抗癫痫新药布瓦西坦的中国专利申请状况分析
药物布瓦西坦(Brivaracetam)合成检索总结报告
药物布瓦西坦（Brivaracetam）合成检索总结报告一、布瓦西坦（Brivaracetam）简介布瓦西坦（Brivaracetam）于2016年2月在美国上市，主要用于治疗16周岁及以上癫痫患者的局部性癫痫发作。
布瓦西坦（Brivaracetam）常见的不良反应有嗜睡、镇静、头晕、疲劳和、恶心、呕吐等等。
布瓦西坦（Brivaracetam）分子结构式如下:CAS:357336-20-0英文名称：Brivaracetam中文名称：布瓦西坦本文主要对布瓦西坦（Brivaracetam）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、布瓦西坦（Brivaracetam）合成路线（化合物5其他合成方法请参考总结报告）三、布瓦西坦（Brivaracetam）合成检索总结报告(一)布瓦西坦（Brivaracetam）中间体3的合成合成方法实验步骤参考文献操作方法一To a mixture ofmethyl (S)-2-aminobutanoate hydrochloride 2(5.0g,32.6mmol)and K 2CO 3(11.2g,81.7mmol)in acetone (100ml)at 0°C,compound 1(6.28g,34.3mmol)was added.After the reaction was complete by TLC,the solvents were evaporated in vacuo.The residue was added DCM (50ml)and water (50ml).The layers were separated.The aqueous layer was extracted with DCM (50ml).The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4.Filtration and evaporation of the solvent afforded crude compound 3,which was purified by silica gel column chromatography using PE/EA (20/1)to afford the title compound 3(70%yield).WO2016/191435;(2016);(A1)English(二)布瓦西坦（Brivaracetam ）中间体4的合成合成方法实验步骤参考文献操作方法一To a solution of compound 3(2.0g,7.6mmol)in anhydrous DMF (6ml),KOH (670mg,12mmol)was added portionwise at -15°C to -10°C.After the reaction was complete by HPLC,the reaction was quenched with 1N HCI.Brine (24ml)were added.The mixture was extracted with MTBE (4×20mL).The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4.Filtration and evaporation of the solvent gave crude compound 4,which was purified by silica gel column chromatography using PE/EA (15/1)to afford the title compound 4(65%yield).WO2016/191435;(2016);(A1)English (三)布瓦西坦（Brivaracetam ）5的合成方法一合成方法实验步骤参考文献操作方法一11.0g of the oil of Intermediate 4was added to 100mL of DMF,80mL of ammonia water was added,and the mixture was stirred at room temperature for 15h.After completion,it should be diluted with water,extracted three times with dichloromethane,combined with organic phase,washed twice with water,dried and concentrated.8.9g of bovistamCN108947883;(2018);(A)Chinese。
2022-2023年度抗癫痫药物研发概况
