剂量设定
目前有三种确定的方法：
方法一
方法二
固定剂量（最新）
BB>0.1
BB>0
BB<1000 BB<1.5
25 VDMAX 15 VDMAX
sulzer medica to pay 1 billion to recipiernts of faulty artificial 辐照灭菌产品没有达到无菌，从而导致飞利浦召回1亿英镑的医疗用品。
5
2.2 辐照灭菌：穿透力强，温度和湿度没有要 求，尤其是γ 射线灭菌。但稳定性稍差，价格 较贵（目前主要决定因素）。 辐照灭菌唯一决定因素就是灭菌时间。
6
据相关文献介绍,在发达国 家大概有60%的医疗器械都 采用辐射灭菌,并且欧盟和 美国FDA对许多一次性医疗 产品都禁止或不推荐使用环 氧乙烷灭菌。 北京市的无菌医疗器械产品 大部分采用环氧乙烷灭菌, 占83%,辐射灭菌占15%,其 他占2%。这与国外的情况 形成了鲜明的对比。
iso11137-1医疗保健产品-辐照灭菌-医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制(中文版)
国际标准ISO11737-1(第1版 2006.4.15)医疗保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制参考号ISO11137-1:2006E前言 (iii)引言 (iv)1.范围 (1)2.引用标准 (1)3. 术语和定义 (1)4.质量体系要素 (4)4.1文件 (4)4.2 管理职责 (5)4.3 产品实现 (5)4.4 测量,分析和改进--不合格产品控制 (5)5.灭菌介质特性 (5)5.1 灭菌介质 (5)5.2 微生物效应 (5)5.3 材料效应 (5)5.4 环境条件 (5)6 过程和设备特性 (5)6.1 过程 (5)6.2 设备 (5)7 产品定义 (6)8 过程定义 (6)8.1 建立最大可接受剂量 (6)8.2 建立灭菌剂量 (6)8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量 (7)8.4 辐照源之间最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的变化 (7)9. 验证 (7)9.1 安装鉴定 (7)9.2 运行鉴定 (7)9.3 性能鉴定 (8)9.4 验证的复核和批准 (8)10.常规监测和控制 (8)11. 灭菌后的产品放行 (9)12.维护过程的有效性 (9)12.1 持续有效性的证明 (9)12.2再校准 (11)12.3 设备的维护 (11)12.4 设备再鉴定 (11)12.5 变化的评估 (11)附录A(提示性)指南 (12)参考文献ISO(国际标准化组织)是由各国标准化团体(ISO成员团体)组成的世界性的联合会.制定国际标准的工作通常由ISO的技术委员会完成,各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣,均有权参加该委员会的工作.与ISO保持联系的各国际组织(官方的或非官方的)也可参加有关工作.在电工技术标准化方面,ISO与国际电工委员会(IEC)保持密切合作关系.国际标准是根据ISO/IEC指令第2部分中所颁布的规则起草的技术委员会的主要任务是起草国际标准. 由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决,国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过.使用者应用注意,标准中某些内容可能会属于某些专利. ISO不承担识别部分或全部专利的责任.ISO11137-1 由ISO/TC 198,保健产品灭菌委员会起草.这个第一版,和ISO11137-2,-3一起作废并取代ISO11137:1995.ISO11137 包括以下几部分,总标题是"医疗保健产品灭菌-辐照灭菌"第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,验证和常规控制第2部分:建立灭菌剂量第3部分:剂量测量指南.无菌医疗器械是指没有存活微生物的医疗器械.国际标准规定了灭菌过程的验证的常规控制方面的要求,当需要提供无菌医疗器械时,灭菌前器械上的外来微生物数量应达到最小.尽管如此,在符合质量体系(例如,ISO13485)要求的标准生产环境中生产的医疗器械上在灭菌前会存在微生物,虽然数量很小.这些器械是非无菌的.灭菌的目的是灭活微生物污染,从而将非无菌器械转变为无菌器械.通过物理或化学方法对医疗器械灭菌来杀灭一单纯菌落的微生物的动力学特性可以用存活微生物数量和使用用灭菌剂进行灭菌的程度之间的指数关系来表示;这意味着无论经过多大程度的处理,微生物必然有一定概率存活.对于一个给定的处理过程,存活概率由微生物的数量,它的抗性和处理时有机物所处的环境来测得.这也决定了无法保证经过灭菌的医疗器械总体中的每一个都无菌,经过处理的整体的无菌性,以一个器械上微生物存活的概率来定义.ISO11137 此部分描述了对具有适当数量微生物活性的医疗器械进行辐照灭菌的过程的要求(如适用).另外,符合此要求可以确保此过程可靠且具有重现性,这样可以以合理的确信度进行预测,经过灭菌后产品上有微生物存活的概率达到很小的水平.对此概率的规定由法规机构负责,国家之间也不相同.(见,EN556-1和ANSI/AAMI ST67)用于设计开发,生产,安装和服务的质量体系的一般性要求参照ISO 9001,针对医疗器械生产的特定要求参照ISO13485.