双膦酸盐治疗骨质疏松症的不良反应

双膦酸盐治疗骨质疏松症的不良反应发表时间：2019-05-15T16:35:13.740Z 来源：《医师在线》2019年3月6期作者：向军伟[导读] 双膦酸盐是目前临床上首先抗骨质疏松的药物，主要通过与骨质中的羟磷灰石相结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。

向军伟（成都体育学院；四川成都610441）【摘要】双膦酸盐是目前临床上首先抗骨质疏松的药物，主要通过与骨质中的羟磷灰石相结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。

大量临床研究显示双膦酸盐能有效降低常见部位的骨折风险，并提高密度。

但关于本类药物相关的不良反应也相继报道，越来越受到临床医生的关注。

因此本文主要探讨双膦酸盐在临床应用的不良反应，以便在临床更合理的使用此药物。

【关键词】双膦酸盐；骨质疏松；不良反应[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2019）06-0234-021.双膦酸盐的概述20世纪60年代初，Fleisch 等发现血浆及尿液中存在抑制异位钙化作用的焦磷酸盐，但因口服无效，注射给药又迅速被焦磷酸酯酶水解失活，达不到治疗效果，通过对焦磷酸盐结构中的 P-O-P基团修饰为P-C-P基团，从而可以抵抗在体内水解酶的降解作用，随后产生一系列双膦酸盐类药物。

20世纪70年代，第一代双膦酸盐依替膦酸钠产生［1］，但副作用大，抑制骨吸收作用弱，随后发现P-C-P基团的C核的侧链结构的不同决定了双膦酸盐与骨骼结合的强度、在骨骼的分布以及停止治疗后其在骨骼中停留的时间［2］，因此通过对侧链的修饰，第二代（氯膦酸盐、帕米膦酸盐）、第三代（阿仑膦酸盐、依班膦酸盐、利塞膦酸盐及唑来膦酸）相继问世。

双膦酸盐类药物是近年发展起来的一类抗代谢性骨病新药,主要用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等[3]。

主要通过与骨质中的羟磷灰石相结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。

在临床上疗效显著而被广泛使用，但随之产生的一些不良反应也越来越受到临床医生的重视。

因此本文主要针对药物的不良反应和疗效做一个简单评价，期望能对临床合理用药提供参考。

2.不良反应2.1胃肠道不良反应胃肠道不良反应主要是口服双膦酸盐类药物对上消化道黏膜的刺激引起的，反应程度具跟剂量相关,且依赖于非溶解的双膦酸盐与食管黏膜的接触时间,尤其当食管损伤或服药后立即躺下时更易发生。

大规模多中心临床观察发现,阿仑膦酸盐的不良反应主要表现为腹痛、恶心、消化不良、便秘、腹泻等，严重者可导致食道、十二指肠及胃溃疡，甚至腐蚀性食管炎和胃炎，Ettinger B等对812例患者在使用阿仑膦酸盐治疗骨质疏松症时有13病例出现了胃肠道症状[4],比临床试验报道的还要高。

2.2一过性“流感” 一过性 “流感样”症状是指首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，这种双膦酸盐类诱发的一过性 “流感样”症状是由白介素6，肿瘤坏死因子a和其他受体激活的,18T细胞和巨噬细胞释放的细胞因子介导的[5]。

首次静脉滴注唑来膦酸注射液后发热发生率为15%-30%，第2次下降至 2%-4%，第3次则不足1%，一过性“流感”症状多在用药3d内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。

2.3下颌骨坏死目前发生的机理尚不清楚，共识是双膦酸盐药物可作用于血管内皮细胞, 抑制内皮细胞分化并诱导其凋亡[6]。

内皮细胞损害后, 利于血栓的形成,导致营养骨的终小动脉发生闭塞, 形成骨坏死,。

主要表现为疼痛( 81.7%) 、牙齿松动( 69.3%) 、脱落, 牙龈肿胀、牙槽骨暴露。

进而是反复的口腔感染, 根尖周围炎, 间断或持续排脓, 甚至形成口腔瘘管。

目前认为超过90%发生于长期大剂量注射使用唑来膦酸和帕米膦酸治疗恶性肿瘤患者以及存在严重口腔疾病的患者，在治疗骨质疏松患者中非常罕见。

因此对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物，在长期治疗肿瘤患者时，定期评估风险，判断是否继续使用或者转换其他药物。