2022-2023年度抗癫痫药物研发概况研发背景抗癫痫药物的研发一直是医药行业的关键领域之一。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，对患者的生活质量造成了严重影响。
因此，发展高效和安全的抗癫痫药物是一项紧迫的任务。
国内研发情况2022-2023年度，中国国内在抗癫痫药物研发领域取得了显著进展。
多家药企开展了相关的研究，并取得了一系列的成果。
首先，药物研发公司A成功研发出一款新型抗癫痫药物。
该药物具有高效抗癫痫的特性，并且在临床试验中表现出良好的安全性。
该药物已经通过国家药品监管机构的审批，预计将在2022年获得上市许可。
另外，药物研发公司B也在研发一种基于新机制的抗癫痫药物。
该药物的研发还处于早期阶段，但初步的实验数据显示出了潜在的疗效和安全性。
公司B计划在2023年开始进行临床试验，以进一步评估该药物的效果和安全性。
此外，还有一些药企在改进已有抗癫痫药物的基础上进行了研究。
他们通过优化配方和剂量等方法，使药物更加适用于癫痫患者，提高了疗效和减少了副作用。
国际合作与趋势除了国内的研发，中国也积极参与国际合作，在抗癫痫药物研发上得到了一定的支持。
与国外的药企和研究机构进行合作，共享研发成果和资源，对加快抗癫痫药物研发具有重要意义。
未来的趋势是发展个体化治疗方法，即基于患者的个体特征来定制治疗方案。
这将会进一步提高癫痫患者的治疗效果，并减少不必要的副作用。
总结2022-2023年度，中国国内在抗癫痫药物研发领域取得了显著进展。
通过研发新型药物、优化现有药物和国际合作等方式，有望提高抗癫痫药物的疗效和安全性。
未来的发展趋势是个体化治疗，以更好地满足不同癫痫患者的需求。
UCB的新一代抗癫痫药物Briviact
UCB的新一代抗癫痫药物Briviact®（Brivaracetam，布瓦西坦）获得EU批准2015年12月初，UCB的新一代抗癫痫药物Briviact®（Brivaracetam，布瓦西坦）获EMA的CHMP首肯。
2016年1月19日UCB宣布欧洲委员会 (EC) 已批准BRIVIACT®(brivaracetam，布瓦西坦) 用于16岁及以上青少年和成人癫痫患者的部分发作，伴有或不伴继发性全身性发作的辅助治疗。
BRIVIACT®治疗是未进行滴定确认，意味着病人接受治疗剂量的选择从治疗的第一天开始。
癫痫是一种长期、慢性脑部疾病，以脑内神经元群反复发作性过度放电而引起的突发性、暂时性脑功能失常为特征的经系统常见病。
癫痫在人群中的发病率为0.6%～1.1%，其中儿童癫痫发病率约为成人10～15倍，约60%癫痫患者起病于儿童期。
目前全球约有5000万癫痫患者，每年新增200万癫痫患者。
我国约有1000万癫痫患者，其中600多万为有发作的患者，每年新发癫痫患40万。
在欧洲，癫痫也会影响到约 700 万人，尽管目前可用的治疗方法很多，许多癫痫患者至少接受一个AED治疗，仍然有癫痫发作的可能。
癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等。
其中药物治疗是最常用，因癫痫病程长，治疗周期长，抗癫痫药物临床需求越来越大。
2008年全球抗癫痫处方药市场销售规模为167.92亿美元，占全球药品市场年度销售规模的2.15%。
近年来，受金融危机及三大最畅销抗癫痫药物左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪专利保护期的影响，抗癫痫处方药市场规模有所下降。
来自IMS数据显示，2013年全球最畅销的抗癫痫药物（AEDs）详见表1。
在全球最畅销的抗癫痫药物中，作为广谱抗癫痫药的左乙拉西坦（开浦兰®）因可用于癫痫的单独治疗，且不与其它抗癫痫药物发生相互作用，耐受性好等优点而成为一线药物。
新型抗癫痫发作药物布瓦西坦作用机制及临床研究进展
新型抗癫痫发作药物布瓦西坦作用机制及临床研究进展万丽君综述，刘学伍审校摘要：癫痫是神经系统常见疾病之一，是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。
布瓦西坦是第三代抗癫痫药物之一左乙拉西坦的类似物，通过与突触囊泡蛋白2A结合而起作用。
本文就癫痫的概述、布瓦西坦在癫痫中的作用机制、药代动力学特征、临床疗效、安全性及不良反应等方面进行综述，以期为癫痫治疗提供更好的药物选择。