质量体系的标准中认可某些用于生产或再加工的特殊过程,其有效性不能通过结果检测和产品检测完全确认.灭菌就是这样一个过程.因此,灭菌过程需要经过确认来能使用,并且其灭菌的性能需要经过日常监控,设备需要进行维护.适当确认的,准确控制的灭菌过程并不是提供产品无菌可靠性保证并使其适合于最终使用的的唯一因素,以下几个因素也应该考虑在内:a)进厂原材料或配件的微生物状态;b)任何用于产品的清洁和消毒过程的确认和常规控制;c)产品生产,组装和包装所处的环境的控制;d)设备和工艺的控制;e)人员及其卫生的控制;f)产品包装形式和材料;g)产品储存的条件;ISO11137此部分描述了确保与辐照灭菌过程相关的活动准确进行的要求.这些活动以文件形式工作程序进行描述,用以证明辐射过程可以在使用规定限度内的剂量进行辐射时能持续提供无菌产品.这些要求是ISO11137要求遵守的标准性部分.提示性附录中给出的指南为非标准性的,不列入审核员的检查表中.指南部分提供的解释和方法被认为是满足要求的适当途径.除了指南中给出的方法,如果其能有效满足ISO11137此部分要求的话,也可以采用.灭菌过程的设计,验证和常规控制包括了一些分开的但又相互影响的活动;例如,校准,维护,产品定义,过程定义,安装鉴定,运行鉴定和性能鉴定.虽然在此部分中,这些活动集中到一起并按照特定的顺序列出,ISO11137并不要这些活动按照这个顺序进行.这些规定的活动不必按照顺序进行,因为设计的验证过程可能要重复进行.可以将不同部分由不同的人或组织分别进行,每个小组进行一项或几项活动.ISO11137并没有具体要求由谁或哪个组织来进行这些活动.保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制1 范围1.1 ISO11137此部分说明了医疗器械辐射灭菌过程的设计,验证和常规控制的要求.注:虽然此部分将范围限制为医疗器械,但如果适用的话,其要求和指南也可用于其他产品或设备.此部分包括了使用下列辐照源的辐照过程:a)放射核C0 60 和Cs 137b)电子加束器产生的电子束或c)X-射线加速器产生的光束1.2 此部分的要求不适用于杀灭引发海绵体类脑病(spongiform encephalopathies)(例如绵羊疯痒病,牛海绵脑病和Creutzfeld-Jakob disease) 的微生物,有些国家对处理可能污染了这些微生物的材料有专门的推荐方法.注:例如,可参照,ISO22442-1,ISO22442-2 和ISO 22442-3.1.2.1此部分并没有将医疗器械判定为无菌的细节要求.注:应考虑地区或国家将器械判定为"无菌"的要求.例如,可参照EN 556-1或ANSI/AAMI ST 67.1.2.2 此部分并没有规定用于医疗器械生产全过程的控制的质量体系.注:ISO11137并没有规定生产中的整个质量体系,仅仅将质量体系中控制灭菌过程最必须的一些条款在本文中适当位置作为参考标准引用(特别参照,第4条)还需要考虑到控制医疗器械生产各阶段(包括灭菌过程)的质量管理体系的标准(见ISO13485).地区或国家医疗器械法规可能要求实施一套完整的质量体系以及要求第三方对体系进行评估.1.2.3 ISO11137此部分不要求在辐照灭菌验证和监测中使用微生物指示物,也没有要求按照药典要求进行无菌试验来进行产品放行.1.2.4 此部分没有与灭菌设施设计和操作相关的职业安全方面的要求.注:需要考虑到,有些国家会下发一些关于辐射灭菌方面的职业安全方面的规定.1.2.5 此部分不包括对已使用或再处理的器械进行灭菌的要求.2 引用标准以下参考文件对于本标准的执行必不可少.对于标明日期的参考文件,只有引有的版本适用.对于未注明日期的文件,其最新版及修订版适用.ISO 10012-1 质量体系对于测量仪器的要求--第1部分:测量仪器的度量确认系统ISO 11137-2:2006 医疗保健产品的灭菌-辐射灭菌-第2部分:建立灭菌剂量ISO 11737-1,医疗器械的灭菌--微生物方法--第1部分:产品上微生物菌落的测定ISO 11737-2,医疗器械的灭菌--微生物方法--第2部分:灭菌过程验证中用到的无菌试验ISO 13485:2003 ,医疗器械--质量体系---用于法规的要求3 术语和定义对于使用此文件,以下术语和定义适用.3.1 吸收剂量/剂量对某种材料单位质量上给予的电离辐射能量的数量注1: 吸收剂量的单位是格瑞(Gy),1Gy相当于1J/kg 的吸收量.注2: ISO11137中,剂量指的是吸收剂量3.2 生物负载产品或无菌屏障系统上的存活微生物的菌落数3.3 生物指示剂包含了已知其对特定灭菌过抗性的存活微生物的测试系统3.4 校准用于在特定条件下建立针对同一个量,测量仪器或测量系统指示的数值和标准生成的对应数值之间关系的一系列操作3.5变更控制对产品或程序的更改建议的适用性进行的评估和测试3.6 纠正减少已发现的不合格的措施.注:纠正可以和纠正措施一起实行.注2:纠正措施是用来预防再发生,而"预防措施"是用来阻止发生.注3:纠正和纠正措施之间有区别.3.8 D值/D10值在规定条件下将测试微生物的数量杀灭90%所用的时间或剂量.