代谢组学疾病诊断的机理

利用新一代靶向代谢组学进行疾病早期预测的分子机理

李克峰博士

代谢和代谢产物的定义

代谢 (Metabolism) 是人体根据生物中心法则，在基因和蛋白调控下进行的各类生化反应的总称。代谢产物是这些生化反应所产生的小分子化合物（分子量<1200Da）。代谢产物可以为内源性的 (Endogenous Metabolites) 由人体合成的，也可以是外源性的(Exogenous Metabolites) 必须由人体从食物中摄取的，比如维生素等为外源性代谢产物。许多代谢产物既可以是内源性的，也可以由食物中摄取，比如氨基酸、核苷酸等。

代谢产物与基因和蛋白质的关系

代谢产物与基因（Gene）和蛋白 (Protein) 之间存在着密切而复杂的关系。

❖代谢产物是构成基因基础。基因或者DNA ，其基本构成单位为核苷酸(Nucleotides)。核苷酸本身就是非常重要的代谢产物。人可以通过食物摄取核苷酸，也可以通过核苷酸合成途径体内合成核苷酸。主要的核苷酸化学结构如下：

图1：生物体内主要的核苷酸

❖代谢产物构成蛋白质的基本材料：蛋白质是由氨基酸 (Amino acids)组成的，人体中必需的氨基酸有21种，这些氨基酸都是代谢产物，可以从食物中通过降解蛋白质吸收，也可以自身合成。合成的氨基酸再按照“中心法则”，合成人体需要的蛋白质。

❖代谢产物的生化反应受到基因和蛋白调控：

基因、蛋白质和代谢产物的联系又是通过生物“中心法则”相互调控的。蛋白质的合成受到基因的调控，而蛋白质的功能很广泛，主要常见的是作为酶来催化代谢反应。简要的代谢产物和基因、蛋白质之间的调控关系，如图2所示。

图1 DNA-蛋白-代谢之间的调控关系

代谢产物的变化与疾病的关系

代谢在人体中无时无刻不发生着，一直到生命体死亡，对于人体具有非常重要的作用。生化反应和代谢维持着正常人体细胞和器官的功能。比如磷脂类代谢产

物 (Phospholipids) 是人体细胞膜的重要组成部分。代谢比基因和蛋白更灵敏，更能反应出外界环境、饮食、情志、病毒感染等对人的影响。如图2以吃饭为例，人吃饭后，代谢生化反应会迅速发生变化，来消化、吸收、分解进入人体的食物。而蛋白的变化则非常少，基因则根本没有变化。近几年的研究，还发现，代谢产物也是细胞间通讯的信号分子，实际上是细胞间交流的“语言”。当身体某处细胞发生突变、受到病毒感染等威胁的时候，细胞会首先从细胞内释放大量代谢产物到细胞间隙中，随着血液流到全身各个部位，通知别的细胞，激活免疫系统，别的细胞会增加细胞膜磷脂的合成，从而加厚细胞膜。就像战争来临，各国都加强了边境的管理一样。这是由著名代谢专家，美国加州大学圣地亚哥分校Robert 教授提出的“Cell Danger，细胞威胁”的核心内容。细胞威胁，是许多的慢性复杂疾病，比如抑郁症、癌症、糖尿病等的根本病理基础。只有理解了细胞间交流的“语言”，才能够准确的了解各种疾病。实际上，疾病的变化，总是首先从代谢的变化开始。代谢的失常，导致蛋白质的异常。而长期的蛋白质异常和代谢紊乱，会大大增加基因在复制中的突变几率，最终导致基因的突变，进而引发许多不可逆的重大疾病。这也是代谢组学能够准确实现疾病早期诊断的理论基础。

图2：人体内基因、蛋白和代谢对外界变化的反应(以吃饭为例)。

代谢组学技术 (Metabolomics)

新一代代谢组学技术(Next-Generation Metabolomics) 是近几年刚刚发展起来的系统生物学新技术，旨在测定生物体内所有小分析代谢产物。代谢组学技术的发展为我们“翻译”、“理解”细胞间交流的“语言”，提供了工具。将细胞间通讯的“语言”转化成立我们能够理解的信息。相比基因组学(Genomics)、转录组学(Transcriptomics) 和蛋白质组学 (Proteomics)，只能告诉我们生物体可能发生什么，代谢组学则直接的，准确的反映了生物体当前的状态，告诉我们生物体确实发生了哪些变化。