关键词：癫痫；布瓦西坦；抗癫痫药物；突触囊泡蛋白中图分类号：R742.1 文献标识码：AAdvances in the mechanism of action and clinical studies of the novel antiepileptic drug brivaracetam WAN Lijun，LIU Xuewu.（Department of Neurology， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Ji⁃nan 250021， China）Abstract：Epilepsy is one of the common diseases of the nervous system， which is characterized by repeated epilep⁃tic seizures caused by abnormal discharge of brain neurons. Brivaracetam is an analogue of the third-generation antiepilep⁃tic drug levetiracetam and exerts a therapeutic effect by binding to synaptic vesicular protein 2A. This article reviews the disease of epilepsy and the mechanism of action， pharmacokinetic characteristics， clinical efficacy， safety， and adverse reactions of brivaracetam in epilepsy， in order to provide a better choice of drugs for the treatment of epilepsy.Key words：Epilepsy；Brivaracetam；Antiepileptic drugs；Synaptic vesicular protein癫痫是一种常见的神经系统疾病，其典型特征是反复发作。
优时比向欧美提交布瓦西坦用于癫痫的上市申请
优时比向欧美提交布瓦西坦用于癫痫的上市申请
比利时制药公司优时比向美国及欧洲提交了其试验药物布瓦西坦（Brivaracetam）用于治疗癫痫的上市申请。
美国FDA 与欧洲药品管理局(EMA) 已接受布瓦西坦作为一款辅助治疗药物用于16 岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗的审评。
优时比首席医疗官兼执行副总裁Loew-Friedrich 博士评论称：“今天对布瓦西坦来说是一个重要的里程碑，对优时比致力于这款药物开发的每位员工来说是令人兴奋的一天。
对参与布瓦西坦临床试验的医师及患者来说也是一个重要的时刻，对于使用目前抗癫痫药物不能达到部分性癫痫发作控制的患者来说，他们的参与帮助解决了对新治疗选择的需求。
”此次提交的申报资料基于三项3 期试验数据，这些研究在不受控制的部分性癫痫发作患者身上评价了布瓦西坦作为辅助性治疗药物每天用药5-200mg 的有效性及安全性。
第四项3 期研究在患有同样症状的患者身上评价了布瓦西坦辅助治疗的安全性及耐受性。
这次的申报资料提交对优时比来说是一个重要的里程碑，因为该公司过年几年在美国及欧盟失去左乙拉西坦专利权后寻求建立其癫痫业务目标。
该公司后来在其癫痫产品组合中转向其它药物，包括拉科酰胺。
去年底，优时比宣布与第一三共合作将拉科酰胺带到日本。
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布瓦西坦的制备[发明专利]
![布瓦西坦的制备[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/04213cb7b8d528ea81c758f5f61fb7360b4c2bcf.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710379948.6(22)申请日 2017.05.25(71)申请人 北京万全德众医药生物技术有限公司地址 102206 北京市昌平区生命科学园博达大厦南楼(72)发明人 马翔 赵国磊 赵云萍 (51)Int.Cl.C07D 207/27(2006.01)(54)发明名称布瓦西坦的制备(57)摘要本发明公开了布瓦西坦（式IV）的制备方法，其包括如下步骤：以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸为原料经过氨解得到中间体II，再经酯化、氯代、关环步骤得到中间体III、最后氨解步骤得到布瓦西坦（IV），其中，酯化、氯代、关环步骤合并操作。
本发明条件温和，操作简便，原料易得，适合大规模工业化生产。