注:ISO11137系列中,D值指的是减少90%所需的辐照剂量.3.9 设计(development)建立参数的行为3.10 剂量分布测试在指定条件下辐照的材料上剂量分布和变化的测量3.11剂量计可用于测量给定系统的吸收剂量的对辐照具有可重复可测量响应的设备3.12 剂量测定(法)使用剂量计对吸收剂量进行测量3.13 建立通过理论估计并用实验确认来决定.3.14 误差一个或多个参数超出指定的公差范围3.15 医疗保健产品医疗器械,体外(试管内)诊断医疗器械或者医药产品,包括生物制药.3.16安装鉴定(IQ)得到设备按要求提供并安装的证据,并将其形成文件的过程.3.17辐照容器产品在辐照装置内传输时的承载物.3.18辐照装置操作者负责辐射产品的公司或团体3.19 最大可接受剂量在过程参数中给予的可用于指定产品而不影响其安全,质量和性能的是高剂量.3.20医疗器械由制造商设计,单独或者组合起来用于人类的,不以药理学,免疫学或代谢手段作为其主要作用于人体的手段,而是使用这些方法进行辅助的,实现以下一个或几个目的器械,仪器,器具,机器,用具,植入物,体外试剂,校正器,软件,材料或类似或者相关的物品:---疾病的诊断,预防,监测,治疗或缓解的目的;---创伤的诊断,监测,治疗,缓解或补偿的目的;---解剖学或生理学过程的调查,替代,调节或支持的目的;---支持或延续生命;---妊娠控制;---医疗器械的消毒;---通过对从人体取得的样本进行例外检查的方法为医疗目的提供信息;注:这个来自ISO13485:2003的定义已经被全球协调任务组(GHTF2002)改进了.3.21 微生物微小尺寸的实体,包括细菌,真菌,原生动物和病毒注:对于灭菌过程的确认的控制来说,具体的标准可能不要求证明灭菌过程对以上所说的所有类型的微生物的杀灭效果.3.22 运行鉴定(OQ)用于获得已安装的设备在按照操作规程进行操作时运行在预定的限度内的证据并形成文件的过程.3.23 性能鉴定(PQ)获得设备按照操作规程进行安装和运行时,性能持续符合预定标准并生产出符合要求的产品的证据并形成文件的过程3.24 预防措施消除可能产生不合格或不希望发生的情况的原因的措施注1:可能有多于一个产生不合格的原因注2:预防措施是用于防止发生,而纠正措施是用于防止再发生.3.25 初始制造商对于医疗器械的设计,制造,以及其投放市场后的安全和性能负责的团体.3.26 过程中断辐照过程有意或无意的停止3.27 过程参数为一个可变过程指定的数值.注1:灭菌过程的规范包括过程参数及其允差.3.28过程变量灭菌过程中,其改变会引起微生物效应改变的条件.例如:时间,温度,压力,浓度,湿度,波长.3.29 处理类一组可以一起灭菌的不同产品注1 处理类的划分,可以根据,成分,密度或剂量需求等.3.30 产品过程的结果注: 对于灭菌标准来说,产品指的是实体,可以是原材料,中间体,子装配件或医疗保健产品.3.31 产品族可以实施同样灭菌剂量的一组产品3.32 再鉴定为了确认特定过程持续可接受而再次进行部分验证.3.33 服务设备功能实现所需的来源于外部的供应.例如:电力,水,压缩空气,排水3.34 规范(specfication)经过批准的对要求进行规定的文件.3.35 指定在批准的文件中详细规定3.36无菌的没有存活微生物3.37无菌没有存活微生物的状态注:实际上,无法证实(存在)绝对的无菌状态.3.38 无菌保证水平(SAL)灭菌后一件物品上有一个微生物存活的概率.注:SAL采用数量值表示,通常为10-6或10-3.当这些数量值用于无菌保证时,SAL 10-6具有较小的数值,但是比SAL 10-3提供更高的无菌保证.3.39灭菌确认的使产品无存活微生物的过程.注:在灭菌过程中,微生物灭活的本质是指数的,因此单个产品上微生物的存活用概率的形式表示.虽然这个概率可以降到很低的值,但永远不会降到0.3.40 灭菌剂量达至指定的无菌要求所需的最小剂量.3.41 灭菌过程达到指定的无菌要求所需的一系列活动和操作.注: 这一系列的活动包括产品的预处理(如需要),在规定的条件下接触灭菌介质和必要的后期处理.不包括任何灭菌前的清洁,消毒和包装的操作.3.42 灭菌介质具有足够的微生物活性,能够在指定条件下形成无菌状态的物理或化学的实体,或实体的组合,3.43 无菌检测试验(test for sterility)官方药典上规定的对灭菌后产品进行的一种技术操作.3.44 无菌试验(test of sterility)作为设计,验证或再确认的一部分的用于检测产品或产品部分上存在或不存在微生物的技术操作.3.45 传输剂量(transit dose)产品或辐射源从无辐射位置传送到有辐射位置(或反过来)的过程中吸收剂量.3.36 测量的不确定性用于表示可以合理归因于被测物理量的数值偏离特性的,与测量结果有关的的参数.3.47 验证用于获得,记录和解释确定一个过程能持续生产符合预定要求的产品所需的证据的,文件化的程序.4.质量体系要素4.1 文件4.1.1 应制定设计,验证,常规控制和产品放行的程序.4.1.2 文件和记录应该由指定的人审核和批准.文件和记录应该按照ISO13485适用的条款进行控制.4.2 管理责任4.2.1 执行并满足此部分要求的责任和权力应指定.责任应该指定到能胜任的人(符合ISO13485适用条款)4.2.2如果此部分的要求分别由单独的质量管理部门实行,应指出每个部门的责任和权力. 4.3产品实现4.3.1 应指定采购程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.2 应指定产品鉴别和追溯程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.3 应指定一个符合ISO13485或ISO 10012-1相关条款要求的体系,用于仪器的校准,包括用于测试目的的符合ISO11137要求的仪器4.3.4 用于灭菌过程设计,验证和常规控制的剂量系统的测结果应能追溯到国家或国际标准,必须知道其不确定度等级.4.4 测量,分析和改进--不合格产品的控制应指定被认定为不合格的产品的控制,纠正,纠正措施和预防措施的程序.这些程序应符合ISO13485适用的条款.5. 