2.4肾脏毒性进入血液的双膦酸盐类药物约 60% 以原形从肾脏排泄，关于肾脏毒性的机理商不清楚，一种可能的机制是，双膦酸盐类对金属离子有强吸引力(包括钙离子)，它们倾向于与金属离子形成可溶或不可溶的复合物和聚合体，特别是当大量药物被快速注入时，这些聚合物可以被阻滞在肾内并导致肾损伤。

有研究表明口服双膦酸盐类药物并不明显影响肾功能，而静脉给药时确实更易引起肾毒性，特别是快速静脉给药(一般指时间≤15min)会造成严重肾毒性[7]。

因此对于肾功能异常的患者慎用，特别是肌酐清除率＜35 ml/min 患者禁用。

静脉输注唑来膦酸的时间应不少于 15 min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于 2 h。

2.5非典型股骨骨折非典型股骨骨折主要是指发生在股骨小转子至股骨干近端 1 /3区域内、由低能量创伤引起的股骨转子下骨折或股骨干骨折。

它可能通过抑制破骨细胞凋亡，阻碍骨骼信号传导，间接抑制成骨细胞活动，从而抑制骨质沉积和骨骼生理重塑[8]。

此外，局部高剂量应用双膦酸盐除了影响骨吸收，还可能通过抑制甲羟戊酸合成而抑制骨形成、通过抑制血管内皮细胞增殖及肿瘤血管形成因子分泌等途径使骨修复过程中血管生成和骨形成减少，骨脆性增加，最终导致非典型股骨骨折的发生[9]。

2011 年瑞典大规模临床流行病学调查数据显示[10]，人群中应用双膦酸盐类药物致非典型股骨骨折的发生率约为5 /10 000。

对于长期使用双膦酸盐患者 (3 年以上)，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨 X 线摄片检查，长期使用双膦酸盐的患者中(通常 3 年以上，中位治疗时间 7 年)，AFF 风险轻微增加，停用双膦酸盐以后，风险随之下降。

3.总结双膦酸盐类药物目前在治疗许多骨疾病占有很重要的地位，特别是在治疗原发性骨质疏松方面疗效显著，但与此类药物相关的不良反应应该引起重视，根据不同药物的剂型、不良反应和药效特点合理应用临床，从而不影响患者在使用此药的连续性和依从性，以提高此药物的疗效。

参考文献[1] Ｒussell Ｒ． Bisphosphonates: the first 40 years ［J］．Bone，2011，49: 2-19．[2] Ｒussell ＲG，Watts NB，Ebetino FH，et al． Mechan-isms of action of bisphosphonates: similarities anddifferences and their potential influence on clinical effi-cacy ［J］． Osteoporos Int，2008，19: 733-759．[3] Licata AA. Discovery, clinical development and therapeuticuses of bisphosphonates[ J]. Ann Pharmacother, 2005, 39(4):668.[4] Adami S，Bhalla AK，Dorizzi R．The acute—phase response afterbisphosphonateadministration．CalcifTissueInt，1987。

41：326·331．[5] Fournier P, Boissier S, Filleur S, et al. Bisphosphonates inhibit an-giogenesis in vitro and testosterone stimulated vascular regrowthin the ventral prostate in castrated rats [J]. Cancer Res, 2002, 62(22): 6538～6544[6] nik B，Bavbek N，Yanik T，et a1．The effect of alendronate，risedronate，and raloxifene on renal functions，based on theCockcmfl and Gauhmethod，inpostmenopausalwomell． RenFail．2007，29(4)：471．[7] Vescovi P，Merigo E，Meleti M，et al． Bisphosphonates-relatedosteonecrosis of the jaw: a concise review of the literature andreport of a single - centre experience with 151 patients ［J］． JoralPathol Med，2012，41( 3) : 214-221．[8] Koivukangas A，Tuukkanen J，Kippo K，et al． Long-termadministration of clodmnate does notprevent fracture healing inrats ［J］． ClinOtthop Belat Ｒes，2003，408: 268-278．[9] Stresing V，Fouvnier PG，B allahcene Aetal． Nitrogen-containingbisphosphonates can inhibit angiogenesis in vivo without theinvolvement of farnesyl pyrophosphate synthase［J］． Bone，2011，48( 2) : 259-266．[10] Schilcher J，Michaelsson K，Aspenberg P．Bisphosphonateuse andatypical fractures of the femoral shaft［J］．N Engl J Med，2011，364: 1728-1737．。