权利要求书1页 说明书5页CN 108947883 A 2018.12.07C N 108947883A1.布瓦西坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸溶于极性有机溶剂中，在碱性条件下反应得到中间体II；所述有机溶剂包括二甲亚砜，N ,N-二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体II的结构式为：；（2）步骤（1）所得中间体II在二氯亚砜的甲醇溶液中酯化，浓缩后溶于极性有机溶剂，在碱性条件下与二氯亚砜反应，再经碘化物催化反应得到中间体III；所述极性有机溶剂包括N ,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体III的结构式为：；（3）步骤（2）所得产品与氨水在有机溶剂中反应得到布瓦西坦（IV ）；所述有机溶剂包括N ,N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，二氧六环，四氢呋喃。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征是，所述步骤（1）中所采用碱包括三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征是，所述步骤（2）中所采用碱包括三乙胺、吡啶、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠；所采用碘化物包括碘化钠、碘化钾。
一种治疗癫痫的药物[发明专利]
![一种治疗癫痫的药物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b798a214a4e9856a561252d380eb6294dd88228a.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710463736.6(22)申请日 2017.06.19(71)申请人 杨超地址 266200 山东省青岛市即墨市仇家沟岔云海路118号(72)发明人 杨超 (51)Int.Cl.A61K 35/648(2015.01)A61K 35/646(2015.01)A61K 35/64(2015.01)A61P 25/08(2006.01)(54)发明名称一种治疗癫痫的药物(57)摘要一种治疗癫痫的药物，其特点是组分为：全蝎、蝉蜕、僵蚕、蜈蚣；组分比为：全蝎5克、蝉蜕10克、僵蚕10克、蜈蚣1克；制作方法是：水煎服，每日一剂。
它解决现有治疗癫痫副作用大，有成瘾性，治疗时间长，停药后复发率高，不能根治等问题，适应于治疗癫痫使用。
权利要求书1页 说明书1页CN 109125356 A 2019.01.04C N 109125356A1.一种治疗癫痫的药物，其特征是组分为：全蝎、蝉蜕、僵蚕、蜈蚣；组分比为：全蝎5克、蝉蜕10克、僵蚕10克、蜈蚣1克。
权 利 要 求 书1/1页CN 109125356 A一种治疗癫痫的药物技术领域[0001]本发明涉及医药制作领域，具体说是一种治疗癫痫的中医药物配方。
背景技术[0002]癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。
以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。
癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。
癫痫的发病率与年龄有关。
一般认为1岁以内患病率最高，其次为1～10岁以后逐渐降低。
我国男女之比为1.15∶1～1.7∶1。
通常用药物治疗，如卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平等，这些药虽然能够立即见效，但往往都是治标不治本。
发明内容[0003]本发明为解决现有药物治疗癫痫治标不治本的问题，发明一种利用中药治疗癫痫的配制方法。
[0004]本发明的技术方案是，一种治疗癫痫的药物，包括：组分为：全蝎、蝉蜕、僵蚕、蜈蚣；组分重量比：全蝎5克、蝉蜕10克、僵蚕10克、蜈蚣1克；制作方法是：水煎服，每日一剂。
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抗癫痫新药布瓦西坦的中国专利申请状况分析
发表时间：2017-09-11T15:18:00.603Z 来源：《医药前沿》2017年9月第25期作者：潘晓娇孙尚瑜
[导读] 布瓦西坦（brivaracetam，商品名Briviact）是由比利时UCB公司研制的抗癫痫药。
（国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心江苏苏州 215163）
【摘要】本文对抗癫痫新药布瓦西坦（brivaracetam）在中国的专利申请状况进行分析，重点涉及专利申请的时间分布情况、申请人情况、法律状态、专利布局等，旨在为国内研究机构和制药企业提供有益的研究方向和在华专利布局方面的建议。
【摘要】布瓦西坦；癫痫；专利
【中图分类号】R971+.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0389-02
1.引言
布瓦西坦（brivaracetam，商品名Briviact）是由比利时UCB公司研制的抗癫痫药，分别于2016年1月和2月被EMA和FDA批准上市，FDA批准的剂型有片剂、口服溶液剂和注射剂[1]。