灭菌剂特性5.1 灭菌剂特性5.1.1 应指定用于灭菌过程的辐射类型.5.1.2对于电子或X-射线,电子束的能量级应指定.如果电子能量级超过10M电子伏或者用于产生X-射线的电子的能量级超过5M电子伏,应估计在产品上有放射能降低的可能性. 估计结果和原理应形成文件.5.2微生物效果(effectiveness)文献中已对辐射灭活微生物和灭菌过程辐射的使用方面进行了全面的描述.文献中说明了这个过程的变量如何影响微生物的灭活.ISO11137此部分没有要求参考微生物灭活的一般知识.5.3材料影响(effects)用于生产医疗器械的多种材料的辐射效果应该在文件中全面描述,而且随后的文件应该对要辐射灭菌的设计或改进的医疗器械的参数作出规定.ISO11137此部分不要求研究材料影响,但要求研究产品上的辐射效果.5.4 环境因素应该估计辐射灭菌过程对环境的潜在影响,并确定保护环境的措施.应对这个评估(包括可能的影响,如有)形成文件,并指定,实行控制措施(如果已确定).6.过程和设备特性6.1 过程过程变量应确定,监测和控制变量的方法应指定.6.2 设备6.2.1 辐射装置和操作方法应指定.辐照装置的使用规范应修订(如有必要),并在寿命期内保存.6.2.2 用于控制和监测整个过程的软件应按照质量体系的要求准备.并提供文件性的证据证明软件符合设计目的.6.2.3 对于伽玛装置,至少需要有以下说明:a)辐照装置及其特性;b)放射核的类型及活度,伽玛源的几何形状;c)厂房布局(premises ,pl特指),包括辐照装置的位置;d)未辐照产品和辐照产品的隔离方法;e)相关的传送带系统的结构和操作方式;f)传送带路径和速度范围;g)辐照容器的尺寸,材料和结构的种类;h)操作和维护辐照装置的方法及相关传送带;i)指示伽玛源位置的方法;j)如果过程计时器或传送系统故障,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统的方法;k)如果伽玛源不在预期位置,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统或识别受影响的产品的方法;6.2.4 对于电子辐照装置应该有以下说明:(略)6.2.5 对于X-射线辐照装置应该有以下说明:(略)7 产品定义7.1 应指定要灭菌的产品(包括包装材料)7.2 应指定产品,产品包装或包装内产品的摆放方式的变化.7.3 应指定并应用保证系统以确保将要灭菌的产品的状态及生物负荷受到控制,以确保灭菌过程的有效性不受影响.系统的有效性需经证实,应该包括生物负荷的检测(ISO11737-1)7.4 如果建立一个产品族的灭菌剂量,应该符合定义产品族的要求(ISO11137-2:2006,第4条) 7.5 如果常规处理中使用处理类,应评估产品是否符合标准,是否可以包含在一个处理类.评估应包括对影响到产品上实施剂量和处理参数的与产品有关的变量的考虑.应对评估结果进行记录.7.6 应定期复核将产品划分在同一处理类的评估标准并对构成一个处理类的产品组进行复核.复核结果应该记录.8.过程定义8.1 建立最大可接受剂量8.1.1 应建立产品的最大可接受剂量.当产品用最大可接受剂量处理里,产品应在其规定寿命期内符合其特有功能要求.8.1.2 建立最大可接受剂量的基本技术要求应该包括以下几点:a)能够对产品预期功能进行评估的设备;b)代表日常生产状况的产品;c)能够精确和准确实施所需剂量的适用的辐射源;8.2 建立灭菌剂量8.2.1 应建立产品的灭菌剂量8.2.2 应采用a)或b)的方法,建立灭菌剂量:a)已知生物负荷的数目和(或)对辐照的抗性,并用于设定灭菌剂量;注: 设定灭菌剂量的方法及其适用的状况详细请见ISO11137-2:2006,第6.1条.b)选用25kGy或15kGy,并进行证明.采用此方法时,初始制造商应有证据表明所选用的剂量能够达到指定的无菌要求.注:用于证明灭菌剂量的方法VDmax25和VDmax15,及其适用状况详见ISO11137-2:20006,第6.2条.这种方法限于SAL为10-6.8.2.3建立灭菌剂量的基本技术要求如下:a)一个有资格根据ISO11737-1进行微生物负荷检测和根据ISO11737-2进行无菌实验的微生物实验室.b)代表正常生产状况的产品;c)能够精确和准确地实施指定剂量的合适的辐射源;注:辐射灭菌剂量测量系统部分参照ISO11137-3/8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量应指定产品的灭菌剂量和最大可接受剂量8.4 不同辐射源之间的最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的偏差8.4.1 最大可接受剂量的偏差当最大可接受剂量从一个最初建立时使用的辐照源变到另外的辐照源时,应该进行评估以证实两个辐照源之间的差异不会影响到剂量的有效性.应将这一评估形成文件并记录下结果.8.4.2验证剂量和灭菌剂量的转移8.4.2.1验证剂量或灭菌剂量从最初建立时的辐射源换到另一个辐照源而发生变化是不允许的,除非:a)有力的资料证明两个辐照源的操作差异不会对微生物效应产生影响;或b)适用8.4.2.2或8.4.2.38.4.2.2 对于不含液体水的产品,验证剂量或灭菌剂量的变化允许以下情况:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)一个电子加速器到另一个电子加速器或c)一个X-射线生成器到另一个X-射线生成器;8.4.2.3 对含有液态水的产品,验证剂量允许在以下装置之间转移:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)同样操作条件下的两个电子辐射源;或c)同样操作条件下的两个X-射线源9.