药物化学 抗疟药ppt课件

青蒿素
发现-青蒿素
• 我国在1971年 • 菊科植物黄花蒿 • 新的倍半萜内酯
发现-青蒿素
• 口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点 • 扩大应用受到影响
发现-青蒿素衍生物
• 合成或半合成大量的衍生物
• C-10羰基还原得到二氢青蒿素 • -为Artemisinin在体内还原代谢物
• -抗鼠疟比Artemisinin强一倍
发现
• 1820年 从金鸡纳树皮中提取得到Quinine
全合成
Quinine的结构特点
• • • • 两部分组成 -喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳 -C-3、C-4、C-8、C-9
立体化学
• 立体化学的差别可导致药效不同 • 奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比 quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果 • 奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用
• 分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复 合物， • 影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成
作用机理-细胞液的pH值变化
Chloroquine为弱碱性药物
大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大 形成对蛋白质分解酶不利的环境 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必
需氨பைடு நூலகம்酸缺乏
也可干扰疟原虫的繁殖
奎宁的代谢途径
H H H C 2 H H O H C O 3 N N O H N O H H N C Y P 3 A 4 H C O 3 H C 2 H H O H N C Y P 3 A 4 H C O 3 H H C 2 H H O H N O H
甲氟喹（Mefloquine）
• 与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作 用 • -封闭2’-位 • -避免了生物氧化的发生
作用机理
• artemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关
• 血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白 积累 • -血红蛋白中铁离子与artemisinin反应，通过内 过氧化物的均裂产生自由基
• -过氧化物是必须存在的结构
代谢
• artemisinin在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢 蒿素、3a-羟基脱氧二氢青蒿素，9，10-二羟基二 氢青蒿素
不良反应
• 金鸡纳反应
• -恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减 弱，甚至发生暂时性耳聋 • 低血糖 • -能刺激胰腺释放胰岛素 • Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可 引起毒性的药物
磷酸氯喹
结构和命名
• N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4戊二胺二磷酸盐
• N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N′，N′diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate
发现
• 抗疟药在战争时期是军用物资 • 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研 制付出了巨大的努力 • -发明异喹啉类合成抗疟药
伯氨喹
作用机理-影响DNA复制
构效关系
• • • • 内过氧化物对活性存在是必需的 -脱氧青蒿素完全失去抗疟活性 活性的存在归于 -内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构
构效关系
• 10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的， 可被还原为羟基，其醚、酯和羧酸衍生物都具有 抗疟活性 • 分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致 抗疟活性减小 • 亲脂性是非常重要的
药物化学 抗疟 药
三、抗疟药
• 疟疾是一种古老的疾病，特别是在南美洲、 非洲、南亚和旧中国
• 严重危害人民健康的疾病 • 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾
传染源
• 已经受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病
奎宁 Quinine
结构和命名
• 6-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎宁环基）4-羟甲基喹啉甲醇
吸收和分布
• 口服经肠道吸收迅速而完全 • 1~2小时达血药浓度峰值 • Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓 集 • -有利迅速杀灭红细胞内裂殖体
25倍
10~20倍
代谢物
• 去乙基氯喹 • -对敏感的恶性疟，与Chloroquine等效 • -对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性 则明显减少
蒿甲醚代谢
主要学习内容
• • • • • • • 重点药物 -阿苯达唑 -氯喹 驱肠虫药 抗血吸虫病药 抗疟药 青蒿素
Quinine的前药
• • • • • • 奎宁碳酸乙酯 -优奎宁（Euquinien） -无味奎宁 苦味消失，但仍保留其抗疟作用 口服后在消化道水解出奎宁 -适于儿童
代谢
• 口服后迅速并完全被吸收
• 广泛分布于全身 • -可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌 于乳汁 • 主要代谢途径为羟基化 • -羟化 在喹啉环的2位 • -其次 在喹核碱的6位