布瓦西坦属于第3代新型抗癫痫药，是目前最畅销抗癫痫药物左乙拉西坦的结构衍生物，其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者部分性癫痫发作的治疗。
据统计，2011—2015年左乙拉西坦的平均年销售额超过
10亿美元，因布瓦西坦具有更好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性，预计本品应用前景较好 [1-2]。
本文综述了布瓦西坦的国内知识产权情况，从专利申请的时间分布、申请人分析、法律状态、专利布局等角度进行定性和定量分析研究，以期为布瓦西坦的研发和知识产权保护策略的制定提供参考。
2.布瓦西坦在中国专利申请概况
2.1 数据检索
本文以技术内容与布瓦西坦密切相关的已经公开的专利申请为研究对象，检索数据库为国家知识产权局CNABS数据库和STN，检索入口包括关键词、分类号和CA登记号等，并在此基础上进行手工筛选，截至2016年12月31日，共得到专利申请32件。
2.2 专利申请的时间分布
图1显示了布瓦西坦的中国专利申请量的时间分布情况。
从图中可以看出，2001年，首次出现了涉及布瓦西坦的中国专利申请；2009年申请量出现了明显增长，达8件；随后申请量有所回落，2014年重新回升。
另外，2015-2016年申请的部分专利尚未公开或部分《专利合作条约》申请尚未进入中国国家阶段。
从图中还可看出，2015年开始才出现国内申请人的申请，可见，国内对布瓦西坦的关注较晚。
2.3 专利申请人分析
涉及布瓦西坦的中国专利申请的申请人共有12个申请人，其中国外申请人10个，申请量为29件；国内申请人2个（*表示），申请量为3件，具体数据如图2所示。
从图中可以看出，布瓦西坦的申请目前还是主要集中于原研公司UCB公司。
2.4 专利申请的法律状态
该领域的中国专利申请均为发明专利申请，授权的有13件，其中11件处于专利权维持；驳回的有9件，其中4件处于复审状态；逾期视撤的2件。
3.原研公司UCB公司的中国专利保护情况
UCB公司涉及布瓦西坦的中国专利申请共17件，5件为分案申请。
早在2001年，UCB公司就开始布局布瓦西坦的专利申请，其涉及包含布瓦西坦的通式化合物（CN01805445）和制备中间体（CN01805507），这两件申请分别于2005年和2004年授权，前者处于专利权维持状态。
随后，该公司又以该通式化合物或布瓦西坦为活性化合物，申请了一系列涉及药物制剂等主题的外围专利。
核心化合物专利CN01805445是与布瓦西坦相关的首个中国专利申请，其披露了4-取代的-吡咯烷-2-酮、其制备方法和用于治疗神经性疾病例如癫痫的用途，公开了具体化合物159 (2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺（即布瓦西坦），且公开了在原发性普通癫痫模型中，该化合物159表现了特别有希望的活性，该化合物最终得到授权保护。
另外，该核心专利中还涉及了该化合物的盐形式，以及药物组合物和用于治疗癫痫等疾病的制药用途。
由此可见，在核心专利中，UCB公司对涵盖布瓦西坦的通式化合物进行了全面的圈地保护。
后续，UCB公司围绕核心化合物布瓦西坦进行了系统的外围专利布局，包括制备中间体（如CN200680033845）、共结晶化合物（如CN200780026718）和一系列药物组合物/制剂申请，如稳定溶液（如CN200980104812）、延长药物释放的口服制剂（如CN200980120221、CN200980145588、CN201410370727、CN200980145828、CN201410407641、CN201080005399、
CN201410370728）、立即释放的口服制剂（如CN201080005682、CN201510244092）等。
可见该公司很重视外围专利如药物制剂的专利布局。
4.启示及建议
布瓦西坦的诞生是基于左乙拉西坦的结构衍生物，但从目前的数据来看，尚无基于布瓦西坦的结构衍生化合物产生，可以此为启发进一步开发新化学实体，并获得专利保护，将在市场竞争中占据有利地位。
另外，申请外围专利如盐、溶剂合物、前药、晶型、新的适应症、增强活性/降低耐药的药物组合物，增加生物利用度/降低不良反应的新剂型、制备方法、中间体等，通过获得专利保护可在活性成分专利到期时抢占先机，拥有较强的专利保护力度。
因此，国内企业可以基于现有技术成果不断强化创新能力，同时不断加强与科研院所和大专院校的合作，通过多角度、深入研发，以获得拥有自主知识产权的专利。
【参考文献】
[1]王莹莹,叶勤建,贺月月.2016年第一季度美国FDA批准新药简介[J].现代药物与临床,2016,31(7):1113-1117.
[2] Markham A.Brivaracetam：first global approval[J]. Drugs，2016，76(4)：517-522.。