验证9.1 安装确认9.1.1 应指定辐照装置及相关传送系统的操作规程.9.1.2 过程和辅助设备,包括使用的软件,应该经过测试以确认符合设计规范.测试方法应该形成文件,并记录结果.9.1.3 安装过程中对辐照装置进行的任何改动必须形成文件.9.1.4 对于伽玛辐照装置,应记录下源的活度,源的单个组件的位置.9.1.5 对于电子束辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.1.6 对于X-射线辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.2 运行确认(OQ)9.2.1 运行确认前,应进行仪器的校准,包括对用于监测,控制,显示或记录的设备进行测试. 9.2.2 运行确认,是通过对能够代表正常灭菌过程的产品的均一材料进行辐照,来证明设备能够按照指定的灭菌过程的要求,实施范围内的剂量.9.2.3 应进行剂量分布图绘制(dose mapping),以检测辐照设备的剂量分布和剂量变化.注:可参照ISO11137-3 进行剂量分布图绘制.9.2.4 剂量分布图绘制时,应用同密度材料装填辐照容器至设计的最高限度.使用剂量计来检测材料不同深度的剂量.绘制过程中,应该在辐照装置内放入足够数量辐照容器(所装材料与进行剂量图绘制的那个容器相同),这样才能够有效模拟满载时的状况.9.2.5 应对足够数量的辐照容器进行剂量分布图绘制,以检测不同辐照容器之间的剂量分布和剂量值变化的差异.9.2.6 如果有多于一个传输通道,应对产品可能使用的每个通道进行剂量分布图的绘制.9.2.7 应检测过程中断对剂量的影响并记录.9.2.8 剂量分布图的记录应该包括对辐照容器的描述,辐照容器的运行条件,所使用的材料,剂量的测量和得出的结论.9.2.9 对于伽玛辐照容器,应指出,计时设定,传送带速度和剂量之间的关系.9.2.10 对于电子束和X-射线辐照装置,电子束特性的变化在分布图测试过程中应在灭菌器规范要求的限度内.9.2.11 对于电子束和X-射线辐照装置,应建立(电子,光)束,传送带速度和剂量之间的关系. 9.3 性能确认(PQ)9.3.1 剂量分布图绘制时,产品在辐照容器内应按照指定装载模式放置,以便:a)识别最大和最小剂量的位置和数量大小;b)检测出最大(和最小)剂量与常规监测剂量之间的关系(比值);c)辐照容器的描述(如果辐照装置内使用了多种类型的辐照容器)d)传输通道的描述(如里使用了多个传输通道);9.3.3 应对每种处理类建立剂量分布图9.3.4 如果日常过程中会遇到半装容器的情况,应对以下影响进行检测并记录:a)在(这个)辐照容器内的剂量分布;b)一起灭菌的其他辐照容器的剂量值和剂量分布情况;9.3.5 剂量分布图绘制时,应使用足够数量的有代表性的辐照容器,以检测容器之间的剂量变化9.3.6 剂量分布图绘制时,应对每一条可能用于指定产品灭菌的通道进行试验.9.3.7 对于伽玛和X-射线辐照装置,应进行剂量分布图绘制,以确定能与进行剂量分布测试的产品一起处理的产品或产品类.应检测不同密度产品上的剂量影响,以确定可以一起处理的产品.9.3.8 剂量分布图的记录应该包括辐照容器,装载模式,传输通道,辐照容器运行条件,剂量和测量和结论.9.4 验证的复核和批准9.4.1 安装确认,运行确认和性能确认中得到的信息应该进行复核.复核结果形成记录.9.4.2 应对信息及其复核制定过程规范.9.4.3 对于伽玛辐照,过程规范应包括:a)对包装产品的描述,包括尺寸,密度,包装内产品的方向和可接受的变动;b)辐照容器内产品的装载模式;c)所使用的传送通道;d)最大可接受剂量;e)灭菌剂量;f)对于支持微生物生长的产品,应指定生产和灭菌完成之间最大时间间隔g)常规剂量监控点;h)监测点剂量与最大剂量(最小剂量)的关系;i)对于在辐射区域内有多种暴露方式的产品,应描述任何可能的变向.9.4.4 对于电子束和X-射线辐照,过程规范应包括(略)10. 常规监测和控制10.1 应指定灭菌前,灭菌中和灭菌后的产品搬运和保持产品完整性的规程.10.2 应建立产品接收,装载,卸载,搬运和放行全过程的,用于计数产品和检验产品数量的系统.。
辐照灭菌及其验证1讲解
微生物确认 （确保灭菌 产品无菌）
产品性能确认 （物理性能和 化学性能、 生物性能）
剂量分布确认
对产品性能和剂量进行确认研究
8.4 剂量的确保
灭菌剂量的审核的频率应根据ISO11137-1：2006第 12.1条款实施。最初频率高，当获得产品及制造经验后，灭 菌剂量审核时间可增加：最初时间间隔为3个月，以后可以6 个月，但最长不超过12个月。
北京市的无菌医疗器械产品 大部分采用环氧乙烷灭菌, 占83%,辐射灭菌占15%,其 他占2%。这与国外的情况 形成了鲜明的对比。
发达国家：
60%辐照灭菌，40%环氧乙烷
以北京为例：
环氧乙烷83% 辐照15% 其他方式2%
15%辐照灭菌，83%环氧乙烷,其他2%
三、辐照的历史及国内外主要厂家
3.1 辐照历史： 1956年强生公司首先采用电子束辐照手术衣，
六、辐照灭菌的研究思路
对产品本身和包装进行研究 确认灭菌剂量 灭菌过程的验证 灭菌剂量的审核
七、பைடு நூலகம்照剂量设定
目前有三种确定的方法：
方法一 方法二
固定剂量（最新）
BB>0.1 BB>0
BB<1000 BB<1.5
VDM2A5X
VDM1A5X
sulzer medica to pay 1 billion to recipiernts of faulty artificial 辐照灭菌产品没有达到无菌，从而导致飞利浦召回1亿英镑的医疗用品。
1、包装完整性： 辐射的穿透性强，不需要可穿透的包 装材料。 对压力或真空没有要求。
2、简单、可靠和即刻放行： 使用伽马辐射时，时间是 唯一需要控制的变量，因此偏差可能性极小。 确认所用 辐射剂量后，产品即可放行运输。
辐照灭菌与确认
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主要内容
一、医疗产品常用的灭菌方法及其特点 二、环氧乙烷和辐照灭菌方式的比较 三、辐照的历史及国内外主要厂家 四、辐照灭菌的标准 五、电子束和钴60辐照灭菌原理和特点 六、辐照灭菌的研究思路 七、辐照灭菌剂量的设定 八、辐照灭菌验证过程 九、环氧乙烷灭菌及其验证
微生物确认 （确保灭菌 产品无菌） 产品性能确认 （物理性能和 化学性能、 生物性能）
剂量分布确认
对产品性能和剂量进行确认研究
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8.4 剂量的确保
灭菌剂量的审核的频率应根据ISO11137-1：2006第 12.1条款实施。最初频率高，当获得产品及制造经验后，灭 菌剂量审核时间可增加：最初时间间隔为3个月，以后可以6 个月，但最长不超过12个月。
电子束辐照的原理： 1、直接加速器：电子被阴阳电极间的电势差 加速（释放能量5MeV） 2、螺旋加速器：电子被无线电频率反复的应 用的电磁场 释放出的能量加速(释放能量 >10MeV) ，从而释放出持续的能量。
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工业化的电子束 辐照产品
据报道，日本岩崎电气公司于2009年６月份将电子束灭菌装置投放市场。 使用时，将物体放在圆筒内后，从多个方向用电子束照射，不管物体是什么形状， 上面的细菌都可被消灭，处理时间只要０.１秒钟。即便是线状物体或者气体，使用 电子束也能杀菌。
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EO灭菌验证
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最 新 版 标 准 要 求
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四、辐照标准
ISO11137-1995年版（欧洲EN556, ISO13485 部分部分内容的整合）为第一版，中国对应的 标准18280-2000 每十年改版一次，2006年已经换版 每五年进行一次修订，明年对2006版进行一次 修订。 明年才能正式实施ISO11137-2006的中国版,目 前翻译工作已经完成。
《辐射灭菌剂量设定》课件
辐射灭菌剂量的设定原则
辐射灭菌剂量的设定应遵循一定的原则，例如根据产品的用途和特性、微生 物的抵抗能力以及灭菌的目的来确定合适的剂量。
辐射灭菌剂量设定实践案例
实践案例将帮助我们更好地理解辐射灭菌剂量的设定过程。通过案例分析，我们可以学习到实际应用中的经验 和教训。
结论和总结
通过本课程的学习，我们深入了解了辐射灭菌剂量的重要性、测定方法和设 定原则。希望这些知识能够帮助您所使用的辐射剂量，通常以吸收剂量来衡量。 它是确保灭菌效果的关键因素之一。
辐射灭菌剂量与微生物灭活的 关系
辐射灭菌剂量与微生物灭活之间存在着密切的关系。适当的剂量可以有效地 杀灭微生物，确保产品的安全性和质量。
辐射灭菌剂量的测定方法
测定辐射灭菌剂量的方法包括生物学测定法、物理测量法和化学指示剂法。这些方法可帮助确定合适的剂量， 从而达到灭菌的目的。
辐射灭菌剂量设定
欢迎来到《辐射灭菌剂量设定》的课件。本课程将深入介绍辐射灭菌剂量的 定义、与微生物灭活的关系、测定方法、设定原则以及实践案例。让我们一 起探索这个有趣而重要的主题吧！
课程介绍
欢迎来到本课程。在这节课中，我们将探索辐射灭菌剂量的概念、作用以及 其在微生物灭活中的重要性。
辐射灭菌剂量的定义
辐照灭菌与确认
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主要内容
一、医疗产品常用的灭菌方法及其特点 二、环氧乙烷和辐照灭菌方式的比较 三、辐照的历史及国内外主要厂家 四、辐照灭菌的标准 五、电子束和钴60辐照灭菌原理和特点 六、辐照灭菌的研究思路 七、辐照灭菌剂量的设定 八、辐照灭菌验证过程 九、环氧乙烷灭菌及其验证
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7.3 方法三 确定剂量
方法三： 25 VDMAX
生物负载<1000时采用。 计算三批样品的平均生物负载。查表9得到10-1的灭菌剂量 灭菌10个样品，剂量波动在正负10%可以接受，否则失败。 不能有菌，有菌必须重做验证。无菌接受25KGy的辐照剂量。
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15 VDMAX
目的：证明已安装的辐照装置能在标准许可范围内运 行和授予适当的剂量，可通过剂量分布试验和确定与 剂量分布相关的工艺来完成。
对产品货箱进行剂量分布试验，剂量验证时可以用性质和污染菌相同的样品代替。
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8.3 PQ(performance qualification )
目的：按照正常的灭菌方式装载产品，测定装载产品 的箱体内剂量的最大与最小分布点。对装载产品本身 密度，排放方式进行描述。对产品经过辐照后的性能 进行确认。
辐照灭菌与确认本次讲座的目的4汇报自己学习情况和灭菌工作的体会主要内容九环氧乙烷灭菌及其验证一医疗产品灭菌方式环氧乙烷eo医疗产品低温等离子电子加速器ebeamx射线灭菌灭菌能量转化低技术不成熟辐照高压蒸汽二最常用的两种灭菌方式
辐照灭菌与确认
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本次讲座的目的
1、了解常用的灭菌方法及其特点 2、能够选用合适的灭菌方法 3、能够对辐照灭菌的验证初步了解 4、汇报自己学习情况和灭菌工作的体会
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I S O11137辐照灭菌剂量确认中文版ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
2.引用标准以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。
对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。
ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。
缩写Ａ核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。
CD*按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。
d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。
D*要求达到10-2SAL的初始估计剂量。
D**要求达到10-2SAL的最终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。
DD*由方法2验证剂量试验得到的剂量。
DS产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值。
D值或Ｄ10值在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。
注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。
ffp从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量。
FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。
FNP用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量。
VDmax15对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
VDmax25对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。
生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。
假阳性试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。
阳性份数以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。
3.2.5 增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。
3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。
3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装。
3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。
3.2.9取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。
3.2.10无菌隔离系统用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。
3.2.11无菌保证水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。
注：术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10-6或10-3。
当为保证无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌保证。
3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。
3.2.13验证剂量用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估计的辐照剂量。
4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4.1 总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的活动。
在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。
微生物类型用来指示其对辐照的抗性。
，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。
使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。
此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。
应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。
注：有关风险管理的指引见ISO149714.2 产品族的定义4.2.1 建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。
考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括但不限于：a) 原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。
b) 部件c) 产品的设计及大小d) 生产过程e) 生产设备f) 生产环境g) 生产场所评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。
4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。
4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。
4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。
应考虑对生物负载有影响的：a) 场所地理和（或）气候的不同b) 生产过程和环境控制方面的任何差别c) 原料和加工辅助物（如水）的来源4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品4.3.1 代表产品族的产品4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。
4.3.1.2 产品族的代表应为：a) 其主要产品（见4.3.2），或b) 相同产品（见4.3.3），或c) 模拟产品（见4.3.4）4.3.1.3 采取正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a)组成生物负载的微生物类型b)微生物的生长的环境c)产品的尺寸d)部件的数量e)产品的联合体f) 生产中的自动化程度g) 生产环境4.3.2 主要产品如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品。
在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族。
4.3.3 同等产品如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的。
代表产品族的同等产品应a）随机选择或 b）根据包括产品族中不同成员的计划的列表。
在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。
4.3.4 模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族。
模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。
注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的。
模拟产品可以是：a)在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加工过程的一块用于植入的材料。
b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。
模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。
4.4 产品族的保持4.4.1 周期性评审应以一特定的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效。
选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。
这样的评审至少每年一次。
评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记录。
4.4.2产品或生产过程的更改产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。
这种更改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。
对重大的改变可建立一个新的产品族或选择不同的代表产品。
4.4.3 记录产品族的记录应保留（见ISO11137-1:2006 第4.1.2条款）4.5灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续措施。
5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验5.1 产品的特性5.1.1 用于灭菌的产品可以由以下组成：a) 包装体系中一个独立的医疗保健产品b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件。